預(yù)防成年患者HEC和MEC引起的惡心和嘔吐
在預(yù)防成年患者因HEC或MEC所致的惡心和嘔吐時，本品、地塞米松和5-HT,拮抗劑的推薦劑量分別見附件。本品給藥方式包括兩(2)分鐘以上的靜脈推注或三十(30)分鐘以上的靜脈輸注，于第一天化療開始前約30分鐘完成靜脈給藥。
貯存:在室溫條件下，阿瑞匹坦注射液用0.9％氯化鈉注射液稀釋后可穩(wěn)定6小時，用5％葡萄糖注射液稀釋后可穩(wěn)定12小時。在冷藏條件下，阿瑞匹坦注射液用0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液稀釋后可穩(wěn)定72小時。
注意事項:阿瑞匹坦注射液不應(yīng)與尚未確定物理和化學(xué)相容性的溶液混合。阿瑞匹坦注射液不應(yīng)與任何含有二價陽離子（如鈣、鎂）的溶液配伍，包括乳酸林格氏溶液和哈特曼氏溶液。
特殊患者人群
肝功能不全
輕、中度肝功能不全（Child-Pugh分級評分5-9分）的患者不需要調(diào)整本品的給藥劑量。目前尚沒有重度肝功能不全（Child-Pugh分級評分>9分）的患者使用本品的臨床研究資料。
腎功能不全
腎功能不全的患者和進(jìn)行血液透析的終末期腎病患者均不需要調(diào)整本品的給藥劑量。
兒童
尚未確立本品在18歲以下患者中的安全性及有效性。老年人（≥65歲)
老年人無需調(diào)整劑量。

(1)臨床試驗經(jīng)驗
由于進(jìn)行臨床試驗的條件具有廣泛差異，不能將某種藥物在臨床試驗中的不良反應(yīng)率直接與另一種藥物的相比較，且臨床試驗中觀察到的發(fā)生率也可能無法反映實際應(yīng)用中的發(fā)生率。
通過在健康受試者中的單劑量給藥試驗，及患者靜脈注射福沙匹坦和/或口服阿瑞匹坦的對照研究，評估并確定了阿瑞匹擔(dān)注射液的安全性。在這些對照研究中觀察到的不良反應(yīng)如下所述
以下數(shù)據(jù)來自于國外文獻(xiàn)
阿瑞匹坦注射液的安全性
共有200例健康受試者接受單次30分鐘輸注130 mg阿瑞匹坦注射液，至少2％的受試者出現(xiàn)的不良反應(yīng)為頭痛(3％)和疲乏(2％)。50例接受單次2分鐘注射阿瑞匹坦注射液的健康受試者的安全性特征與接受30分鐘輸注的受試者相似。
預(yù)防成人高度致吐化療藥物（HEC)引起惡心和哎吐的研究中的不良反應(yīng)
在一項預(yù)防高度致吐化療藥物（HEC） 引起惡心和嘔吐、采用陽性對照的臨床研究中，與1169例接受3天口服阿瑞匹坦方案的患者相比，對1143例接受單次靜脈給藥福沙匹坦150mg（阿瑞匹坦的前藥)的患者進(jìn)行了安全性評估。靜脈給藥時，福沙匹坦在30分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦。其安全性特征與先前HEC研究中口服阿瑞匹坦3天方案所觀察到的特征大致相
似。然而，靜脈給藥福沙匹坦組患者的輸注部位反應(yīng)發(fā)生率(3.0％)高于口服阿瑞匹坦組患者(0.5％)。報告的輸注部位反應(yīng)包括:輸注部位紅斑、輸注部位瞇癢、輸注部位疼痛、輸注部位硬結(jié)和輸注部位血栓性靜脈炎。
阿瑞匹坦注射液也可能發(fā)生口服阿瑞匹坦相關(guān)的不良反應(yīng)。有關(guān)完整的安全性信息,請參見口服阿瑞匹坦的完整處方信息。
預(yù)防成人中度致吐化療藥物(MEC)引起惡心和嘔吐的研究中的不良反應(yīng)在一項接受MEC治療患者參與的陽性藥物對照臨床試驗中，對497例接受昂丹司瓊和地塞米松單藥治療（標(biāo)準(zhǔn)療法）的患者，與504例接受單劑量靜脈給藥福沙匹坦聯(lián)合昂丹司瓊和地塞米松（靜脈給藥福沙匹坦方案）的患者進(jìn)行了安全性評估。最常見的不良反應(yīng)見附件。
*報告的在接受靜脈給藥福沙匹坦方案治療的患者中發(fā)生率≥2％且發(fā)生率高于標(biāo)準(zhǔn)療法的不良反應(yīng)。
十靜脈給藥福沙匹坦方案標(biāo)準(zhǔn)療法
據(jù)報告接受靜脈給藥福沙匹坦方案治療的患者2.2％出現(xiàn)輸注部位反應(yīng)，相比之下，接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者出現(xiàn)輸注部位反應(yīng)的比例為0.6％。與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，靜脈給藥福沙匹坦方案中輸注部位反應(yīng)分別包括:輸注部位疼痛(1.2％，0.4％)、輸注部位刺激(0.2％，0.0％)、血管穿刺部位疼痛(0.2％，0.0％)和輸注部位血栓性靜脈炎(0.6％，0.0％)。
(2）上市后經(jīng)驗
阿瑞匹坦和福沙匹坦國外上市后，報告了以下不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)來自自發(fā)報告的患者，且為樣本量不詳?shù)娜巳?，通常無法可靠地估算這些不良反應(yīng)的發(fā)生率或確定它們與藥物之間的因果關(guān)系。
皮膚和皮下組織疾病:瘙癢、皮疹、蕁麻疹、史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson）/中毒性表皮壞死松解癥（Toxic EpidermalNecrolysis）。
免疫系統(tǒng)疾病:包括過敏反應(yīng)和過敏性休克在內(nèi)的超敏反應(yīng)。
神經(jīng)系統(tǒng)病變:阿瑞匹坦與異環(huán)磷絆胺合用后報告了異環(huán)磷絆胺誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。

(1)與CYP3A4底物藥物的相互作用
阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、輕度至中度（劑量依賴性）抑制劑和誘導(dǎo)劑。
阿瑞匹坦注射液與其它CYP3A4底物藥物合用可能導(dǎo)致合用藥物的血漿濃度升高。
阿瑞匹坦注射液不得與匹莫齊特聯(lián)用，因可能引起匹莫齊特血藥濃度顯著升高，并可能導(dǎo)致QT周期延長（一種已知的匹莫齊特的不良反應(yīng)）。
當(dāng)阿瑞匹坦注射液與CYP3A4強或中等抑制劑（如酮康唑，地爾硫卓）聯(lián)用時，可能導(dǎo)致阿瑞匹坦血藥濃度升高，增加阿瑞匹坦注射液相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險。
當(dāng)阿瑞匹坦注射液與CYP3A4強誘導(dǎo)劑（如利福平)聯(lián)用時，可能導(dǎo)致阿瑞匹坦血藥濃度降低，減弱阿瑞匹坦注射液的療效。
潛在的顯著藥物相互作用列表見表5和表6。
(2)超敏反應(yīng)
嚴(yán)重的超敏反應(yīng)（包括過敏反應(yīng)）可能在阿瑞匹坦注射液給藥期間或給藥后迅速出現(xiàn)。已報告的癥狀包括呼吸困難、眼腫、潮紅、瘙癢和哮鳴。
給藥期間和給藥后應(yīng)監(jiān)測患者的超敏反應(yīng)。如果發(fā)生超敏反應(yīng)，應(yīng)停用阿瑞匹坦注射液并進(jìn)行適當(dāng)?shù)乃幬镏委?。對于既往使用過阿瑞匹坦注射液并出現(xiàn)這些癥狀的患者，不應(yīng)再使用阿瑞匹坦注射液。
(3)與華法林合用降低INR
阿瑞匹坦注射液與華法林（CYP2C9底物）合用可能導(dǎo)致凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)出現(xiàn)臨床意義的顯著降低。需要長期接受華法林治療的患者，在每個化療周期開始后的2周時間內(nèi)，特別是在第7至10天，應(yīng)該監(jiān)測患者的INR。
(4)激素類避孕藥有效性降低的風(fēng)險
聯(lián)合使用阿瑞匹坦注射液后，在阿瑞匹坦注射液的治療期間和治療后28天內(nèi)，可使激素類避孕藥的有效性降低。建議患者在使用阿瑞匹坦注射液治療期間和使用阿瑞匹坦注射液或口服阿瑞匹坦后1個月內(nèi)（以最后一次用藥計），采用其它有效的避孕措施或非激素類避孕方法。
(5)對駕駛以及操作機器的影響
本品輔料包含酒精，用藥后不應(yīng)駕駛機、車、船、從事高空作業(yè)、機械作業(yè)及操作精密儀器。在本品給藥后可能會出現(xiàn)頭暈和疲勞。

妊娠
尚無研究數(shù)據(jù)顯示孕婦使用阿瑞匹坦注射液后出現(xiàn)與藥物相關(guān)的胎兒發(fā)育不良的風(fēng)險。尚不明確妊娠人群使用本品發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險。所有孕婦均有發(fā)生出生胎兒缺陷、流產(chǎn)或其它不良結(jié)果的風(fēng)險。阿瑞匹坦注射液處方中乙醇含量較高。乙醇與胎兒傷害有關(guān)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、行為障礙和智力發(fā)育受損。懷孕期間乙醇無安全暴露水平。因此,孕婦應(yīng)避免使用阿瑞匹坦注射液。
哺乳期
福沙匹坦靜脈給藥和阿瑞匹坦口服給藥后，阿瑞匹坦可經(jīng)大鼠乳汁分泌。尚不清楚阿瑞匹坦是否可以分泌至人類乳汁中。因此，不建議在哺乳期間使用本品。
避孕
在阿瑞匹坦治療期間以及給藥后28天內(nèi)，可能會降低激素避孕藥的功效。在阿瑞匹坦治療期間以及阿瑞匹坦用藥后1個月內(nèi)，應(yīng)使用替代的非激素避孕方法。
生育力
尚不完全清楚阿瑞匹坦對生育力的潛在影響，因為在動物研究中不能獲得暴露水平超過人體治療時的暴露量。這些研究沒有顯示對交配、生育力、胚胎/胎兒發(fā)育或精子數(shù)量和運動性有直接或間接的不良影響。

(1）藥理作用
阿瑞匹坦是人P物質(zhì)/神經(jīng)激肽1(NK,)受體的選擇性高親合力拮抗劑。阿瑞匹坦對5-羥色胺(5-HT,)、多巴胺和皮質(zhì)類固醇受體的親和力低或無親和力。動物模型顯示阿瑞匹坦通過中樞作用抑制細(xì)胞毒化療藥物（如順鉑）引起的嘔吐。阿瑞匹坦的動物和人體正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究顯示，阿瑞匹坦可透過血腦屏障，并占據(jù)腦內(nèi)NK,受體。動物和人體研究表明，阿瑞匹坦可增強5-HT,受體拮抗劑昂丹司瓊和糖皮質(zhì)激素地塞米松的止吐活性,并抑制順鉑引起的急性期和遲發(fā)期嘔吐。
在一項隨機、雙盲、陽性對照、全面QTc研究中，單次靜脈給藥200mg福沙匹坦(阿瑞匹坦的前藥）對QTc間期無影響。在一項交叉比較研究中，單次給予福沙匹坦200 mg達(dá)到的阿瑞匹坦最大濃度(Cm.)分別比30分鐘靜脈輸注阿瑞匹坦注射液130 mg和100 mg高1.04倍和1.5倍。
(2)毒理研究
致癌性
在SD大鼠和CD-1小鼠中進(jìn)行了為期兩年的阿瑞匹坦致癌性試驗。大鼠致癌性研究中，大鼠每日兩次經(jīng)口給予0.05~1000 mg/kg阿瑞匹坦，最高劑量下的全身暴露量約等于（雌性大鼠）或低于（雄性大鼠）130 mg阿瑞匹坦注射液RHD人體暴露量。雄性大鼠每日兩次給予阿瑞匹坦5~1000mg/kg，甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤和甲狀腺濾泡細(xì)胞癌發(fā)生率增加。雌性大鼠每日兩次給予阿瑞匹坦，在5~1000 mg/kg劑量下肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加,在125~1000 mg/kg劑量下肝細(xì)胞癌與甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加。小鼠致癌性研究中，小鼠給藥劑量為2.5~2000 mg/kg/天，最高劑量下的全身暴露量約為130 mg 阿瑞匹坦注射液RHD暴露量的2倍。雄性小鼠在125和500 mg/kg劑量下可見皮膚纖維肉瘤。
遺傳毒性
阿瑞匹坦Ames試驗、人類淋巴母細(xì)胞(TK6)基因突變試驗、大鼠肝細(xì)胞DNA斷裂試驗、中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
每日兩次經(jīng)口給予阿瑞匹坦最大可行劑量1000 mg/kg（雄性大鼠的暴露量低于130 mg 阿瑞匹坦注射液RHD時的暴露量，雌性大鼠的暴露量約等于人體暴露量）,對雌雄大鼠生育力或生殖行為未見影響。

分布
阿瑞匹坦與血漿蛋白的結(jié)合率大于99％。人體中穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(V,)約為70L。
阿瑞匹坦可透過人血腦屏障。消除
代謝
阿瑞匹坦可進(jìn)行廣泛的代謝。人肝臟微粒體的體外研究顯示，阿瑞匹坦主要通過CYP3A4代謝，少量通過CYPIA2和CYP2C19代謝。代謝主要通過嗎啉環(huán)和側(cè)鏈上的氧化作用。未檢測到CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1對
其有代謝作用。
在健康年輕成人中，單次口服300 mg [ 1C]-阿瑞匹坦后72小時內(nèi)，阿瑞匹坦約占血漿放射性標(biāo)記物的24％，這表明血漿中存在大量代謝產(chǎn)物。在人體血漿中發(fā)現(xiàn)了七種阿瑞匹坦代謝產(chǎn)物，它們僅有微弱的活性。
清除
阿瑞匹坦主要通過代謝清除;阿瑞匹坦無法通過腎臟排泄。表觀終末半衰期約為9至13小時。
特殊人群
老年患者
老年人（65歲及以上）在第1天單次口服125 mg阿瑞匹坦，第2至5天每日一次口服80 mg阿瑞匹坦后，阿瑞匹坦在第1天和第5天的AUCo-24Lr分別比年輕成人高21％和36％。第1天和第5天的Cmax分別比年輕成人高10％和24％。這些差異無臨床意義。
性別
單次口服40 mg至375 mg阿瑞匹坦后，阿瑞匹坦在女性中的AUC4,和Cx比男性分別高14％和22％。阿瑞匹坦在女性中的半衰期比男性短天約25％，而在男性和女性中的Tmam相似。這些差異無臨床意義。
種族/族裔
單次口服40 mg至375 mg阿瑞匹坦后，西班牙人的AUC-24.和C.分別比白種人高27％和19％。亞洲人的AUCo.24H和Cmm分別比白種人高74％和47％。白種人和黑人之間的AUCo.24h或Cm.無差異。這些差異無臨床意義。腎功能不全患者
在重度腎功能不全患者（通過24小時尿肌酐清除率測量，肌醉清除率小于30 mL/min/1.73 m2)和需要接受血液透析的終末期腎病(ESRD)患者中,單次口服240 mg阿瑞匹坦。
在重度腎功能不全患者中，體內(nèi)總阿瑞匹坦(與蛋白結(jié)合的和未與蛋白結(jié)合的)的AUC和Cm,與健康受試者（用Cockcroft-Gault法估計肌酐清除率大于80 mL/min）相比分別下降21％和32％。在接受血液透析的ESRD患者中，體內(nèi)所有阿瑞匹坦的AUCl.和Cmas分別下降42％和32％。由于在腎病患者中阿瑞匹坦的蛋白結(jié)合率僅有中度下降，因此在腎功能不全患者中，具有藥理學(xué)活性的非蛋白結(jié)合藥物的AUC與健康受試者相比未受到顯著影響。在給藥后4或48小時進(jìn)行的血液透析對阿瑞匹坦的藥代動力學(xué)不存在顯著的影響;只有不到0.2％的劑量在透析液中回收。
肝功能不全患者
在輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評分為5至6）中，第1天單次口服125 mg阿瑞匹坦，第2天和第3天每日一次口服80 mg后，阿瑞匹坦在第1天和第3天的AUCoL4分別比接受相同療法的健康受試者低11％和36％。在中度肝功能不全患者（Child-Pugh評分為7至9)中，阿瑞匹坦在第1天和第3天的AUCo-24分別比接受相同療法的健康受試者高10％和18％。AUCo-24,的這些差異無臨床意義。無重度肝功能不全患者（Child-Pugh評分大于9)”的臨床或藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。
體重指數(shù)(BMN
體重指數(shù)每增加5kg/m2，阿瑞匹坦的AUCo-24h和Cma降低9％和10％。分析中受試者的BMI范圍為18 kg/m2至36 kg/m2。這些改變無臨床意義。藥物相互作用研究
阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、輕度至中度（劑量依賴性）抑制劑。阿瑞匹坦也是CYP3A4和CYP2C9的誘導(dǎo)劑。阿瑞匹坦不太可能與P-糖蛋白轉(zhuǎn)運蛋白底物類藥物發(fā)生相互作用。
福沙匹坦/阿瑞匹坦對其它藥物藥代動力學(xué)的影響CYP3A4底物:
咪達(dá)唑侖:第1天單劑量靜脈給藥150 mg福沙匹坦（相當(dāng)于130 mg 阿瑞匹坦注射液），同時第1天和第4天分別單劑量口服給予2 mg咪達(dá)唑侖，第1天咪達(dá)唑侖的AUC增加了約1.8倍，第4天對咪達(dá)唑侖的AUC已無影響。
皮質(zhì)類固醇激素:
地塞米松:第1天單劑量靜脈給藥150 mg福沙匹坦（相當(dāng)于130 mg 阿瑞匹坦注射液），分別于第1、2、3天每天單次口服給藥8mg地塞米松，第1天和第2天地塞米松的AUC％24增加約2倍。
甲潑尼龍:阿瑞匹坦口服給藥3天方案（125 mg/80 mg/80 mg），同時第1天靜脈給藥125 mg甲潑尼龍，第2、3天口服40 mg甲潑尼龍，第1天甲潑尼龍的AUC增加了1.34倍,第3天AUC增加了2.5倍。
化療藥物:
多西他賽:在一項藥代動力學(xué)研究中，阿瑞匹坦口服給藥3天方案(125 mg/80 mg/80 mg），對多西他賽的藥代動力學(xué)無影響。
長春瑞濱:在一項藥代動力學(xué)研究中，阿瑞匹坦口服給藥3天方案(125 mg/80 mg/80 mg），未對長春瑞濱的藥代動力學(xué)產(chǎn)生臨床顯著影響。
P2C9底物（華法林、甲苯磺丁脲):
華法林:長期穩(wěn)定接受華法林治療的受試者，第1天單次口服阿瑞匹坦125 mg，第2、3天分別口服80 mg/天。盡管阿瑞匹坦對第3天測定的R( )或S(-)華法林的血漿AUC無影響，但在口服阿瑞匹坦治療結(jié)束后5天內(nèi)，S(-)華法林的谷濃度下降34％，而凝血酶原時間（報告為國際標(biāo)準(zhǔn)化比率或INR)縮短14％。
甲苯奭丁脲:第1天口服阿瑞匹坦125 mg，第2天和第3天分別口服80mg/天，而在為期3天的口服阿瑞匹坦治療方案前和第4、8和15天分別單次給藥甲苯磺丁脲500 mg后，甲苯奭丁脲在第4天、第8天和第15天的AUC分別降低23％、28％和15％。這種作用不具有臨床重要意義。
其它藥物:
口服避孕藥:阿瑞匹坦口服給藥3天方案(125 mg/80 mg/80 mg)與昂丹司瓊和地塞米松合用，并與含炔雌醇和炔諾酮的口服避孕藥合用時，治療3周后,炔雌醇和炔諾酮的谷濃度下降達(dá)64％。
P-糖蛋白底物:阿瑞匹坦與P-糖蛋白轉(zhuǎn)運蛋白的底物類藥物之間無相互作用，正如臨床藥物相互作用研究顯示，口服阿瑞匹坦和地高辛無相互作用。
5-HT,拮抗劑:在臨床藥物相互作用研究中，阿瑞匹坦對昂丹司瓊、格拉司瓊或羥基多拉司瓊（多拉司瓊的活性代謝產(chǎn)物）的藥代動力學(xué)的影響無臨床意義。
其它藥物對福沙匹坦/阿瑞匹坦藥代動力學(xué)的影響
利福平:利福平是一種CYP3A4強效誘導(dǎo)劑，每天600 mg連續(xù)服用14天，第9天單次口服375 mg的阿瑞匹坦，阿瑞匹坦的AUC降低了約11倍，平均終末半衰期縮短了約3倍。
酮康唑:酮康唑是一種CYP3A4強效抑制劑，每天400 mg連續(xù)服用10天，第5天單次口服125 mg阿瑞匹坦，阿瑞匹坦的AUC增加了約5倍，平均終末半衰期延長了約3倍。
地爾硫卓:地爾硫卓是一種中度CYP3A4抑制劑，在10例輕至中度高血壓患者的研究中，患者接受每日3次120 mg地爾硫卓和單次靜脈輸注福沙匹坦100 mg后，阿瑞匹坦的AUC增加了1.5倍，地爾硫卓的AUC增加了1.4倍。
福沙匹坦和地爾硫卓聯(lián)合用藥，舒張壓平均最大降幅明顯大于地爾硫卓單獨用藥（與福沙匹坦聯(lián)用24.3110.2 mm Hg，單獨用藥15.614.1 mmHg），收縮壓平均最大降幅也明顯大于地爾硫卓單獨用藥（與福沙匹坦聯(lián)用29.5土7.9 mm Hg，單獨用藥23.8 4.8 mm Hg）。但與地爾硫卓單獨用藥相比，福沙匹坦和地爾硫卓聯(lián)用并未引起心率、PR間期的任何其它的臨床
顯著性變化。
帕羅西汀:聯(lián)合使用帕羅西汀和阿瑞匹坦，阿瑞匹坦口服170mg每日1次，帕羅西汀20 mg每日1次，二者的AUC均降低約25％，Cm降低約20％。但這種作用不具有臨床意義。