服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響。 不要掰開他達(dá)拉非片，本品需整片服用。 勃起功能障礙 按需服用他達(dá)拉非片 ?對(duì)于大多數(shù)患者，按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為 10 mg，在進(jìn)行性生活之前服用。 ?依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到 20 mg 或降低至 5 mg。對(duì)大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日 一次。 ?與安慰劑相比，按需服用他達(dá)拉非片能在長(zhǎng)達(dá) 36 小時(shí)內(nèi)改善勃起功能。所以，在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉 非片時(shí)，應(yīng)考慮此因素。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ?每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為 2.5 mg，每天在大約相同時(shí)間服用，無需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。 ?依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至 5 mg。 應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益，選擇適宜的治療方案。 勃起功能障礙合并良性前列腺增生 每日一次服用他達(dá)拉非片，推薦劑量為 5 mg，每天大約在同一時(shí)間服用，無需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。 特殊人群用藥 腎損害 按需服用他達(dá)拉非片 ?肌酐清除率為 30～50 mL/min: 建議起始劑量為 5 mg，每日不超過一次，最大劑量為 10 mg，每 48 小時(shí)不超過 1 次。 肌酐清除率 < 30 mL/min 或血液透析: 最大劑量為 5 mg，每 72 小時(shí)不超過 1 次（見注意事項(xiàng)）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 勃起功能障礙 ?肌酐清除率 < 30 mL/min 或血液透析: 不建議每日一次服用他達(dá)拉非片（見注意事項(xiàng)）。 勃起功能障礙合并良性前列腺增生 ?肌酐清除率 30～50 mL/min：尚無中國(guó)人群數(shù)據(jù)。 ?肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 或血液透析：不建議每日一次服用他達(dá)拉非片（見注意事項(xiàng)）。 肝損害 按需服用他達(dá)拉非片 ?輕度或中度（Child Pugh 分級(jí) A 或 B）：他達(dá)拉非片劑量不應(yīng)超過 10 mg，每日一次。尚未在肝損害患者中對(duì)每日一 次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估，因此，應(yīng)慎用。 ?重度（Child Pugh 分級(jí) C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見注意事項(xiàng)）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ?輕度或中度（Child Pugh 分級(jí) A 或 B）：尚未在肝損害患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)估。因此，如需對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議謹(jǐn)慎。 ?重度（Child Pugh 分級(jí) C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見注意事項(xiàng)）。 老年人 對(duì)于年齡 > 65 歲的患者，無需調(diào)整劑量。 合并用藥 硝酸鹽類藥物 嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進(jìn)行合并用藥（見禁忌）。 α-受體阻滯劑 ED-當(dāng)他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，接受α-阻滯劑治療的患者應(yīng)達(dá)穩(wěn)定后，再開始他達(dá)拉非片治療，并從推薦的最低劑量開始（見注意事項(xiàng)、藥物相互作用及藥理毒理）。 BPH-不推薦他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥治療良性前列腺增生。（見注意事項(xiàng)，藥物相互作用及藥理毒理）。 CYP3A4（Cytochrome P450 3A4）抑制劑 按需服用他達(dá)拉非片 對(duì)于正在合并使用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，他達(dá)拉非片的最大推薦劑量為 10 mg，不超過每 72 小時(shí) 1 次（見注意事項(xiàng)及藥物相互作用）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 對(duì)于正在合并使用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過 2.5 mg（見注意事項(xiàng)及藥物相互作用）。

勃起功能障礙和良性前列腺增生的評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評(píng)估確定可能的未知病因, 以及治療選擇。 在處方他達(dá)拉非片之前, 需要注意： 心血管 因?yàn)樾呐K風(fēng)險(xiǎn)與性行為有一定程度的相關(guān), 所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達(dá)拉非片，不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開始時(shí)出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為，并馬上求治。 醫(yī)生應(yīng)與患者討論，如果他們?cè)诜盟_(dá)拉非片后，出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的 48 小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用他達(dá)拉非片后發(fā)生心絞痛的患者，應(yīng)立即求治（見禁忌）。 左心室流出道梗阻的患者（例如，主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄），可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括 PDE5 抑制劑的作用特別敏感。 在他達(dá)拉非片的臨床安全性和有效性試驗(yàn)中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進(jìn)一步信息之前，他達(dá)拉非片不建議用于以下患者： ?至少 90 天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死 ?不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過程中發(fā)生心絞痛 ?過去 6 個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會(huì)制定的 2 級(jí)或更高級(jí)別的心力衰竭 ?未控制的心律失常，低血壓（<90/50 mmHg）或未控制的高血壓 ?過去 6 個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生卒中 與其他 PDE5 抑制劑相同，他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴(kuò)張作用，可能會(huì)導(dǎo)致一過性的血壓降低。在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中，相對(duì)于安慰劑，健康受試者服用他達(dá)拉非 20 mg 引起仰臥位血壓降低的平均最大值為 1.6/0.8 mmHg（見藥理毒理）。雖然這一作用對(duì)大多數(shù)患者不會(huì)造成影響，但在處方他達(dá)拉非片之前，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會(huì)受到他達(dá)拉非血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者，可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括 PDE5 抑制劑的作用特別敏感。 每日一次服用他達(dá)拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用 醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意，每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度，在評(píng)價(jià)與藥物（如硝酸鹽類藥物，α受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑）或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到這一點(diǎn)。 長(zhǎng)時(shí)間勃起 這類藥物，罕見超過 4 小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間勃起以及持續(xù)勃起癥（痛性勃起超過 6 小時(shí)）。如果不及時(shí)治療持續(xù)勃起癥，可能會(huì)對(duì)勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過 4 小時(shí)的患者，無論是否有痛感，都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。 對(duì)具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素（如鐮狀細(xì)胞性貧血，多發(fā)性骨髓瘤或白血?。?，或陰莖存在解剖學(xué)缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結(jié)癥）的患者，應(yīng)慎用他達(dá)拉非片。 眼部反應(yīng) 醫(yī)生應(yīng)建議患者，如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失，應(yīng)當(dāng)立即停用所有的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑包括他達(dá)拉非片，并就醫(yī)。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的癥狀，NAION 是一種罕見情況，是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有 PDE5 抑制劑上市后均有罕見的報(bào)告。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在年齡 ≥ 50 的男性中，NAION 的年發(fā)生率為 2.5-11.8/100000。一項(xiàng)觀察性的交叉設(shè)計(jì)病例研究評(píng)估了在 NAION 發(fā)作前（5 個(gè)半衰期內(nèi)）立刻使用 PDE5 抑制劑類藥物與更早使用 PDE5 抑制劑的 NAION 發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，NAION 的風(fēng)險(xiǎn)增加約 2 倍，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為 2.15（95％CI 1.06，4.34）。一項(xiàng)類似研究所報(bào)告的結(jié)果與此一致，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為 2.27（95％ CI 0.99，5.20）。在這些研究中，其他 NAION 的風(fēng)險(xiǎn)因素（如視盤“擁擠”）也可能會(huì)導(dǎo)致 NAION 的發(fā)作。 但無論是上市后罕見的報(bào)告還是在這些觀察性研究中 PDE5 抑制劑與 NAION 的相關(guān)性均未證明使用 PD5 抑制劑與 NAION 存在因果關(guān)系（見不良反應(yīng)）。醫(yī)生應(yīng)該考慮 PDE5 抑制劑的使用是否會(huì)對(duì)具有潛在 NAION 風(fēng)險(xiǎn)因素的患 者造成不良影響。有過 NAION 病史的人，其 NAION 再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。所以，這些患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片；且應(yīng)該在預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下使用這類藥物。與一般人群相比，低視神經(jīng)杯/盤比值的人也被認(rèn)為具有較高的 NAION 風(fēng)險(xiǎn)；但是尚沒有足夠的證據(jù)來支持這種異常情況用于未來 PDE5 抑制劑包括他達(dá)拉非片使用者的篩查。 臨床試驗(yàn)中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥，包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達(dá)拉非片。 突發(fā)性聽力喪失 如果突然發(fā)生聽力減退或聽力喪失，醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片，并且立即就醫(yī)。這些事件可能會(huì)伴隨耳鳴和頭暈，與服用 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用 PDE5 抑制劑或其他因素有直接關(guān)系（見不良事件）。 α-受體阻滯劑和抗高血壓藥 醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達(dá)拉非片會(huì)增強(qiáng)α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見藥物相互作用和藥理毒理）。 PDE5 抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，會(huì)對(duì)血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見藥理毒理和藥物相互作用），這可能會(huì)導(dǎo)致癥狀性低血壓（如昏厥）。應(yīng)考慮以下情況： ED ?患者使用 PDE5 抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實(shí)在α-受體阻滯劑單用時(shí)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，在合用 PDE5 抑制劑時(shí)發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。 ?接受α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者，應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開始 PDE5 抑制劑治療。 ?已經(jīng)服用最佳劑量的 PDE5 抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開始治療。在服用 PDE5 抑制劑時(shí)，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會(huì)使血壓進(jìn)一步降低。 ?PDE5 抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會(huì)受到其他因素的影響，包括血管內(nèi)血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。 （見用法用量和藥物相互作用）。 BPH ?α-受體阻滯劑與他達(dá)拉非片合并用藥治療 BPH 的有效性尚未經(jīng)過充分研究，而且由于這兩種藥物合并用藥的潛 在血管擴(kuò)張作用會(huì)導(dǎo)致血壓降低，所以不建議他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑聯(lián)合用藥治療 BPH。 ?在開始每日一次服用他達(dá)拉非片治療 BPH 之前，正在接受α-受體阻滯劑治療 BPH 的患者至少應(yīng)當(dāng)停用一天α-受 體阻滯劑。 腎損害 按需服用他達(dá)拉非片 肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 或接受透析的終末期腎病患者，他達(dá)拉非片的劑量限制在 5 mg，每 72 小時(shí)不超過 1 次。肌酐清除率 30～50 mL/min 的患者，他達(dá)拉非片的起始劑量應(yīng)為 5 mg，每日不超過 1 次，最大劑量限制在 10 mg，每 48 小時(shí)不超過一次（見用法用量）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ED 因?yàn)樗_(dá)拉非的暴露（AUC，Area Under Curve）會(huì)增加，而臨床經(jīng)驗(yàn)有限，以及透析并不能影響清除率，對(duì)肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。 ED 合并 BPH 由于他達(dá)拉非的暴露量（AUC）增加、臨床經(jīng)驗(yàn)有限以及透析不能影響清除率，所以肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。尚無肌酐清除率為 30～50 mL/min 的中國(guó)患者數(shù)據(jù)。 肝損害 按需服用他達(dá)拉非片 輕度或中度肝損害的患者，他達(dá)拉非片的劑量不能超過 10 mg。重度肝損害的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見用法用量）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 未在輕度或中度肝損害患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)價(jià)。因此，若對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝功能損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見用法用量）。 酒精 患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和 PDE5 抑制劑他達(dá)拉非片都是輕度的血管擴(kuò)張劑。與輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。因此，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者，大量飲酒（如 5 個(gè)單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見用法用量和藥理毒理）。 與細(xì)胞色素 P450 3A4 (CYP3A4)強(qiáng)抑制劑合用 他達(dá)拉非片主要通過肝臟的 CYP3A4 進(jìn)行代謝。服用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑，如利托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達(dá)拉非片的劑量限制為 10 mg，每 72 小時(shí)不超過 1 次（見藥物相互作用）。合用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑和每日一次服用他達(dá)拉非片的患者，他達(dá)拉非片的劑量不得超過 2.5 mg（見用法用量）。 與其他 PDE5 抑制劑或勃起障礙治療合用 尚未對(duì)他達(dá)拉非片和其他 PDE5 抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時(shí)使用他達(dá)拉非片和其他 PDE5 抑制劑。 對(duì)出血的影響 體外研究證實(shí)了他達(dá)拉非是 PDE5 的選擇性抑制劑。PDE5 是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非 20 mg 與阿司匹林合并給 藥時(shí)，相對(duì)于阿司匹林單用并不會(huì)延遲出血時(shí)間。對(duì)出血異常或顯著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者尚無服用他達(dá)拉非片的經(jīng)驗(yàn)。盡管他達(dá)拉非片沒有延長(zhǎng)健康受試者的出血時(shí)間，患有出血異常或顯著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險(xiǎn)-受益評(píng)估。 對(duì)患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告 他 達(dá) 拉 非 片 并 不 能 對(duì) 性 傳 播 疾 病 產(chǎn) 生 保 護(hù) 。告 誡 患 者 應(yīng) 對(duì) 性 傳 播 疾 病，包 括 人 類 免 疫 缺 陷 病 毒（H I V，H u m a n Immunodeficiency Virus）采取保護(hù)性措施。 在開始治療 BPH 前考慮其他泌尿系統(tǒng)疾病 在開始使用他達(dá)拉非片治療 BPH 之前，應(yīng)該考慮可能會(huì)引起類似癥狀的其他泌尿系統(tǒng)疾病。此外，前列腺癌和 BPH 可能會(huì)同時(shí)存在。

孕婦 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 他達(dá)拉非不用于女性。目前尚無孕婦使用他達(dá)拉非的數(shù)據(jù)，無法了解任何與藥物有關(guān)的不良發(fā)育結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物生殖研究中，在器官發(fā)生期經(jīng)口給予劑量最高為人體最大推薦劑量（MRHD，Maximum Recommended Human Dose，20 mg/天）11 倍的他達(dá)拉非對(duì)妊娠大鼠或小鼠沒有產(chǎn)生不良的發(fā)育影響（見以下數(shù)據(jù)）。 動(dòng)物數(shù)據(jù)— 動(dòng)物生殖研究表明，在器官形成期內(nèi)經(jīng)口給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)到推薦的最大人類劑量 （MRHD，20 mg/天）的 11 倍，沒有致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性的證據(jù)。在一項(xiàng)產(chǎn)前/產(chǎn)后發(fā)育研究中，給予母體他達(dá)拉非的劑量按 AUC 達(dá)到 MRHD 的 10 倍以上時(shí)，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù) AUC，在劑量超過 MRHD 的 16 倍 時(shí)，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)（見藥理毒理）。 另一項(xiàng)劑量水平為 60、200 和 1000 mg /kg 的大鼠出生前和出生后發(fā)育研究觀察到，出生后幼仔的生存期降低。母體毒性的未見反應(yīng)劑量（NOEL，No Observed Effect Level）為每日 200 mg/kg，而發(fā)育毒性的未見反應(yīng)劑量為每日 30 mg /kg。該劑量的暴露水平分別約是 MRHD20 mg 時(shí)人體 AUC 的 16 倍和 10 倍。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物可以透過大鼠胎盤，導(dǎo)致胎仔暴露。 哺乳期婦女 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 他達(dá)拉非片不能用于女性。沒有關(guān)于他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在人乳中分泌、對(duì)母乳喂養(yǎng)兒童的影響或?qū)δ溉楫a(chǎn)生量的影響信息。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在哺乳期大鼠的乳汁中可檢出，濃度大約是血漿濃度的 2.4 倍。 生育期男性和女性不孕 根據(jù) 3 項(xiàng)成年男性研究的數(shù)據(jù)，在 10 mg 他達(dá)拉非給藥 6 個(gè)月的研究和 20 mg 他達(dá)拉非給藥 9 個(gè)月的研究中，他達(dá)拉非均降低了精子濃度。而在另一項(xiàng)他達(dá)拉非 20 mg 給藥 6 個(gè)月的研究中沒有觀察到這種作用。不論他達(dá)拉非 10 mg 或 20 mg 對(duì)睪酮、促黃體生成激素或促卵泡激素的平均濃度均無不良影響。前兩項(xiàng)研究中精子濃度降低的臨床意義尚不明確，也沒有研究評(píng)價(jià)他達(dá)拉非對(duì)男性生育力的影響。 在動(dòng)物研究中，在犬中觀察到精子發(fā)生減少，但在大鼠中未觀察到這種現(xiàn)象。

一/般毒性： 小鼠、大`鼠和犬給予他^達(dá)拉非可見血管炎。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露量達(dá)人體最大推薦劑量（MRHD）20 mg 時(shí)暴露量 （AUC）的 2~33 倍時(shí)，小鼠和大鼠脾臟、胸腺和腸系膜淋-巴結(jié)可見淋巴壞死和出血。當(dāng)達(dá)到 1~54 倍時(shí)，犬中彌散性動(dòng)脈炎發(fā)生率升高；12 個(gè)月犬毒性試驗(yàn)中，當(dāng)達(dá)到 14~18 倍時(shí)未見彌散性動(dòng)脈炎，2 只犬出現(xiàn)了白細(xì)胞（嗜中性粒細(xì)胞）顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀，停藥后 2 周后恢復(fù)。 遺傳毒性： 他達(dá)拉非 Ames 試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 雄性或雌性大鼠經(jīng)口給予他達(dá)拉非 400 mg/kg/天（以游離他達(dá)拉非暴露量計(jì)算相當(dāng)于 MRHD 的 14 或 26 倍），未見對(duì) 生育力、生殖行為或生殖器官形態(tài)的影響。犬給予他達(dá)拉非連續(xù) 3~12 個(gè)月，20％~100％ 的動(dòng)物出現(xiàn)了與給藥相關(guān)的不可逆的曲細(xì)精管上皮細(xì)胞變性和萎縮， ≥ 10 mg /kg /天劑量組 40％~75％ 的動(dòng)物出現(xiàn)精子生成數(shù)量降低。游離他達(dá)拉非在未觀察到毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）時(shí)的系統(tǒng)暴露量與 MRHD 劑量下的相似。大鼠或小鼠連續(xù) 2 年給予他達(dá)拉非 400 mg/kg/天，未見與給藥相關(guān)的睪丸變化。 妊娠大鼠或小鼠在器官形成期給予他達(dá)拉非，暴露量（AUC）達(dá) MRHD 的 11 倍時(shí)，未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。 一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，當(dāng)母體給予高于 10 倍 MRHD 暴露量（AUC）的他達(dá)拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于 16 倍 MRHD 暴露水平時(shí)，出現(xiàn)母體毒性，但存活幼仔生長(zhǎng)和發(fā)育未受影響。 在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非 60、200 和 1000 mg /kg 劑量下可見幼仔出生后存活率降低。母體未見毒性劑量（NOEL）為 200 mg /kg /天（約為 MRHD 暴露量 AUC 的 16 倍），發(fā)育毒性的 NOEL 為 30 mg /kg /天（約為 MRHD 暴露量 AUC 的 10 倍）。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物能夠透過胎盤。 致癌性： 大鼠或小鼠 2 年致癌性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非給藥劑量高達(dá) 400 mg/kg/天，未見致癌性。以游離他達(dá)拉非的 AUC 計(jì)算，小鼠暴露量約為人男性服用 MRHD20 mg 時(shí)暴露量的 10 倍，雄性和雌性大鼠約分別為 14 和 26 倍。 臨床藥理 對(duì)血壓的影響 與安慰劑相比 ，健康男性受試者服用他達(dá)拉非 20 mg 后，仰臥位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為 1.6/0.8 mmHg）和在站立位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為 0.2/4.6 mmHg）均無顯著差別。此外，心率也無 顯著變化。 與硝酸鹽類藥物合并給藥時(shí)對(duì)血壓的影響 臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非（5～20 mg）可增強(qiáng)硝酸鹽的降壓作用。因此，服用任何形式硝酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片（見禁忌）。 一項(xiàng)研究評(píng)估了硝化甘油和他達(dá)拉非相互作用的程度，在服用他達(dá)拉非后的緊急情況下，可能需要服用硝化甘油。 這是在 150 名男性受試者（包括患有糖尿病和/或已控制的高血壓的患者）中進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉研究，患者接受每日一次 20 mg 劑量他達(dá)拉非或匹配的安慰劑共 7 天。他達(dá)拉非最后一次給藥后，在預(yù)先規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)（他達(dá)拉非給藥后 2、4、8、24、48、72 和 96 小時(shí)），單次給予受試者 0.4 mg 舌下含服硝酸甘油（NTG，Nitroglycerin）。 這項(xiàng)研究是為了測(cè)定在他達(dá)拉非給藥后，何時(shí)才沒有明顯的血壓相互作用。這項(xiàng)研究觀察到給藥后的前 24 小時(shí)的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，他達(dá)拉非和 NTG 均有顯著的相互作用。在 48 小時(shí)按照大多數(shù)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，未觀察到他達(dá)拉非和 NTG 之間的相互作用，但與安慰劑相比，更多他達(dá)拉非的受試者在這一時(shí)間點(diǎn)，血壓降低幅度較大。在 48 小時(shí)后，未檢測(cè)到這一相互作用 因此，他達(dá)拉非片不得與硝酸鹽類藥物同時(shí)給藥。對(duì)于服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的 48 小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在具備嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥物（見禁忌）。 與α-受體阻滯劑合并給藥時(shí)對(duì)血壓的影響 6 項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)研究了他達(dá)拉非與α-受體阻滯劑在健康男性受試者中可能發(fā)生的藥物相互作用（見用法用量及注意事項(xiàng)）。其中 4 項(xiàng)研究給予每日服用α-受體阻滯劑（至少 7 天）的健康男性受試者單次劑量的他達(dá)拉非。另兩項(xiàng)研究給予每日重復(fù)給予他達(dá)拉非的男性受試者每日口服α-受體阻滯劑（至少 7 天）。 多沙唑嗪?進(jìn)行了 3 項(xiàng)他達(dá)拉非與多沙唑嗪的臨床藥理學(xué)研究，多沙唑嗪是一種α1-腎上腺受體阻滯劑。 第一項(xiàng)多沙唑嗪研究中在 2 個(gè)周期中采用交叉設(shè)計(jì)，給予每日一次口服多沙唑嗪 8 mg 的健康受試者單次口服劑量 20 mg 的他達(dá)拉非或安慰劑（N = 18 名受試者）。多沙唑嗪給藥至少 7 天后，同時(shí)給予多沙唑嗪和他達(dá)拉非或安慰劑。 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小時(shí)，手工測(cè)定血壓。有一次或多次站立位收縮壓小于 85 mmHg 或站立位收縮壓較基線的降低超過 30 mmHg 的受試者為異常值。在他達(dá)拉非和安慰劑給藥后，分別有 9 名和 3 名異常者。他達(dá)拉非和安慰劑給藥后，分別有 5 名和 2 名受試者是因?yàn)檎玖⑽皇湛s壓較基線的降低超過 30 mmHg 而成為異常者，同時(shí)有 5 名和 1 名受試者因?yàn)檎玖⑽皇湛s壓小于 85 mmHg 而成為異常者。對(duì)可能與血壓效應(yīng)有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了評(píng)估。安慰劑組沒有報(bào)告此類不良事件。他達(dá)拉非組報(bào)告了兩例這樣的事件。1 名受試者給藥后 7 小時(shí)出現(xiàn)眩暈并持續(xù)了 5 天左右。這名受試者之前在接受多沙唑嗪和安慰劑時(shí)，曾經(jīng)發(fā)生過一次輕度的眩暈。另 1 名受試者在給藥后 25 分鐘出現(xiàn)頭暈，持續(xù)了 1 天。無昏厥報(bào)告。 在第二項(xiàng)多沙唑嗪研究中，給予口服多沙唑嗪 4 或 8 mg /天的健康受試者單次口服劑量為 20 mg 的他達(dá)拉非。該研究分成 3 個(gè)部分進(jìn)行（N = 72 名受試者），每個(gè)部分均進(jìn)行 3 周期交叉。 A 部分（N = 24），將受試者的多沙唑嗪劑量增加到 4 mg，每天上午 8 點(diǎn)給藥一次。他達(dá)拉非在每天上午 8 點(diǎn)，下午 4 點(diǎn)或晚上 8 點(diǎn)給藥。沒有安慰劑對(duì)照。 B 部分（N = 24），將受試者的多沙唑嗪劑量增加到 4 mg，每天上午 8 點(diǎn)給藥一次。他達(dá)拉非在每天上午 8 點(diǎn)，下午 4 點(diǎn)或晚上 8 點(diǎn)給藥。沒有安慰劑對(duì)照。 C 部分（N = 24），將受試者的多沙唑嗪劑量增加到 8 mg，每天上午 8 點(diǎn)給藥一次。在這一部分，在上午 8 點(diǎn)或晚上 8 點(diǎn)給予他達(dá)拉非或安慰劑。 表 6 和圖 3 給出了安慰劑對(duì)照部分（C 部分）給藥后 12 小時(shí)內(nèi)扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅。 他達(dá)拉非或安慰劑給藥后 36 小時(shí)內(nèi)，每 15～30 分鐘用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）測(cè)定血壓。若在分析期內(nèi)，記錄了一個(gè)或多個(gè)收縮壓讀數(shù) < 85 mmHg，或收縮壓相對(duì)于時(shí)間匹配的基線降低 > 30 mmHg，該受試者為異常者。 C 部分的 24 名受試者中，在上午 8 點(diǎn)給予他達(dá)拉非或安慰劑后 24 小時(shí)內(nèi)，16 名他達(dá)拉非組受試者為異常者，6 名安慰劑組受試者為異常者。其中，他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有 5 名和 2 名異常者是因?yàn)槭湛s壓 < 85 mmHg，而有 15 名和 4 名異常者是因?yàn)槭湛s壓相對(duì)于基線的降低 > 30 mmHg。 晚上 8 點(diǎn)給藥后 24 小時(shí)內(nèi)，17 名他達(dá)拉非組受試者和 7 名安慰劑組受試者被劃分為異常者。其中，他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有 10 名和 2 名異常者是因?yàn)槭湛s壓 < 85 mmHg，而有 15 名和 5 名異常者是因?yàn)槭湛s壓相對(duì)于基線的降低 > 30 mmHg。 在他達(dá)拉非組和安慰劑組中，均有其他一些受試者在 24 小時(shí)后，被判定為異常者。 對(duì)可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了評(píng)估。在這項(xiàng)研究中（N = 72 名受試者），他達(dá)拉非組出現(xiàn)兩名（1 名受試者從給藥后 10 小時(shí)開始，出現(xiàn)癥狀性低血壓，持續(xù)大約 1 小時(shí)，另 1 名受試者從給藥后 11 小時(shí)開始，頭暈，并持續(xù)了 2 分鐘）。安慰劑組沒有出現(xiàn)此類不良事件。他達(dá)拉非給藥前，一名受試者在多沙唑嗪導(dǎo)入期間，出現(xiàn)嚴(yán)重事件（頭暈）。 在第三項(xiàng)多沙唑嗪研究中，健康受試者（N = 45 接受治療；37 完成）以雙周期交叉設(shè)計(jì)，接受了 28 天每日一次服用他達(dá)拉非 5 mg 或安慰劑。7 日后，多沙唑嗪的起始劑量為 1 mg，在每個(gè)周期的最后 21 天內(nèi)，逐步增加到 4 mg/天（7 天 1 mg；7 天 2 mg；7 天 4 mg 多沙唑嗪）。 在每次多沙唑嗪給藥的第一天在給藥前 30 和 15 分鐘，及給藥后 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小時(shí)，以及在 4 mg 多沙唑嗪給藥的第 7 天，手工測(cè)定血壓。 在多沙唑嗪 1 mg 第一次給藥后，他達(dá)拉非 5 mg 組沒有異常 者，安慰劑有 1 名站立位收縮壓相對(duì)于基線的降低 > 30 mmHg 的異常者。 在多沙唑嗪 2 mg 第一次給藥后，因?yàn)檎玖⑽皇湛s壓相對(duì)于基線的降低 > 30 mmHg，他達(dá)拉非 5 mg 組有 2 名異常者，安 慰劑沒有異常者。 在多沙唑嗪 4 mg 第一次給藥后，他達(dá)拉非 5 mg 組沒有異常者，安慰劑有 2 名站立位收縮壓相對(duì)于基線的降低 > 30 mmHg 的異常者。多沙唑嗪 4 mg 第一次給藥后，他達(dá)拉非 5 mg 組有 1 名異常者，安慰劑組有 3 名異常者因站立位 收縮壓 < 85 mmHg。多沙唑嗪 4 mg 給藥后第七天，他達(dá)拉非 5 mg 組沒有異常者，安慰劑組有 1 名患者站立位收縮壓相 對(duì)于基線降低 > 30 mmHg，1 名患者站立位收縮壓 < 85 mmHg。所有可能與血壓作用有關(guān)的不良事件，都為輕度或中 度。在這項(xiàng)研究中，共發(fā)生兩次昏厥，一名受試者在他達(dá)拉非 5 mg 單獨(dú)給藥后，另一名是在他達(dá)拉非 5 mg 和多沙唑嗪 4 mg 同時(shí)給藥后。 坦索羅辛?在第一項(xiàng)坦索羅辛研究中，在 3 個(gè)周期中采用交叉設(shè)計(jì)，給予每日一次服用坦索羅辛（一種選擇性腎上腺素α1A 受體阻斷劑）0.4 mg 的健康受試者單次口服劑量 10，20 mg 的他達(dá)拉非或安慰劑（N = 18 名受試者）。坦索羅辛給藥至少 7 天后，在坦索羅辛給藥后 2 小時(shí)，給予他達(dá)拉非或安慰劑。 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小時(shí)，手工測(cè)定血壓。他達(dá)拉非 10 mg、20 mg 組和安慰劑組分別有 2 名，2 名和 1 名異常者（在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，站立位收縮壓相對(duì)于基線降低 > 30 mmHg 的受試者）。沒有受試者的站立收縮壓 < 85 mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 在第二項(xiàng)坦索羅辛研究中，每日一次給予健康受試者（N = 39 接受治療；35 完成）以雙周期交叉設(shè)計(jì)，他達(dá)拉非 5 mg 或安慰劑，共 14 天。在每個(gè)周期的最后 7 天，增加了坦索羅辛 0.4 mg，每天一次。 在坦索羅辛給藥第 1 天，第 6 天和第 7 天前 30 和 15 分鐘，以及給藥后 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小時(shí)，手工測(cè)定血壓。沒有異常者（在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，站立位收縮壓相對(duì)于基線降低 > 30 mmHg 的受試者）。一名安慰劑聯(lián)合坦索羅辛的受試者（第 7 天），以及一名他達(dá)拉非聯(lián)合坦索羅辛的受試者（第 6 天），站立位血壓 < 85 mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 阿夫唑嗪?在每日一次服用鹽酸阿夫唑嗪（一種腎上腺素α1A 受體阻斷劑）10 mg 緩釋片的健康受試者中，以 2 周期交叉設(shè)計(jì)，給予他達(dá)拉非 20 mg 或安慰劑單次口服給藥（N = 17 名完成的受試者）。阿夫唑嗪給藥至少 7 天后，在阿夫唑嗪給藥后 4 小時(shí)，給予他達(dá)拉非或安慰劑。 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后 1、2、3、4、6、8、10、20 和 24 小時(shí)，手工測(cè)定血壓。他達(dá)拉非 20 mg 組有 1 名異常者（站立位收縮壓小于 85 mmHg）。沒有受試者在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)站立位收縮壓較基線的降低超過 30 mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 與抗高血壓藥物合并給藥時(shí)對(duì)血壓的影響 胺碘酮?一項(xiàng)研究評(píng)估了胺碘酮（5 mg，每日一次）與他達(dá)拉非 10 mg 的相互作用。他達(dá)拉非對(duì)胺碘酮的血液濃度無影響，胺碘酮對(duì)他達(dá)拉非的血液濃度也無影響。在服用胺碘酮的受試者中，因?yàn)樗_(dá)拉非導(dǎo)致的仰臥位收縮/舒張壓相對(duì)于安慰劑的平均降幅為 3/2 mmHg。一項(xiàng)類似的研究使用他達(dá)拉非 20 mg，在服用胺碘酮的受試者中，他達(dá)拉非和安慰劑沒有臨床的顯著差異。 血管緊張素 II 受體阻滯劑（使用或不使用其他抗高血壓藥物）?這項(xiàng)研究評(píng)估了血管緊張素 II 受體阻滯劑與他達(dá)拉非 20 mg 的相互作用。研究中的受試者服用已上市的血管緊張素 II 受體阻滯劑，單用，或作為復(fù)方產(chǎn)品中的成分之一，或多藥抗高血壓方案的一部分。給藥后，動(dòng)態(tài)血壓測(cè)定發(fā)現(xiàn)，他達(dá)拉非和安慰劑的收縮壓/舒張壓差異為 8/4 mmHg。 芐氟噻嗪?一項(xiàng)研究評(píng)估了芐氟噻嗪（2.5 mg，每日一次）與他達(dá)拉非 10 mg 的相互作用。給藥后，在服用芐氟噻嗪的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非 10 mg 組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為 6/4 mmHg。 依那普利?一項(xiàng)研究評(píng)估了依那普利（10～20 mg，每日一次）與他達(dá)拉非 10 mg 的相互作用。給藥后，在服用依那普利的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非 10 mg 組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為 4/1 mmHg。 美托洛爾?一項(xiàng)研究評(píng)估了緩釋美托洛爾（25～200 mg，每日一次）與他達(dá)拉非 10 mg 的相互作用。給藥后，在服用美托洛爾的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非 10 mg 組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為 5/3 mmHg。 與酒精同時(shí)給藥時(shí)對(duì)血壓的影響 酒精和 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非，都是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。在 3 項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中評(píng)價(jià)了他達(dá)拉非與酒精的相互作用。其中 2 項(xiàng)研究中，給予的酒精劑量為 0.7 g /kg，相當(dāng)于體重為 80 kg 的男性飲用 6 盎司 80 度（美制酒度）的伏特加（相當(dāng)于 180 毫升 40 度的白酒），其中一項(xiàng)研究中他達(dá)拉非的劑量為 10 mg，而另一項(xiàng)研究為 20 mg。在這兩項(xiàng)研究中，所有患者都在開始后 10 分鐘內(nèi)，飲盡全部劑量的酒精。其中一項(xiàng)研究證實(shí)了血液酒精濃度為 0.08％。在這兩項(xiàng)研究中，他達(dá)拉非合并酒精與酒精單用相比，有更多的患者發(fā)生了臨床上顯著的血壓降低。某些受試者發(fā)生了直立性頭暈，在某些患者中觀察到直立性低血壓。當(dāng)他達(dá)拉非 20 mg 與較低劑量的酒精合用時(shí)（0.6 g /kg，相當(dāng)于體重為 80 kg 的男性飲用 4 盎司 80 度（美制酒度）的伏特加（相當(dāng)于 120 毫升 40 度的白酒），在 10 分鐘內(nèi)飲盡），并未觀察到直立性低血壓，頭暈的發(fā)生率與酒精單用相似，酒精的降壓作用沒有被增強(qiáng)。 他達(dá)拉非并不會(huì)影響酒精的血漿濃度，酒精也不會(huì)影響他達(dá)拉非的血漿濃度。 對(duì)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激測(cè)試的影響 一項(xiàng)單獨(dú)的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)研究了他達(dá)拉非對(duì)心臟功能、血流動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)耐量的影響。這項(xiàng)盲態(tài)的交叉試驗(yàn)共有 23 名患有穩(wěn)定冠心病以及證實(shí)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心臟缺血的患者。主要終點(diǎn)為心臟缺血的發(fā)生時(shí)間。總運(yùn)動(dòng)時(shí)間的平均差異為 3 秒（他達(dá)拉非 10 mg 減去安慰劑），沒有臨床意義。進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明，對(duì)于缺血發(fā)生時(shí)間，他達(dá)拉非不劣于安慰劑。需要注意的是，在這項(xiàng)研究中，他達(dá)拉非組受試者在運(yùn)動(dòng)后舌下含服硝化甘油，觀察到臨床顯著性的血壓降低，符合他達(dá)拉非能加強(qiáng)硝酸鹽類藥物降壓作用的性質(zhì)。 對(duì)視力的影響 采用 Farnsworth-Munsell-100-hue 顏色試驗(yàn)，證實(shí)了單次口服劑量的磷酸二酯酶抑制劑，可使辨色能力產(chǎn)生一過性的劑量相關(guān)性損傷（藍(lán)/綠），在接近血漿峰濃度時(shí)達(dá)到最大效應(yīng)。這一結(jié)果與抑制和視網(wǎng)膜的光傳導(dǎo)有關(guān)的 PDE6 的作用是一致的。在一項(xiàng)評(píng)估他達(dá)拉非 40 mg 單次給藥對(duì)視力影響的研究中（N = 59），沒有觀察到對(duì)視力、眼壓或瞳孔測(cè)定的影響。在所有他達(dá)拉非片的臨床研究中，色覺變化的報(bào)告罕見（<0.1％ 的患者）。 對(duì)精子特征的影響 在男性中進(jìn)行了 3 項(xiàng)試驗(yàn)，每天服用他達(dá)拉非 10 mg（連續(xù) 6 個(gè)月）和 20 mg（連續(xù) 6 個(gè)月和連續(xù) 9 個(gè)月）研究他達(dá)拉非對(duì)精子特征的影響。在這 3 項(xiàng)研究中，均未觀察到對(duì)精子形態(tài)或精子活力的不良影響。在 10 mg 他達(dá)拉非的 6 個(gè)月研究，以及 20 mg 他達(dá)拉非的 9 個(gè)月研究中，結(jié)果表明平均精子濃度相對(duì)于安慰劑有所降低，但這些差異并無臨床意義。而在 20 mg 他達(dá)拉非給藥 6 個(gè)月的研究中，并未觀察到這一效應(yīng)。此外，與安慰劑組相比，10 或 20 mg 他達(dá)拉非對(duì)生殖激素、睪酮、促黃體激素或促卵泡激素均無不良效應(yīng)。 對(duì)心臟電生理的影響 在 90 名年齡為 18～53 歲的健康男性受試者中，開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑和陽性藥（伊布利特靜脈給藥）對(duì)照的交叉研究，評(píng)價(jià) 100 mg 他達(dá)拉非單次給藥達(dá)血漿峰濃度時(shí)對(duì) QT 間期的影響。他達(dá)拉非相對(duì)于安慰劑的平均 QTc（Fridericia QT 校正）變化為 3.5 毫秒（雙側(cè) 90％ CI = 1.9，5.1）。他達(dá)拉非相對(duì)于安慰劑的平均 QTc（個(gè)體 QT 校正）變化為 2.8 毫秒（雙側(cè) 90％ CI = 1.2，4.4）。選擇 100 mg 劑量的他達(dá)拉非（推薦最高劑量的 5 倍），是因?yàn)樵搫┝慨a(chǎn)生的暴露水平涵蓋了他達(dá)拉非與 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑合并用藥或在腎損傷患者中觀察到的暴露水平。在這項(xiàng)研究中，與安慰劑組相比，100 mg 他達(dá)拉非使心率平均增加 3.1 次/分鐘。

性/刺激過程中，陰莖因陰莖動(dòng)脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應(yīng)是通過神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮（NO）介導(dǎo)的，NO 刺-激平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷鳥苷（cGMP，Cyclic Guanosine Monophosphate），cGMP 導(dǎo)致平滑肌松弛，增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶 5（PDE5），通過增加 cGMP 增強(qiáng)勃起功能。 PDE5 存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究顯示他達(dá)拉非是 PDE5 的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放 NO，因此如無性刺激，他達(dá)拉非對(duì) PDE5 的抑制無意義。 PDE5 抑制可影響陰莖海綿體和肺動(dòng)脈內(nèi)的 cGMP 濃度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況，減輕 BPH 癥狀的作用機(jī)制目前尚未明確。 體外研究顯示，他達(dá)拉非對(duì) PDE5 的作用比對(duì)其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。這些研究顯示他達(dá)拉非對(duì) PDE5 的作用比對(duì)心臟、腦、血管、肝、白細(xì)胞、骨骼肌和其他臟器中 PDE1、PDE2、PDE4 和 PDE7 的作用強(qiáng) 10000 倍以上；比對(duì)心臟、血管中 PDE3 的作用強(qiáng) 10000 倍以上；比對(duì)視網(wǎng)膜中參與光傳導(dǎo)的 PDE6 的作用強(qiáng)約 700 倍；比對(duì) PDE8、PDE9 和 PDE10 作用強(qiáng) 9000 倍以上；比對(duì) PDE11A1 的作用強(qiáng) 14 倍，比 PDE11A4 的作用強(qiáng) 40 倍。PDE11 存在于人前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中。在體外，他達(dá)拉非能夠抑制重組 PDE11A1，在治療濃度下，對(duì) PDE11A4 的活性抑制程度較低。抑制 PDE11 對(duì)于人類的生理作用和臨床影響尚不明確。

國(guó)外試驗(yàn)數(shù)據(jù) 健康受試者中，在 2.5~20 mg 劑^量范圍內(nèi)，他達(dá)拉非 AUC 隨劑量成比例地增高。每日用藥一次，在 5 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥 濃度，暴露水平大約是單次用藥后的 1.6 倍。在-一項(xiàng)單獨(dú)的健康男性受試者研究中，測(cè)定了他達(dá)拉非 20 mg 單次給藥， 以及 5 mg 單次和每日一次多次給藥后的平均他達(dá)拉非濃度 吸收?單次口服給藥后，他達(dá)拉非在 30 分鐘~6 小時(shí)（中位時(shí)間 2 小時(shí)）達(dá)到平均最大觀測(cè)血漿濃度(Cmax)?？诜_(dá)拉非片后的絕對(duì)生物利用度尚未明確。 他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以他達(dá)拉非片可以與或不與食物同服。 分布?口服給藥后的平均表觀分布容積約為 63 升，說明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi) 94％ 的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。 在健康受試者中，僅有不到 0.0005％ 服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。 代謝?他達(dá)拉非主要由 CYP3A4 代謝為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的 10％。體外數(shù)據(jù)表明，觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會(huì)產(chǎn)生藥理學(xué)活性。 消除?在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為 2.5L/小時(shí)，平均半衰期為 17.5 小時(shí)。他達(dá)拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約 61％ 的劑量)，少部分從尿中排出(約 36％ 的劑量)。 老年人?健康老年受試者(65 歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得 AUC 比 19~45 歲的健康受試者高 25％，對(duì) Cmax沒有影響。無需根據(jù)年齡單獨(dú)調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮到某些年齡較大的個(gè)體對(duì)藥物的靈敏度較高（見用法用量）。 兒童?未對(duì) 18 歲以下個(gè)體進(jìn)行他達(dá)拉非的評(píng)價(jià)（見用法用量）。 糖尿病患者?在患有糖尿病的男性患者給予他達(dá)拉非 10 mg 后，AUC 比健康受試者降低約 19％，Cmax降低約 5％。無需調(diào)整劑量。 肝損害 在臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非給藥劑量為 10 mg，在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-Pugh A 級(jí)或 B 級(jí))的 AUC 與健康受試者相似。對(duì)肝損害的患者每日服用超過 10 mg 他達(dá)拉非的情況，目前尚無資料。關(guān)于重度肝損害（Child-Pugh 分級(jí) C）患者的數(shù)據(jù)有限。（見用法用量及注意事項(xiàng)）。 腎損害 在單劑量他達(dá)拉非（5~10 mg）臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的 AUC 在輕度（肌酐清除率 51~80 ml/min）或中度（肌酐清除率 31~50 ml/min）腎損害患者中增加了一倍。在進(jìn)行血液透析的終末期腎病受試者中，10 或 20 mg 他達(dá)拉非單次給藥后，Cmax增加了 2 倍，AUC 增加了 2.7~4.1 倍。腎功能受損的受試者，總甲基兒茶酚（游離 葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是腎功能正常者的 2~4 倍。透析（在給藥后 24~30 小時(shí)進(jìn)行）對(duì)他達(dá)拉非或代謝消除沒有影響。在一項(xiàng)劑量為 10 mg 的臨床研究（N = 28）中，中度腎損害的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為 5 mg 時(shí)，背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，與一般人群沒有顯著差異。在進(jìn)行透析的患者中，服用 10~20 mg 他達(dá)拉非沒有報(bào)告背痛的病例 （見用法用量及注意事項(xiàng)）。 進(jìn)口藥品在中國(guó)試驗(yàn)數(shù)據(jù) 在 24 名中國(guó)健康男性受試者中開展了一項(xiàng)雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照、單劑量他達(dá)拉非 10 mg 和 20 mg，三交叉的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，研究了中國(guó)健康男性單次服用 10 mg 或 20 mg 他達(dá)拉非的藥代動(dòng)力學(xué)特征