重要用藥說(shuō)明
● 請(qǐng)勿在淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)低于 500 細(xì)胞/mm3、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）低于 1000細(xì)胞/mm3或血紅蛋白水平低于 9 g/dL 的患者中開(kāi)始托法替布用藥。
● 出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和貧血癥時(shí)，建議中斷給藥（見(jiàn)注意事項(xiàng)，不良反應(yīng)）。
● 如果患者發(fā)生嚴(yán)重感染，在感染得到控制之前應(yīng)該中斷托法替布給藥（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
● 托法替布與食物同服或不同服均可。
針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的推薦劑量
表1列出了托法替布的成人推薦日劑量和針對(duì)接受 CYP2C19 和/或 CYP3A4 抑制劑治療的；中度或重度腎功能損傷或中度肝功能損傷；以及伴隨有淋巴細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥或貧血癥患者的劑量調(diào)整。
表1： 針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1患者的托法替布推薦劑量
1托法替布在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）聯(lián)合使用。
*不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：
以下具有臨床意義的不良反應(yīng)在說(shuō)明書(shū)中其他章節(jié)描述：
? 嚴(yán)重感染（見(jiàn)注意事項(xiàng)）
? 惡性腫瘤和淋巴增殖性疾?。ㄒ?jiàn)注意事項(xiàng)）
? 胃腸道穿孔（見(jiàn)注意事項(xiàng)）
? 實(shí)驗(yàn)室檢查異常（見(jiàn)注意事項(xiàng)）
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
因?yàn)椴煌呐R床研究是在不同的條件下進(jìn)行的，所以一種藥物在臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物在臨床研究中的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，因而不能預(yù)測(cè)在患者群體更廣泛的臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
雖然已對(duì)其他劑量進(jìn)行了研究，但托法替布的推薦劑量為5mg，每天兩次。
下面的數(shù)據(jù)包括兩項(xiàng)2期和五項(xiàng)3期雙盲、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)。在這些試驗(yàn)中，患者隨機(jī)分組情況為托法替布單藥治療：5mg，每天兩次（292例患者）和10mg，每天兩次（306例患者）；聯(lián)合用藥：托法替布5mg，每天兩次（1044例患者）和10mg，每天兩次（1043例患者）與DMARD類聯(lián)用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰劑組（809例患者）。所有七項(xiàng)研究的方案都有這樣一個(gè)前提，即服用安慰劑的患者要在第3個(gè)月或第6個(gè)月根據(jù)患者的緩解情況（疾病活動(dòng)度未得到控制的）或研究設(shè)計(jì)接受托法替布治療，從而使不良事件不能總是準(zhǔn)確的歸因于一種指定的治療。因此，某些分析遵循的是在給定的時(shí)間間隔，將安慰劑和托法替布兩組患者中根據(jù)研究設(shè)計(jì)或患者緩解情況而改變了治療的患者從安慰劑組納入托法替布組?；谇?個(gè)月的藥物暴露情況在安慰劑和托法替布之間進(jìn)行比較，基于前12個(gè)月的藥物暴露情況在托法替布5mg每天兩次和托法替布10mg每天兩次之間進(jìn)行比較。
長(zhǎng)期安全性人群包括所有參加了一項(xiàng)雙盲、對(duì)照試驗(yàn)（包括早期開(kāi)發(fā)階段的研究），然后被納入了兩項(xiàng)長(zhǎng)期安全性研究之一的患者。長(zhǎng)期安全性研究的研究設(shè)計(jì)允許根據(jù)臨床判斷結(jié)果來(lái)調(diào)整托法替布的劑量。這限制了從劑量方面對(duì)長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)的解釋。
最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是嚴(yán)重感染（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，因任何不良反應(yīng)而停止治療的患者比例托法替布組為4％，安慰劑組為3％。
總體感染情況
這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，5mg每天兩次治療組和10mg每天兩次治療組內(nèi)感染的總體發(fā)生率分別為20％和22％，安慰劑組為18％。
隨托法替布報(bào)告的最常見(jiàn)感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系統(tǒng)感染（分別為4％，3％和2％的患者）。
嚴(yán)重感染
這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組患者報(bào)告了1例嚴(yán)重感染（0.5次每100患者年），接受托法替布5mg或10mg每天兩次的患者中報(bào)告了11例嚴(yán)重感染（1.7次每100患者年）。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為1.1（-0.4，2.5）次每100患者年。
這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至12個(gè)月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報(bào)告了34例嚴(yán)重感染（2.7次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組報(bào)告了33例嚴(yán)重感染（2.7次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為-0.1（-1.3,1.2）次每100患者年。
最常見(jiàn)的嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹，泌尿系統(tǒng)感染（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
結(jié)核病
這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報(bào)告結(jié)核病。
這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至12個(gè)月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了0例結(jié)核病，10mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了6例結(jié)核?。?.5次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為0.5（0.1，0.9）次每100患者年。
還報(bào)告了播散型結(jié)核病例。診斷出結(jié)核病之前的中位托法替布暴露時(shí)間為10個(gè)月（范圍從152天至960天）（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
機(jī)會(huì)性感染（不包括結(jié)核病）
這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報(bào)告機(jī)會(huì)性感染。
這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至12個(gè)月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了4例機(jī)會(huì)性感染（0.3次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了4例機(jī)會(huì)性感染（0.3次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為0（-0.5，0.5）次每100患者年。
診斷出機(jī)會(huì)性感染之前的中位托法替布暴露時(shí)間為8個(gè)月（范圍從41天至698天）（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
惡性腫瘤
這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至3個(gè)月的藥物暴露期間，安慰劑組報(bào)告了0例惡性腫瘤（不包括NMSC），5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者共報(bào)告了2例（0.3次每100患者年）。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為0.3（-0.1，0.7）次每100患者年。
這七項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，在0至12個(gè)月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報(bào)告了5例惡性腫瘤（不包括NMSC）（0.4次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組患者報(bào)告了7例（0.6次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次托法替布治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應(yīng)的95％置信區(qū)間）為0.2（-0.4，0.7）次每100患者年。這些惡性腫瘤之一是一例淋巴瘤，在0至12個(gè)月期間，出現(xiàn)于托法替布10mg每天兩次治療組的1例患者。
最常見(jiàn)的惡性腫瘤，包括長(zhǎng)期擴(kuò)展研究期間觀察到的惡性腫瘤，為肺癌和乳腺癌，其次為胃癌、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
淋巴細(xì)胞減少癥
在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，在前3個(gè)月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至低于500細(xì)胞/mm3的患者為0.04％。
經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于500細(xì)胞/mm3與治療和嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加有關(guān)（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
中性粒細(xì)胞減少癥
在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，在前3個(gè)月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)的ANC下降至低于1000細(xì)胞/mm3的患者為0.07％。
沒(méi)有在任何治療組中觀察到ANC下降至低于500細(xì)胞/mm3。
中性粒細(xì)胞減少癥和嚴(yán)重感染的發(fā)生之間沒(méi)有明確關(guān)系。
在長(zhǎng)期的安全性人群中，ANC確定性下降的模式和發(fā)生率與在臨床對(duì)照試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率保持一致（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
肝酶升高
在托法替布治療組患者中觀察到了肝酶確定性增高至大于3倍正常上限（3xULN）。在出現(xiàn)肝酶增高的患者中，治療方案調(diào)整后，如減少DMARD合并用藥的劑量，中斷托法替布治療或降低托法替布劑量，可使肝酶降低或正?；?。
在對(duì)照、單藥治療試驗(yàn)中（0-3個(gè)月），安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中觀察到的ALT或AST升高的發(fā)生率無(wú)顯著差異。
在使用DMARD做背景治療的對(duì)照試驗(yàn)中（0-3個(gè)月），在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中分別觀察1.0％、1.3％和1.2％的患者ALT升高到3倍正常值上限之上。在這些試驗(yàn)中，在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中AST升高到3倍正常值上限之上的患者比例分別為0.6％，0.5％和0.4％。
10mg每天兩次托法替布治療組報(bào)告了1例藥源性肝損傷，治療持續(xù)時(shí)間大約為2.5個(gè)月。該患者出現(xiàn)癥狀性AST和ALT值升高超過(guò)3倍ULN，并且膽紅素升高超過(guò)2倍ULN，需要住院治療和肝活檢。
血脂升高
在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，在藥物暴露一個(gè)月時(shí)觀察到血脂參數(shù)（總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯）呈劑量相關(guān)性升高，其后保持穩(wěn)定。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，前3個(gè)月藥物暴露期間的血脂參數(shù)變化總結(jié)如下：
● 5mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了15％，10mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了19％。
● 5mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了10％，10mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了12％。
● 托法替布治療組患者中的平均LDL/HDL比值基本保持不變。
在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，升高的LDL膽固醇和ApoB隨著他汀類藥物治療而相應(yīng)緩解，下降至治療前水平。
在長(zhǎng)期安全性人群中，血脂參數(shù)的升高情況與臨床對(duì)照試驗(yàn)中所觀察到的結(jié)果保持一致。
血清肌酐升高
在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，在托法替布治療組觀察到了劑量相關(guān)性血清肌酐升高。在12個(gè)月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅為＜0.1mg/dL；然而，隨著長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中暴露時(shí)間的增加，高達(dá)2％的患者因?yàn)檠芯糠桨敢?guī)定的停藥標(biāo)準(zhǔn)而停止托法替布治療，即肌酐增高超過(guò)基線值的50％。尚未明確所觀察到的血清肌酐升高現(xiàn)象的臨床意義。
其他不良反應(yīng)
在聯(lián)用或不聯(lián)用 DMARD 的情況下，5 mg 每天兩次托法替布治療組或 10 mg 每天兩次托法替布治療組患者中發(fā)生率≥2％并比安慰劑組的報(bào)告比例至少高出 1％的不良反應(yīng)，如表2所示。
表2：托法替布聯(lián)用或不聯(lián)用 DMARD（0-3 個(gè)月）治療
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)中的常見(jiàn)不良反應(yīng) *
發(fā)生在對(duì)照和開(kāi)放式擴(kuò)展研究中的其他不良反應(yīng)包括：
血液和淋巴系統(tǒng)異常：貧血
感染和侵染：憩室炎
代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：脫水
精神異常：失眠
神經(jīng)系統(tǒng)異常：感覺(jué)異常
呼吸，胸和縱隔異常：呼吸困難，咳嗽，鼻竇充血，間質(zhì)性肺?。▋H限于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)患者，并且某些是致命性的）
胃腸道異常：腹痛，消化不良，嘔吐，胃炎，惡心
肝膽異常：肝脂肪變性
皮膚和皮下組織異常：皮疹，紅斑，瘙癢
肌肉骨骼，結(jié)締組織和骨異常：肌肉骨骼疼痛，關(guān)節(jié)痛，肌腱炎，關(guān)節(jié)腫脹
良性、惡性和性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）：非黑色素瘤皮膚癌
全身性異常和給藥部位癥狀：發(fā)熱，疲勞，外周水腫
與接受 5 mg 每天兩次的患者相比，接受托法替布治療 10 mg 每天兩次的患者中觀察到劑量依賴性不良反應(yīng)，包括以下各項(xiàng)：帶狀皰疹感染、嚴(yán)重感染和 NMSC。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：
嚴(yán)重感染
在接受托法替布治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中曾報(bào)道過(guò)細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機(jī)會(huì)致病菌引起的嚴(yán)重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報(bào)告的最常見(jiàn)嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機(jī)會(huì)性感染中，隨托法替布報(bào)告的有結(jié)核和其他分枝桿菌感染、隱球菌病、組織胞漿菌病、食道念珠菌感染、肺囊蟲(chóng)病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒感染、BK 病毒感染以及李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時(shí)服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。
也可能發(fā)生臨床研究中沒(méi)有報(bào)道的其他嚴(yán)重感染（例如，球孢子菌?。?。
避免在嚴(yán)重活動(dòng)性感染患者，包括局部感染患者中開(kāi)始托法替布用藥。
在以下患者中開(kāi)始托法替布用藥之前應(yīng)該考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益：
? 患有慢性或復(fù)發(fā)性感染
? 曾有結(jié)核病接觸史
? 具有嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染史
? 曾在結(jié)核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游
? 患有可能使其易于受感染的基礎(chǔ)病癥
使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染或膿毒癥，應(yīng)該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應(yīng)該進(jìn)行適用于免疫功能低下患者的及時(shí)和完整的診斷性檢測(cè)；應(yīng)該開(kāi)始適當(dāng)?shù)目咕委?，并且?duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
也建議有慢性肺部疾病史或患有間質(zhì)性肺疾病的患者慎用，因?yàn)檫@些患者更容易發(fā)生感染。
感染風(fēng)險(xiǎn)可能隨著淋巴細(xì)胞減少程度的增加而增加，在評(píng)估個(gè)體患者感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。針對(duì)淋巴細(xì)胞減少癥，建議根據(jù)用法用量項(xiàng)下淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)停藥和進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
結(jié)核病
開(kāi)始托法替布給藥之前以及給藥期間，應(yīng)該根據(jù)適用的指南，對(duì)患者進(jìn)行潛伏性或活動(dòng)性感染的評(píng)價(jià)和檢測(cè)。
在具有潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核病既往病史的患者中開(kāi)始進(jìn)行托法替布給藥之前，還應(yīng)該考慮進(jìn)行抗結(jié)核治療，在這些患者中，不能確認(rèn)一個(gè)充分療程，并且雖然患者的潛伏性結(jié)核病檢測(cè)結(jié)果呈陰性，但仍存在結(jié)核病感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。建議咨詢結(jié)核病治療?？漆t(yī)生，以便幫助決定針對(duì)某一患者個(gè)體開(kāi)始抗結(jié)核治療是否適當(dāng)。
應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)結(jié)核病的癥狀和體征，包括開(kāi)始治療前潛伏性結(jié)核感染檢測(cè)結(jié)果呈陰性的患者。
在托法替布給藥之前，應(yīng)該使用標(biāo)準(zhǔn)的抗分枝桿菌療法對(duì)潛伏性結(jié)核病患者進(jìn)行治療。
病毒再激活
在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。尚未明確托法替布對(duì)慢性病毒性肝炎再激活的影響。 臨床試驗(yàn)中排除了乙型或丙型肝炎篩查結(jié)果呈陽(yáng)性的患者。在開(kāi)始托法替布治療之前，應(yīng)根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進(jìn)行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高，且在接受托法替布治療的日本和韓國(guó)患者中風(fēng)險(xiǎn)似乎更高。
惡性腫瘤及淋巴增生性疾病
在患有獲得成功治療的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）之外的某種已知惡性腫瘤的患者中開(kāi)始治療之前或者考慮在發(fā)生惡性腫瘤的患者中繼續(xù)進(jìn)行托法替布治療時(shí)，要考慮托法替布治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤（見(jiàn)不良反應(yīng)）。
在七項(xiàng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床對(duì)照研究中，前 12 個(gè)月藥物暴露期間，在接受托法替布聯(lián)用或不聯(lián)用 DMARD 治療的 3328 例患者中，診斷出了 11 例實(shí)體癌和 1 例淋巴瘤，相比之下，安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用 DMARD 治療的 809 例患者中的實(shí)體癌和淋巴瘤病例均為 0。在使用托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中也觀察到了淋巴瘤和實(shí)體癌。
2 期 B 階段，在首次進(jìn)行腎移植的患者中展開(kāi)了對(duì)照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導(dǎo)治療、高劑量皮質(zhì)激素以及霉酚酸類藥品，在 218 例使用托法替布治療的患者中觀察到 5 例（2.3％）EB 病毒相關(guān)性移植后淋巴增生性疾病，而 111 例環(huán)孢霉素治療組患者中為 0 例。
在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。
非黑色素瘤皮膚癌
在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報(bào)告。建議對(duì)皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增高的患者進(jìn)行定期的皮膚檢查。
胃腸道穿孔
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的托法替布臨床研究中已報(bào)道了胃腸道穿孔事件，但 JAK抑制作用在這些事件中所起的作用不明。在這些研究中，許多類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者正在接受非甾體類抗炎藥物（NSAID）背景治療。
胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史或正在接受 NSAID 的患者）應(yīng)該慎用托法替布。應(yīng)該對(duì)新發(fā)腹部癥狀的患者及時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以便及早識(shí)別胃腸道穿孔（見(jiàn)不良反應(yīng)）。
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
淋巴細(xì)胞異常
在12個(gè)月的治療期間，在藥物暴露一個(gè)月時(shí)，出現(xiàn)托法替布治療相關(guān)性初始淋巴細(xì)胞增多，隨后逐漸下降，平均絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大約比基線低10％。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于500細(xì)胞/mm3時(shí)引起嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加。
避免在淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低（即低于500細(xì)胞/mm3）的患者中開(kāi)始托法替布治療。在發(fā)生確定性淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)低于500細(xì)胞/mm3的患者中，不建議使用托法替布治療。
在基線時(shí)以及之后每3個(gè)月對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)一次?；诹馨图?xì)胞計(jì)數(shù)建議的劑量調(diào)整（見(jiàn)用法用量）。
中性粒細(xì)胞減少癥
與安慰劑相比，托法替布治療與中性粒細(xì)胞減少癥（低于2000細(xì)胞/mm3）的發(fā)生率增加有關(guān)。
避免在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低（即ANC低于1000細(xì)胞/mm3）的患者中開(kāi)始托法替布治療。對(duì)于出現(xiàn)ANC持續(xù)處于500-1000細(xì)胞/mm3的患者，中斷托法替布給藥直至ANC大于或等于1000細(xì)胞/mm3。在出現(xiàn)ANC小于500細(xì)胞/mm3的患者中，不推薦使用托法替布治療。
在基線時(shí)以及治療4-8周后監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，此后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次?；贏NC結(jié)果建議的劑量調(diào)整（見(jiàn)用法用量）。
貧血
避免在血紅蛋白水平低（即低于9g/dL）的患者中開(kāi)始托法替布治療。在治療時(shí)出現(xiàn)血紅蛋白水平低于8g/dL或血紅蛋白水平降幅大于2g/dL的患者中，應(yīng)該中斷托法替布治療。
在基線時(shí)以及治療4-8周后監(jiān)測(cè)血紅蛋白，此后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次?；谘t蛋白結(jié)果建議的劑量調(diào)整（見(jiàn)用法用量）。
肝酶升高
與安慰劑組相比，托法替布治療與肝酶升高的發(fā)生率上升有關(guān)。這些異常大多數(shù)出現(xiàn)于使用DMARD（主要是甲氨蝶呤）為背景治療的研究項(xiàng)目中。
建議對(duì)肝功能檢查項(xiàng)目進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，迅速調(diào)查肝酶升高的原因，以識(shí)別潛在的藥物性肝損傷病例。如果懷疑出現(xiàn)藥物性肝損傷，則應(yīng)中斷托法替布給藥直至排除此診斷結(jié)果。
血脂升高
托法替布治療與血脂參數(shù)的升高呈劑量依賴性，包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇。一般在6周內(nèi)觀察到最大影響。LDL/HDL膽固醇比值無(wú)臨床相關(guān)變化。這些血脂參數(shù)升高對(duì)心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。
應(yīng)該在開(kāi)始托法替布治療約4-8周后進(jìn)行血脂參數(shù)的評(píng)估。
根據(jù)臨床指導(dǎo)原則對(duì)患者進(jìn)行高脂血癥管理。
疫苗接種
避免活疫苗接種與托法替布給藥同時(shí)進(jìn)行?；钜呙缃臃N和托法替布治療開(kāi)始之間的間隔應(yīng)符合目前關(guān)于免疫抑制藥物的疫苗接種指南。
一例患者在接種減毒活疫苗（Zostavax）16天后，開(kāi)始托法替布（5mg，每天兩次）治療2天后發(fā)生了水痘帶狀皰疹病毒疫苗株感染。該患者未接觸過(guò)水痘病毒，因?yàn)樵摶颊?br />在基線檢查時(shí)沒(méi)有既往水痘感染史和沒(méi)有抗水痘抗體?；颊咴谕Ｓ猛蟹ㄌ娌疾⑹褂脴?biāo)準(zhǔn)劑量的抗病毒藥物治療后恢復(fù)。
在開(kāi)始托法替布治療之前，要依照現(xiàn)行的免疫指導(dǎo)原則進(jìn)行免疫接種。
糖尿病患者用藥
由于糖尿病患者人群中的感染發(fā)生率通常較高，因此治療糖尿病患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
腎功能損傷
中度和重度損傷
與接受托法替布治療的腎功能正?；颊呦啾龋邮芡蟹ㄌ娌贾委煹闹卸群椭囟饶I功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高。因此在中度或重度腎功能損傷患者中，建議調(diào)整托法替布劑量（見(jiàn)用法用量）。
輕度損傷
輕度腎功能損傷患者不需要調(diào)整劑量。
肝功能損傷
重度損傷
尚未在重度肝功能損傷患者中研究托法替布；因此，不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。
中度損傷
與接受托法替布治療的肝功能正?；颊呦啾龋邮芡蟹ㄌ娌贾委煹闹卸雀喂δ軗p傷患者的托法替布血藥濃度更高（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。 升高的血藥濃度可能會(huì)增加某些不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在中度肝功能損傷患者中，建議調(diào)整托法替布劑量 （見(jiàn)用法用量）。
輕度損傷
輕度肝功能損傷患者不需要調(diào)整托法替布的劑量。
乙型或丙型肝炎血清學(xué)
尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清學(xué)檢查結(jié)果呈陽(yáng)性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。

孕婦
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
妊娠女性中托法替布用藥的現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以確立與藥物相關(guān)的重大出生缺陷、流產(chǎn)或母體或胎兒不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。 在妊娠期， 母體和胎兒都面臨著與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)臨床注意事項(xiàng)）。
尚未在適用人群中估算出重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)。所有妊娠女性均有發(fā)生出生缺陷、流產(chǎn)或其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險(xiǎn)。在美國(guó)普通人群中，臨床確診妊娠發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)分別為2％-4％和15％-20％。
臨床注意事項(xiàng)
疾病相關(guān)母體和/或胚胎/胎兒風(fēng)險(xiǎn)
已發(fā)表數(shù)據(jù)表明，在患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的女性中，疾病活動(dòng)度增加與出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。不良妊娠結(jié)局包括早產(chǎn)（妊娠 37 周前分娩）、低出生體重兒（低于 2500 g）以及出生時(shí)相對(duì)于胎齡較小。
哺乳期
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
尚無(wú)托法替布存在于人乳中、對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰有影響或?qū)θ橹捎杏绊懙臄?shù)據(jù)。鑒于在接受托法替布治療的成人中觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，如嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)告知患者，不建議在治療期間和末次托法替布給藥至少 18 小時(shí)內(nèi)（約 6 個(gè)消除半衰期）進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。
生育力
對(duì)于具有生育能力的女性，應(yīng)計(jì)劃生育和避孕。

藥理作用
托法替布是一種Janus激酶（JAK）抑制劑。JAK屬于胞內(nèi)酶，可傳導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子-受體相互作用所產(chǎn)生的信號(hào)，從而影響細(xì)胞造血過(guò)程和細(xì)胞免疫功能。在該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，JAK磷酸化并激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT），從而調(diào)節(jié)包括基因表達(dá)在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)。托法替布在JAK這一點(diǎn)對(duì)該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，防止STAT磷酸化和激活。JAK酶通過(guò)配對(duì)JAK（如JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）傳遞細(xì)胞因子信號(hào)。托法替布抑制JAK1/JAK2、JAK1/JAK3和JAK2/JAK2組合酶的體外活性，IC50分別為406、56和1377 nM。但特定JAK組合酶與治療有效性的相關(guān)性尚未明確。
毒理研究
遺傳毒性
托法替布在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)中不致突變。在代謝酶的存在下，托法替布在人體淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽(yáng)性，在沒(méi)有代謝酶存在時(shí)結(jié)果陰性。托法替布Ames試驗(yàn)、CHO-HGPRT試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)和大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠給予托法替布約為推薦劑量5mg每天兩次17倍的暴露水平，和約為10mg每天2次劑量的8.3倍（以口服10mg/kg/天劑量的AUC計(jì)），可見(jiàn)雌性動(dòng)物著床后丟失率增加，生育力降低。托法替布在等于推薦劑量5mg每天兩次，和約為10mg每天兩次劑量的0.5倍暴露水平（以口服1mg/kg/天劑量的AUC計(jì)），未見(jiàn)對(duì)雌性大鼠生育力的影響。托法替布在約133倍推薦劑量5mg每天兩次的暴露水平，和約為10mg每天兩次劑量的67倍的暴露水平（以口服100mg/kg/天劑量的AUC計(jì)），對(duì)雄性生育力、精子活力、精子濃度未見(jiàn)影響。
在一項(xiàng)大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠在胎仔器官形成期接受托法替布約146倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的73 倍 （以大鼠口服劑量100mg/kg/天的AUC計(jì)）的藥物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部畸形和軟組織畸形，分別為全身水腫和室間隔膜部缺損，以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；分叉肋；融合肋骨；融合胸骨節(jié)；胸椎半椎體畸形）。此外，著床后丟失增加，包括早期和晚期再吸收，由此導(dǎo)致活胎數(shù)減少，平均胎仔體重下降。在約58倍推薦劑量5mg每天兩次的暴露水平，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的29 倍 （以妊娠大鼠口服劑量30mg/kg/天的AUC計(jì)）在大鼠中未觀察到發(fā)育毒性。
在一項(xiàng)兔胚胎-胎仔發(fā)育研究中，妊娠兔在胎仔器官形成期接受托法替布約13倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的6.3 倍（以兔口服劑量30mg/kg/天的AUC計(jì)）的藥物暴露水平具有致畸作用，沒(méi)有母體毒性。致畸作用包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，與晚期再吸收有關(guān)的著床后失胎情況增加。藥物暴露水平約為3倍于推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的1.53 倍（以妊娠兔口服劑量10mg/kg/天的AUC計(jì)）時(shí)，未在兔中觀察到發(fā)育毒性。
妊娠大鼠在妊娠期第6天至哺乳期第20天接受托法替布的圍產(chǎn)期和產(chǎn)后研究中，在大約73倍推薦劑量5mg每天兩次的暴露水平，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的36倍（以大鼠口服劑量為50mg/kg/天的AUC計(jì)），窩仔數(shù)減少、出生后生存率減少以及幼仔體重下降。在約17倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的8.3 倍（以大鼠口服劑量為10mg/kg /天的AUC計(jì)）的暴露水平，對(duì)行為和學(xué)習(xí)方面的評(píng)估結(jié)果、F1代大鼠性成熟以及交配并產(chǎn)生活F2代大鼠胎兒的能力沒(méi)有影響。
致癌性
在rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠6個(gè)月致癌性試驗(yàn)和大鼠2年致癌性試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了托法替布的致癌性。托法替布約34倍推薦劑量5mg每天兩次和約為最大推薦劑量10mg每天2次的17 倍（以口服200mg/kg/天的劑量的AUC計(jì)）水平時(shí)，在小鼠中未見(jiàn)致癌性。
SD大鼠經(jīng)口給藥2年致癌性試驗(yàn)中，托法替布在大于或等于30mg/kg/天的劑量下（暴露水平以推薦劑量5mg每天兩次的AUC計(jì)約42倍，和約為劑量10mg每天2次的AUC計(jì)約21倍），可見(jiàn)良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪組織惡性腫瘤）和良性胸腺瘤。良性睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤與人體的相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)尚未明確。
猴39周毒理學(xué)試驗(yàn)中，托法替布暴露水平約為推薦劑量5mg每天兩次的6倍時(shí)，和約為劑量10mg每天兩次的3倍（以口服5mg/kg劑量每天兩次的AUC計(jì)）可見(jiàn)淋巴瘤。托法替布暴露水平為1倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為劑量10mg每天兩次的0.5倍（以口服1mg/kg劑量每天兩次的AUC計(jì)）未觀察到淋巴瘤。

托法替布口服給藥后，在0.5-1小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿藥物濃度峰值，清除半衰期約為3小時(shí)，在治療劑量范圍內(nèi)觀察到全身暴露量與劑量成比例增加。每天兩次給藥后，在24-48小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，藥物蓄積可以忽略不計(jì)。
吸收
托法替布的絕對(duì)口服生物利用度為74％。托法替布與高脂肪飲食合用時(shí)，AUC沒(méi)有變化，而Cmax降低了32％。在臨床試驗(yàn)中，托法替布給藥不受食物影響（見(jiàn)用法用量）。
分布
靜脈給藥后的分布容積為87 L。托法替布的蛋白結(jié)合率約為40％。托法替布主要與白蛋白結(jié)合，看起來(lái)不與α1酸性糖蛋白結(jié)合。托法替布在紅細(xì)胞和血漿之間均勻分布。
代謝和排泄
托法替布的清除機(jī)制為，約70％肝臟代謝，30％的母體藥物經(jīng)腎臟排泄。托法替布的代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)，同時(shí)CYP2C19有少量貢獻(xiàn)。在人體放射性標(biāo)記研究中，原型托法替布占總循環(huán)放射性的65％以上，余下的35％歸因于8個(gè)代謝產(chǎn)物，各占不到8％的總放射性。托法替布的藥理活性是母體分子引起的。
患者人群中藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
群體藥代動(dòng)力學(xué)表明，患者間的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相似。托法替布 AUC 的變異系數(shù)（％）
在患不同疾病的患者間整體相似，范圍為 22％至 34％（表4）。
表4：接受 5 mg 每天兩次劑量的患者人群中托法替布的暴露量
縮略語(yǔ)：AUC0-24,ss =穩(wěn)態(tài)時(shí) 24 小時(shí)內(nèi)血藥濃度時(shí)間曲線下面積；CV=變異系數(shù)。
a藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析估算。
特殊人群
考慮到患者之間的腎功能差異（即，肌酐清除率），根據(jù)年齡、體重、性別和種族，患者人群中作為群體藥代一部分的協(xié)變量評(píng)價(jià)表明，沒(méi)有臨床相關(guān)性托法替布暴露量變化（圖1）。觀察到體重和分布容積之間的關(guān)系大致呈線性，導(dǎo)致體重較輕的患者中的濃度峰值（Cmax）較高而濃度谷值（Cmin）較低。然而，這種差異不認(rèn)為具有臨床相關(guān)性。
托法替布的腎和肝功能損傷及其他內(nèi)在因素對(duì)托法替布藥代動(dòng)力學(xué)的影響如圖1所示。
圖1：內(nèi)因?qū)ν蟹ㄌ娌妓幋鷦?dòng)力學(xué)的影響
藥物相互作用
托法替布影響其他藥物藥代的可能性
體外研究表明，在10 mg每天給藥兩次的劑量下，濃度相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)Cmax時(shí)，托法替布不能顯著性抑制或誘導(dǎo)主要的人體藥物代謝CYP酶類（CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4）的活性。這些體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果通過(guò)一項(xiàng)人體藥物相互作用研究得到了證實(shí)，該項(xiàng)研究顯示，與托法替布合用時(shí)，咪達(dá)唑侖（一種高度敏感的CYP3A4底物）的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有變化。
體外研究表明，在10 mg每天給藥兩次的劑量下，濃度超過(guò)250倍穩(wěn)態(tài)Cmax時(shí)，托法替布不能顯著性抑制主要的人體藥物代謝尿苷5‘-二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）[UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9和UGT2B7]的活性。
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，托法替布的口服清除率不隨時(shí)間變化，表明托法替布不會(huì)使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的CYP酶活性正?；Ｒ虼?，與托法替布聯(lián)合用藥預(yù)期不會(huì)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中導(dǎo)致CYP底物的代謝出現(xiàn)臨床相關(guān)性增加。
體外數(shù)據(jù)表明，在治療濃度下，托法替布抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體，如P-糖蛋白、有機(jī)陰離子或陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的可能性低。
托法替布給藥后，合并用藥的推薦藥物如圖2所示。
托法替布對(duì)其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響
其他藥物影響托法替布藥代動(dòng)力學(xué)的可能性
由于托法替布由CYP3A4代謝，故而可能與抑制或誘導(dǎo)CYP3A4的藥物發(fā)生相互作用。單獨(dú)CYP2C19抑制劑或P-糖蛋白抑制劑不太可能大幅改變托法替布的藥代動(dòng)力學(xué)（見(jiàn)圖3）。
其他藥物對(duì)托法替布藥代動(dòng)力學(xué)的影響