接受重大骨科手術(shù)的患者
磺達(dá)肝癸鈉的推薦劑量為2.5mg，每日一次，手術(shù)后皮下注射給藥。
首次給藥時間不應(yīng)早于外科手術(shù)后6小時，并且只有在已經(jīng)確定止血后方能用藥。
治療應(yīng)持續(xù)直至靜脈血栓栓塞的風(fēng)險已減少，通常直至患者起床走動，至少術(shù)后5至9天。經(jīng)驗(yàn)顯示：在接受髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)的患者中，靜脈血栓栓塞的風(fēng)險持續(xù)至術(shù)后9天以上。在這些患者中，應(yīng)延長預(yù)防使用磺達(dá)肝癸鈉的時間，需再增加24天。
不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）的治療
磺達(dá)肝癸鈉的推薦劑量為2.5mg，每日一次，皮下注射給藥。作出診斷后應(yīng)盡早開始治療，治療持續(xù)最長為8天，如果不到8天出院則直至出院為止。
如果患者將接受經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)嘏R床實(shí)踐，并考慮到患者潛在的出血風(fēng)險，及距最后一次給予磺達(dá)肝癸鈉的時間，在術(shù)中使用普通肝素(見注意事項(xiàng)部分)。應(yīng)基于臨床判斷來確定拔除鞘管后再次皮下給予磺達(dá)肝癸鈉的時間。在主要的UA/NSTEMI臨床試驗(yàn)中，再次開始使用磺達(dá)肝癸鈉治療均不早于鞘管拔除后2小時。
ST段抬高心肌梗死的治療（STEMI）
磺達(dá)肝癸鈉推薦劑量為2.5mg每日一次。磺達(dá)肝癸鈉首劑應(yīng)靜脈內(nèi)給藥，隨后劑量通過皮、下注射給藥。治療應(yīng)在診斷確立后盡早給藥，治療持續(xù)最長為8天，如果不到8天出院則直至出院為止。
如果患者將接受非直接PCI術(shù)，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)嘏R床實(shí)踐，并考慮到患者潛在的出血風(fēng)險，及距最后一次給予磺達(dá)肝癸鈉的時間，在術(shù)中使用普通肝素(見注意事項(xiàng)部分)。應(yīng)基于臨床判斷來確定拔除鞘管后再次皮下給予磺達(dá)肝癸鈉的時間。在主要的STEMI臨床試驗(yàn)中，再次開始使用磺達(dá)肝癸鈉治療均不早于鞘管拔除后3小時。
在ST段抬高心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死患者中，那些將接受冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)的患者中，如果可能的話，在手術(shù)前的24小時內(nèi)不應(yīng)該給予橫達(dá)肝癸鈉，可以在手術(shù)后48小時再次開始給藥。
特殊人群
預(yù)防外科手術(shù)后的靜脈血栓栓塞
在接受重大骨科手術(shù)的患者中，年齡≥75歲和/或體重<50kg和／或腎功能損害即肌酐清除率范圍為20至50ml/min的患者應(yīng)嚴(yán)格遵守首次注射磺達(dá)肝癸鈉的時間。
磺達(dá)肝癸鈉首劑給藥應(yīng)不早于手術(shù)后6小時。同時需已確定止血(見注意事項(xiàng)部分)。
腎功能損害
?靜脈血栓栓塞預(yù)防-磺達(dá)肝癸鈉不應(yīng)該用于肌酐清除率<20ml／min的患者(見禁忌部分)。肌酐清除率為20-50ml／min的患者中，給藥劑量應(yīng)減少至1.5mg，每日一次(見注意事項(xiàng)和藥代動力學(xué)部分)。輕度腎功能損害(肌酐清除率>50ml／min)患者不需要減少給藥劑量。
?不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI和STEMI）的治療
磺達(dá)肝癸鈉不應(yīng)該用于肌酐清除率<20ml／min的患者(見禁忌部分)。肌酐清除率>20ml／min的患者不需要減少給藥劑量。
肝臟損害
不需要調(diào)整藥物劑量。嚴(yán)重肝功能損害的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用磺達(dá)肝癸鈉(見注意事項(xiàng)部分)。
兒科患者-由于缺乏安全性和療效的有關(guān)資料，磺達(dá)肝癸鈉不建議使用于17歲以下的兒童。
給藥方法
?皮下給藥
磺達(dá)肝癸鈉通過皮下注射給藥，患者取臥位。給藥部位應(yīng)在腹壁左、右前外側(cè)位和左、右后外側(cè)位交替。為了避免藥品的損失，在使用預(yù)灌式注射器時，注射前不要排出其中的氣泡。注射針的全長應(yīng)垂直插入由拇指和食指提起的皮膚皺折中，整個注射過程中應(yīng)維持皮膚皺折的存在。
?靜脈給藥（只有ST段抬高心肌梗死患者首劑使用）
靜脈給藥應(yīng)通過現(xiàn)有的靜脈通道直接給予或使用小容量(25或50ml)0.9％生理鹽水袋。為了避免藥品的損失，在使用預(yù)灌式注射器時，注射前不要排出其中的氣泡。靜脈通道在注射后應(yīng)使用生理鹽水進(jìn)行沖洗以保證所有藥品的給予。如果通過小容量輸液袋給藥，輸注時間應(yīng)在1至2分鐘內(nèi)。
其他的使用、處置指導(dǎo)見注意事項(xiàng)部分。

磺達(dá)肝癸鈉2.5mg的安全性已經(jīng)在下列研究中得到過評價：
- 3,595例接受下肢重大骨科手術(shù)的患者治療達(dá)9天；
- 327例接受髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)的患者在初始預(yù)防性治療1周后繼續(xù)使用3周；
- 1407例接受腹部外科手術(shù)的患者治療達(dá)9天；
- 425例有血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險的患者接受治療達(dá)14天；
- 10,057例不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高心肌梗死急性冠狀動脈綜合征的患者接受本品治療；
- 6,036例患者因ST段抬高心肌梗死急性冠狀動脈綜合征接受本品治療。
根據(jù)系統(tǒng)器官分類、發(fā)生頻率和適應(yīng)癥，不良反應(yīng)如下。發(fā)生頻率的定義為：很常見：≥1／10；常見：≥1／100至<1／10；不常見：≥1／1,000至≤1／100；罕見：≥1／10,000至≤1／1,000；極罕見：≤1／10,000)。這些不良反應(yīng)應(yīng)根據(jù)外科和藥物治療背景進(jìn)行解釋。
臨床試驗(yàn)資料
感染
罕見：手術(shù)后傷口感染
血液和淋巴系統(tǒng)異常
常見：貧血、出血（不同部位，包括顱內(nèi)/腦內(nèi)和腹膜后出血的罕見病例）、紫癜
不常見：血小板減少癥、血小板增多癥、血小板異常、凝血障礙
免疫系統(tǒng)異常
罕見：過敏反應(yīng)
代謝和營養(yǎng)異常
罕見：低鉀血癥
神經(jīng)系統(tǒng)異常
不常見：頭痛
罕見：焦慮、意識混亂、頭昏、嗜睡、眩暈
血管功能異常
罕見：低血壓
呼吸系統(tǒng)、胸腔以及縱膈異常
罕見：呼吸困難、咳嗽
胃腸道異常
不常見：惡心、嘔吐
罕見：腹痛、消化不良、胃炎、便秘、腹瀉
肝膽異常
不常見：肝功能異常、肝酶異常
罕見：膽紅素血癥
皮膚和皮下組織異常
不常見：皮疹、瘙癢、傷口分泌物
全身異常以及給藥部位狀況
常見：水腫
不常見：發(fā)熱
罕見：注射部位反應(yīng)、胸痛、下肢痛、疲勞、潮紅、暈厥
在其他研究中或上市后的經(jīng)驗(yàn)中，已經(jīng)報道的顱內(nèi)/腦內(nèi)以及后腹膜出血的病例很少見。
在急性冠狀動脈綜合征研究項(xiàng)目中報道的不良事件與靜脈血栓栓塞癥防治中所鑒定的不良藥物反應(yīng)是一致的。
出血是不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死患者中較常報道的事件。在不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，使用磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素治療達(dá)9天時，裁定大出血事件的發(fā)生率分別2.1％（磺達(dá)肝癸鈉)和4.1％(依諾肝素)；在ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，使用磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素治療達(dá)9天時，根據(jù)修訂TLMI標(biāo)準(zhǔn)裁定的嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率分別為1.1％(磺達(dá)肝癸鈉)和1.40％(對照藥物[普通肝素／安慰劑]）。
在不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，最常報道的非出血性不良事件(在使用磺達(dá)肝癸鈉的患者中至少有1％的發(fā)生率)為頭疼、胸痛和心房顫動。
在ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，最常報道的非出血性不良事件（在使用磺達(dá)肝癸鈉的患者中至少有1％的發(fā)生率)為心房顫動、發(fā)熱、胸痛、頭痛、室性心動過速、嘔吐和低血壓。

磺達(dá)肝癸鈉不能通過肌肉內(nèi)注射給予。
出血
出血風(fēng)險增加的患者如先天性或獲得性出血異常(如血小板計數(shù)<50,000／mm3)、胃腸道活動性潰瘍疾病以及近期顱內(nèi)出血或腦、脊髓或眼科手術(shù)后不久以及下列特殊的患者群中，與其他抗凝血藥相似，磺達(dá)肝癸鈉的使用應(yīng)謹(jǐn)慎。
對于靜脈血栓栓塞（VTE）的防治 其他能增加出血風(fēng)險的藥物（除維生素K拮抗劑合并用藥治療VTE外）不應(yīng)與磺達(dá)肝癸鈉合并使用。這些藥物包括地西盧定(desirudin)、溶栓藥物、GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑、肝素、肝素類似物或低分子肝素。必要時，應(yīng)根據(jù)藥物相互作用中的信息合并使用維生素K拮抗劑。其他抗血小板藥物(乙酰水楊酸，雙嘧達(dá)莫，苯磺保泰松，噻氧匹定或氯吡格雷)以及非甾體抗炎藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用。如果有必要合用，應(yīng)對患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。
預(yù)防術(shù)后VTE(磺達(dá)肝癸鈉首次注射給藥時機(jī))
應(yīng)嚴(yán)格遵循磺達(dá)肝癸鈉首次注射給藥時機(jī)。初始劑量應(yīng)不早于術(shù)后6小時，同時需已確定止血。術(shù)后6小時內(nèi)給藥與大出血風(fēng)險增加相關(guān)，尤其是75歲以上、體重小于50kg或肌酐清除率小于50ml/min的腎功能損害患者。
對于不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的治療
磺達(dá)肝癸鈉應(yīng)謹(jǐn)慎使用于那些正在同時接受其他能增加出血風(fēng)險的藥物治療的患者(如GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑或溶栓劑)。
經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）以及導(dǎo)引導(dǎo)管血栓風(fēng)險
在接受直接PCI進(jìn)行再灌注的ST段抬高心肌梗死患者中，不推薦在PCI術(shù)前和術(shù)中使用磺達(dá)肝癸鈉。類似地，在不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死患者出現(xiàn)需要緊急血運(yùn)重建的危及生命的情況時，不推薦在PCI術(shù)前和術(shù)中使用磺達(dá)肝癸鈉。這些患者為難治性心絞痛或反復(fù)發(fā)作心絞痛伴動態(tài)ST段改變的患者、心力衰竭、危及生命的心律失?；蜓鲃恿W(xué)不穩(wěn)定的患者。
在接受非直接PCI的不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死患者中，不建議在PCI術(shù)中使用磺達(dá)肝癸鈉作為單一抗凝藥物，因此應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的臨床治療規(guī)范使用普通肝素(見用法用量部分)。
一項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較了非直接PCI術(shù)中使用普通肝素（UFH）的兩種劑量方案：接受磺達(dá)肝癸鈉的治療的不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者隨機(jī)接受“標(biāo)準(zhǔn)劑量普通肝素”（劑量中位值85U/kg）或\"低劑量普通肝素\"（劑量中位值50U/kg）。“普通肝素標(biāo)準(zhǔn)劑量”組和“普通肝素低劑量”組PCI圍手術(shù)期大出血的發(fā)生率分別為1.2％和1.4％（見臨床試驗(yàn)）。
臨床試驗(yàn)表明：與對照藥物相比，在PCI術(shù)期間使用磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行抗凝治療的患者發(fā)生導(dǎo)引導(dǎo)管血栓的風(fēng)險低但有所增加。不穩(wěn)定性心絞痛/能ST段抬高心肌梗死在接受非直接PCI術(shù)時的發(fā)生率為1.00％／0.3％(磺達(dá)肝癸鈉／依諾肝素)，ST段抬高心肌梗死在接受直接PCI時的發(fā)生率為1.2％／0％(磺達(dá)肝癸鈉／對照藥物)。接受磺達(dá)肝癸鈉治療的不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高心肌梗死患者在非直接PCI術(shù)期間，隨機(jī)接受“標(biāo)準(zhǔn)劑量”或“低劑量”的普通肝素治療方案，兩組的導(dǎo)管血栓發(fā)生率分別為0.1％和0.5％（見臨床試驗(yàn)）。
脊椎/硬膜外麻醉/脊椎穿刺
使用抗凝血藥同時進(jìn)行脊椎/硬膜外麻醉或脊椎穿刺時，可能發(fā)生導(dǎo)致長期或永久癱瘓的硬膜外或脊椎血腫，手術(shù)后使用留置硬膜外導(dǎo)管或合并使用其他影響止血的藥品時，這些罕見事件的風(fēng)險可能會較高。
老年患者
老年患者出血風(fēng)險會增加。由于腎功能通常隨年齡增加而降低，老年患者可能因消除功能降低而導(dǎo)致磺達(dá)肝癸鈉的暴露增加(見藥代動力學(xué)部分)?；沁_(dá)肝癸鈉在老年患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見用法用量部分)。
低體重患者
體重<50kg的患者出血風(fēng)險增加?；沁_(dá)肝癸鈉的消除隨體重減輕而減低?；沁_(dá)肝癸鈉在這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見用法用量部分)。
腎功能損害
已知磺達(dá)肝癸鈉主要通過腎臟排出?；沁_(dá)肝癸鈉的血漿清除隨腎功能損害的嚴(yán)重程度而降低，并且與出血風(fēng)險增加相關(guān)（見藥代動力學(xué)）。
在腎功能損害患者中，特別是肌酐清除率小于30ml／min者，發(fā)生大出血和靜脈血栓栓塞的風(fēng)險都增加。
●預(yù)防靜脈血栓栓塞-
肌酐清除率<50ml／min的患者出血風(fēng)險增加，應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見用法用量、禁忌和藥代動力學(xué)部分)。在肌酐清除率小于20ml／min的患者中使用磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防靜脈血栓的臨床數(shù)據(jù)有限。因此，在這些患者中，不推薦使用磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防靜脈血栓(參見用法用量，藥代動力學(xué))。
●不穩(wěn)定性絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的治療-
有關(guān)肌酐清除率為20至30ml／min的患者使用磺達(dá)肝癸鈉治療不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的臨床數(shù)據(jù)有限。因此，醫(yī)生應(yīng)確定治療的益處是否超過風(fēng)險（見用法用量和禁忌部分）?；沁_(dá)肝癸鈉不推薦用于肌酐清除率小于20ml/min的患者。
嚴(yán)重肝功能受損
使用磺達(dá)肝癸鈉不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。然而，由于嚴(yán)重肝功能受損的患者存在凝血因子的缺乏而使出血風(fēng)險增加，因此凝血酶原時間異常升高的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用磺達(dá)肝癸鈉(見用法用量部分)。
肝素誘發(fā)血小板減少癥的患者
磺達(dá)肝癸鈉不能與血小板因子4結(jié)合，也不與來自Ⅱ型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT）患者的血清發(fā)生交叉反應(yīng)。有HIT病史的患者應(yīng)慎用磺達(dá)肝癸鈉。尚未在II型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者中進(jìn)行磺達(dá)肝癸鈉的療效和安全性研究，已經(jīng)收到在磺達(dá)肝癸鈉治療患者中出現(xiàn)肝素誘發(fā)血小板減少癥（HIT）的罕見自發(fā)報告。迄今，尚未確立磺達(dá)肝癸鈉和HIT發(fā)生之間的因果關(guān)系。
橡膠達(dá)敏反應(yīng)
預(yù)灌裝注射器的外用針套含有天然固體乳膠，在乳膠過敏的個體中可能會造成過敏反應(yīng)。
對駕車和操作機(jī)械能力的影響
本品對駕車和操作機(jī)械能力的影響尚無研究。
使用、處理和處置指導(dǎo)
磺達(dá)肝癸鈉應(yīng)通過皮下或靜脈注射給藥，不得肌內(nèi)注射。
皮下注射與傳統(tǒng)注射器使用的方式相同。靜脈內(nèi)給藥應(yīng)通過一個現(xiàn)存的靜脈線路直接或使用小容量(25或50ml)0.9％生理鹽水袋給予。
在給藥前，均應(yīng)肉眼檢查注射溶液是否有顆粒樣物質(zhì)和變色的情況。本品預(yù)灌封注射器設(shè)計有針頭保護(hù)系統(tǒng)，以防注射后被針頭刺傷。
任何未用的產(chǎn)品或廢料應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筮M(jìn)行處理。

下肢重大骨科手術(shù)的患者治療達(dá)9天，預(yù)防靜脈血栓栓塞事件(VTE)
有關(guān)磺達(dá)肝癸鈉的臨床研究項(xiàng)目主要為證明其預(yù)防靜脈血栓栓塞事件的療效，即接受下肢重大骨科如髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)、膝關(guān)節(jié)手術(shù)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，預(yù)防近端和遠(yuǎn)端深靜脈血栓以及肺栓塞發(fā)生的療效。超過8000例患者(髖關(guān)節(jié)骨折1711例，髖關(guān)節(jié)置換5829例，重大膝關(guān)節(jié)手術(shù)1367例)參加了Ⅱ和Ⅲ期對照臨床試驗(yàn)。手術(shù)后6-8小時開始給予磺達(dá)肝癸鈉2.5mg，每日一次，與手術(shù)前12小時開始給予依諾肝素40mg每日一次或手術(shù)后12-24小時開始給予依諾肝素30mg，每日兩次相比較。
這些研究的匯總分析中，使用推薦劑量的磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素相比，前者至手術(shù)后11天時所評價的靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率明顯降低(54％-95％Cl，44％；63％），無論所進(jìn)行的為何種手術(shù)。大多數(shù)的終點(diǎn)事件是通過預(yù)先計劃的靜脈造影作出診斷，并且主要為遠(yuǎn)端深靜脈血栓栓塞癥，但是近端深靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率也明顯減少。癥狀性靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率包括肺栓塞在兩治療組之間無顯著差異。
在與手術(shù)前12小時開始給予依諾肝素40mg，每日一次的對照研究中，使用推薦劑量磺達(dá)肝癸鈉治療的患者以及使用依諾肝素治療的患者中，大出血的發(fā)生率分別為2.8％和2.6％。
進(jìn)行髖關(guān)節(jié)骨折外科術(shù)的患者在最初使用本品預(yù)防治療1周后繼續(xù)治療達(dá)24天，預(yù)防靜脈血栓栓塞事件
在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)中，737例患者在接受髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)后7±1天內(nèi)使用磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次。在該治療期結(jié)束時，656例患者再額外隨機(jī)接受磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次或安慰劑達(dá)21±2天。與安慰劑相比，磺達(dá)肝癸鈉組中靜脈血栓栓塞癥的總體發(fā)生率明顯減少[磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑組分別為3例患者(1.4％)和77例患者(35％)]。大多數(shù)記錄到的靜脈血栓栓塞事件(70／80)為靜脈造影檢測到的無癥狀的深靜脈血栓栓塞癥?；沁_(dá)肝癸鈉也使癥狀性靜脈血栓栓塞癥(深靜脈血栓栓塞癥和/或肺栓塞)的發(fā)生率明顯減少[磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑組分別為1例(0.3％）和9例(2.7％）患者]包括安慰劑中報道的2例致死性肺栓塞?；沁_(dá)肝癸鈉2.5mg組和安慰劑組中所觀察到的所有手術(shù)部位非致死性大出血分別為8例(2.4％)和2例(0.6％）。
被判斷為血栓栓塞并發(fā)癥高?；颊哌M(jìn)行腹部手術(shù)時預(yù)防靜脈血栓栓塞事件，如接受腹部癌癥外科手術(shù)的患者
在一項(xiàng)雙盲臨床研究中，2927例患者隨機(jī)接受磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次或達(dá)肝素
(dalteparin)5000IU每日一次達(dá)7±2天，后者為術(shù)前注射2500IU以及術(shù)后注射2500IU。
外科手術(shù)主要部位為結(jié)腸／直腸、胃、肝臟、膽囊切除或其他膽管部位。69％患者將接受癌癥的外科手術(shù)。接受泌尿外科(除外腎臟)或婦科手術(shù)、腹腔鏡術(shù)或血管外科的患者不包括在該研究中。
在該研究中，磺達(dá)肝癸鈉和達(dá)肝素組中靜脈血栓栓塞癥的總發(fā)生率分別為4.6％(47／1027)和6.1％:(62／1021)：危險比減少[95％CT]=-25.8％[-49.7％，9.5％]。兩治療組之間的總體靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，主要是由于無癥狀的遠(yuǎn)端深靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率的減少。兩治療組之間癥狀性深靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率相似：磺達(dá)肝癸鈉和達(dá)肝素組分別為6例(0.4％和5例(0.3％）。在接受癌癥外科手術(shù)的較大的亞組患者中(69％患者人群)，磺達(dá)肝癸鈉和達(dá)肝素組中靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率分別為4.7％和7.7％。
磺達(dá)肝癸鈉和達(dá)肝素組中大出血的發(fā)生率分別為3.4％和2.4％。
急性疾病期間由于活動受限而被判斷為靜脈血栓栓塞高?；颊哳A(yù)防靜脈血栓栓塞事件
在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，839例患者隨機(jī)接受磺達(dá)肝癸鈉2.5日mg，每日一次或安慰劑治療達(dá)6至14天。該研究包括急性患病患者、年齡≥60、預(yù)期需要臥床休息至少達(dá)4天的患者、以及由于充血性心力衰竭NYHA分級Ⅲ／Ⅳ和／或急性呼吸道疾病和／或急性感染或炎癥疾病而住院的患者。與安慰劑組相比，磺達(dá)肝癸鈉能顯著減少靜脈血栓栓塞癥總體發(fā)生率[磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑組分別為18例(5.6％）和34例(10.5％）]。大多數(shù)事件為無癥狀遠(yuǎn)端深靜脈血栓栓塞癥。磺達(dá)肝癸鈉也能顯著減少裁定的致死性肺栓塞的發(fā)生率[磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑組分別為0例(0.0％)和5例(1.2％)]。每組各觀察到1例患者發(fā)生大出血(0.2％)。
治療不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高心肌梗死患者(UA／NSTEMI)
OASIS5是一項(xiàng)雙盲隨機(jī)非劣效研究，大約20000例不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死(UA／NSTEMI)接受皮下注射磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次或皮下注射依諾肝素1mg／kg每日兩次。所有患者接受不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死(UA／NSTEMI)標(biāo)準(zhǔn)藥物療，34％患者接受PCI術(shù)，9％患者接受CABG。磺達(dá)肝癸鈉組和依諾肝素組平均治療時間分別為5.5天和5.2天。如果接受PCI術(shù)，根據(jù)最后1次皮下給藥的時間和是否計劃使用GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑的情況，患者術(shù)中接受靜脈內(nèi)磺達(dá)肝癸鈉(磺達(dá)肝癸鈉組患者)或接受根據(jù)體重校正的靜脈內(nèi)普通肝素(依諾肝素組患者)作為輔助治療?；颊咂骄挲g為67歲，大約60％的患者至少65歲。大約分別有40％和17％的患者有輕度(肌酐清除率≥50至<80ml／min)或中度(肌酐清除率≥30至<50ml／min)腎功能損害。
主要裁定終點(diǎn)為隨機(jī)化9天內(nèi)死亡、心肌梗死和難治性缺血聯(lián)合發(fā)生率。在第9天時，磺達(dá)肝癸鈉組和依諾肝素組患者發(fā)生1次事件的發(fā)生率分別為5.8％和5.7％(危險比1.01，95％CI，0.90，1.13，單側(cè)非劣勢p值=0.003)。
第30天時，全因死亡率的發(fā)生率顯著減少，從依諾肝素組的3.5％減少到磺達(dá)肝癸鈉組的2.9％(危險比0.83，95％CI，0.71；0.97，P=0.02)?；沁_(dá)肝癸鈉和依諾肝素對心肌梗死和難治性缺血發(fā)生率的作用沒有統(tǒng)計學(xué)意義。
在第9天時，磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素組中大出血的發(fā)生率分別為2.1％和4.1％(危險比0.52，95％CI，0.44；0.61，p<0.001)。
療效結(jié)果和大出血的結(jié)果在各預(yù)定的亞組之間是一致的如老年、腎功能損害以及合并使用的血小板聚集抑制劑的種類[阿司匹林，噻吩并吡啶或GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑]。
在使用磺達(dá)肝癸鈉或依諾肝素治療的亞組中，那些接受PCI術(shù)的患者分別有8.8％和8.2％的患者在隨機(jī)化9天內(nèi)發(fā)生死亡/心肌梗死/難治性缺血（危險比1.08，95％CI，0.92；1.27)。在該亞組中，磺達(dá)肝癸鈉或依諾肝素組在第9天時大出血的發(fā)生率分別為2.2％和5.0％(危險比0.43，95％CI，0.33；0.57)。
接受過PCI術(shù)并用普通肝素輔助治療的患者，其不穩(wěn)定性心絞痛（UA）或非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）的治療
一項(xiàng)研究包括3235名高危不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI)患者，計劃進(jìn)行血管造影并用磺達(dá)肝癸鈉開放治療（OASIS8/FUTURA）。其中2026名有PCI指征的患者隨機(jī)采用兩種雙盲劑量方案中的一種接受普通肝素輔助用藥。所有入組患者接受磺達(dá)肝癸鈉2.5mg皮下給藥，每天1次，最長用藥8天，或直至出院。隨機(jī)化后的患者在臨PCI術(shù)前接受“低劑量”普通肝素治療方案（50U/kg，無論是否計劃給予GPIIb/IIIa；無活化凝血時間（ACT）指導(dǎo)）或”標(biāo)準(zhǔn)劑量“普通肝素治療方案（不給予GPIIb/IIIa：85U/kg，有ACT指導(dǎo)；計劃給予GPIIb/IIIa；60U/kg，有ACT指導(dǎo)）。
兩個普通肝素治療組的基線特征和磺達(dá)肝癸鈉的治療持續(xù)時間相當(dāng)。
主要結(jié)果是PCI圍手術(shù)期（定義為從隨機(jī)直至PCI術(shù)后48小時）裁定的大出血或小出血，或血管穿刺部位并發(fā)癥的聯(lián)合發(fā)生率。
隨機(jī)分入普通肝素標(biāo)準(zhǔn)劑量組和低劑量組的患者在PCI術(shù)期間，導(dǎo)管血栓的發(fā)生率分別為0.1％（1/1002）和0.5％(5/1024).
4名（0.3％）未隨機(jī)化的患者在冠狀血管造影期間出現(xiàn)診斷導(dǎo)管內(nèi)血栓。12名（0.37％）入組患者出現(xiàn)動脈鞘管內(nèi)血栓，其中7名患者發(fā)生在血管造影期間，5名患者發(fā)生在PCI術(shù)期間。
治療ST段抬高心肌梗死患者（STEMI)
OASIS6是一項(xiàng)雙盲隨機(jī)研究，在大約12000例ST抬高心肌梗死患者中評價了磺達(dá)肝癸鈉2.5mg，每日一次和常規(guī)治療(安慰劑(47％)或普通肝素(53％））的療效和安全性。所有患者接受ST抬高心肌梗死的標(biāo)準(zhǔn)治療，包括直接PCI(31％)，溶栓藥物(45％）或者非再灌注治療(24％)。在接受溶栓藥物治療的患者中，84％的患者接受了非纖維特異性溶栓藥物(主要為鏈激酶)。磺達(dá)肝癸鈉的平均治療時間為6.2天，大約40％為65歲以上。分別有大約40％和14％的患者有輕度(肌酐清除率≥50至<80ml/min)或中度(肌酐清除率)30至<50ml／min)腎功能損害。
主要指標(biāo)為為隨機(jī)化30天內(nèi)死亡和再發(fā)心肌梗死聯(lián)合終點(diǎn)。磺達(dá)肝癸鈉組和對照組相比，在第30天時死亡／再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率明顯減少，自對照組的11.1％減少至磺達(dá)肝癸鈉組的9.7％(危險比0.86，95％CI，0.77，0.96，p=0.008)。在預(yù)先定義的層組中比較了磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑的臨床治療情況(即比較使用非纖維特異性溶栓劑(77.3％)、無再灌注治療(22％)、纖維特異性溶栓劑(0.3％)、直接PCI(0.4％)治療患者的情況)，在第30天時死亡／再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率自安慰劑組的14.0％減少到磺達(dá)肝癸鈉組的11.3％(危險比0.80，95％CI,0.69，0.93，p=0.003)。在比較磺達(dá)肝癸鈉和普通肝素的預(yù)先定義的層組中(使用直接PCI(58.5％)、纖維特異性溶栓劑(13％)、非纖維特異性溶栓劑(2.6％）以及無再灌注治療(25.9％)的患者)，在第30天時，磺達(dá)肝癸鈉和普通肝素對死亡／再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率的作用無統(tǒng)計學(xué)差異：分別為8.3％和8.7％(危險比0.94，95％CI，0.79，1.11p=0.460)。然而，在該層組中，在有接受溶栓治療或非再灌注治療適應(yīng)癥的亞組患者(即沒有接受直接PCI的患者)中，在第30天時死亡／再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率自普通肝素組的14.3％減少到磺達(dá)肝癸鈉組的11.5％(危險比0.79，95％CI，0.64，0.98，p=0.03)。
在第30天時全因死亡率自對照組的8.9％明顯減少至磺達(dá)肝癸鈉組的7.8％(危險比0.87，95％CI，0.77；0.98，P=0.02)。死亡率方面的差異在層組1中有統(tǒng)計學(xué)意義(安慰劑比較)，但在層組2(普通肝素比較)中無統(tǒng)計學(xué)意義。這種磺達(dá)肝癸鈉組所顯示的死亡率方面的益處一直持續(xù)直至第180天隨訪結(jié)束時。
在使用溶栓劑進(jìn)行血運(yùn)重建的患者中，磺達(dá)肝癸鈉明顯減少了第30天時死亡／再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率，即自對照組的13.6％減少至10.9％(危險比0.79，95％CI，0.68；0.93，p=0.003)。在那些最初沒有進(jìn)行再灌注治療的患者中，在第30天時死亡／再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率明顯減少，即自對照組的15％減少至磺達(dá)肝癸鈉組的12.1％（危險比0.79，95％CI，0.65；0.97，p=0.023）。在接受直接PCI治療的患者中，在第30天時死亡／再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率在兩組之間無統(tǒng)計學(xué)意義的差異(磺達(dá)肝癸鈉組的6.0％和對照組的4.8％；危險比1.26，95％CI，0.96，1.66)。
至第9天時，使用磺達(dá)肝癸鈉治療的患者和使用對照藥物的患者中分別有1.1％和1.4％的患者發(fā)生了嚴(yán)重的出血。在給予溶栓劑治療的患者中，嚴(yán)重出血的發(fā)生率在磺達(dá)肝癸鈉組和對照組分別為1.3％和2.0％。在最初沒有接受再灌注治療的患者中，嚴(yán)重出血的發(fā)生率在磺達(dá)肝癸鈉組和對照組分別為1.2％和1.5％。對于接受直接PCI的患者，嚴(yán)重出血的發(fā)生率在磺達(dá)肝癸鈉組和對照組分別為1.0％和0.4％。
療效的結(jié)果以及嚴(yán)重出血的結(jié)果在預(yù)先設(shè)定的各亞組如老年組、腎功能損害組、合并各種抗凝集藥物組[阿司匹林，噻吩并吡啶]中是一致的。

藥理作用：
磺達(dá)肝癸鈉是一種人工合成的、活化因子X選擇性抑制劑。其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)介導(dǎo)的對因子Xa選擇性抑制的結(jié)果。通過選擇性結(jié)合于ATⅢ，磺達(dá)肝癸鈉增強(qiáng)了（大約300倍)ATⅢ對因子Xa原來的中和活性。而對因子Xa的中和作用打斷了凝血級聯(lián)反應(yīng)，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大?；沁_(dá)肝癸鈉不能滅活凝血酶(活化因子Ⅱ)，并對血小板沒有作用。
磺達(dá)肝癸鈉不會與來自肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的血漿發(fā)生交叉反應(yīng)。
毒理研究
遺傳毒性：
Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞（L5178Y/TK）正向突變試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成（UDS）試驗(yàn)或大鼠微核試驗(yàn)，結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
大鼠和家兔皮下注射磺達(dá)肝癸鈉劑量達(dá)10mg/kg/天（根據(jù)AUC計算，約為人用劑量2.5mg時的5倍和12倍，或人用劑量7.5mg時抵達(dá)2倍和4倍），未見由磺達(dá)肝癸鈉引起的生育力損傷或?qū)ε咛?胎仔生長發(fā)育損害的證據(jù)。由于動物生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果未必總能預(yù)測人體的反應(yīng)，因此，除非VTE的風(fēng)險明顯大于藥物對胎兒的潛在風(fēng)險，磺達(dá)肝癸鈉不能應(yīng)用于妊娠婦女?；沁_(dá)肝癸鈉可分泌入大鼠乳汁，尚不明確是否分泌入人的乳汁。
致癌性：
目前尚未開展評價磺達(dá)肝癸鈉潛在致癌性的長期動物試驗(yàn)。

吸收
皮下給藥后，磺達(dá)肝癸鈉能完全快速地被吸收(絕對生物利用度為100％)。年輕健康受試者皮下單次注射磺達(dá)肝癸鈉2.5mg后，血漿峰濃度(平均峰濃度，mean Cmax=0.34mg／l)在給藥后2小時達(dá)到。給藥后25分鐘達(dá)到血漿平均峰濃度值的半數(shù)值。
老年健康受試者，磺達(dá)肝癸鈉經(jīng)過皮下途徑給藥后，在2-8mg劑量范圍內(nèi)其藥代動力學(xué)參數(shù)呈線性關(guān)系。每日一次給藥后，穩(wěn)態(tài)血漿濃度在給藥后3-4天獲得，Cmax和AUC增加1.3倍。
髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者接受磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次后平均穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)估計值：Cmax(mg／l)-0.39(31％)，Tmax(h)-2.8(18％)以及Cmin(mg/l）-0.14(56％)。在髖關(guān)節(jié)骨折的患者中，磺達(dá)肝癸鈉穩(wěn)態(tài)血漿濃度：Cmax(mg／l)-0.50(32％)，Cmin(mg/l）-0.19(58％)，這與他們的年齡大有關(guān)系。
分布
磺達(dá)肝癸鈉的分布容積是有限的(7-11升)。體外，磺達(dá)肝癸鈉以劑量依賴血漿濃度結(jié)合的形式高度特異地結(jié)合于抗凝血酶蛋白(在0.5-2mg/l的濃度范圍內(nèi)為98.6％-97.0％)?；沁_(dá)肝癸鈉與其他血漿蛋白結(jié)合不明顯，包括血小板因子4。
由于磺達(dá)肝癸鈉與ATⅢ以外的血漿蛋白結(jié)合不明顯，預(yù)期不會與其他藥物發(fā)生蛋白結(jié)合置換方面的相互作用。
代謝
盡管沒有得到全面的評價，沒有有關(guān)磺達(dá)肝癸鈉代謝，特別是形成活性代謝物的證據(jù)?；沁_(dá)肝癸鈉在體外不會抑制CYP450(CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4)。因此，預(yù)期磺達(dá)肝癸鈉在體內(nèi)不會通過抑制CYP介導(dǎo)的代謝與其他藥物發(fā)生相互作用。
排泄/消除
在年輕和老年的健康受試者中的消除半衰期大約分別為17和21小時。磺達(dá)肝癸鈉64-77％被腎臟以原形藥物排泄。
特殊人群
兒科患者：磺達(dá)肝癸鈉未在該人群中進(jìn)行研究。
老年患者：由于腎功能會隨年齡增大而降低，老年人對磺達(dá)肝癸鈉的消除能力會減低。大于75歲的老年人在進(jìn)行骨科手術(shù)時，其血漿清除率比<65歲的患者低1.2-1.4倍。
腎功能損害患者：
磺達(dá)肝癸鈉的主要消除途徑是原形藥物經(jīng)尿排泄，因此，在腎功能損害患者，磺達(dá)肝癸鈉消除時間延長。與具有正常腎功能的患者相比，選擇性髖部手術(shù)或髖部骨折手術(shù)后采取預(yù)防治療的患者中，輕度腎功能損害(肌酐清除率50-80ml／min)者的磺達(dá)肝癸鈉總清除率降低約25％，中度腎功能損害(肌酐清除率30-50ml／min)者的磺達(dá)肝癸鈉清除率降低約為40％，重度腎功能損害（肌酐清除率＜30ml/min）者的磺達(dá)肝癸鈉的總清除率降低約55％。在中度腎功能損害和重度腎功能損害的患者中，終末半衰期分別為29和72小時。在深靜脈血栓患者中，磺達(dá)肝癸鈉清除率與腎功能損害程度的關(guān)系與前述相似。
預(yù)防靜脈血栓
采用接受磺達(dá)肝癸鈉的下肢骨科大手術(shù)(MOSLL)患者數(shù)據(jù)，包括肌酐清除率低至23.5ml／min患者的數(shù)據(jù)，建立群體藥代動力學(xué)模型。經(jīng)模型模擬顯示，預(yù)計肌酐清除率20-30ml／min患者接受1.5mg，每日一次或2.5mg隔日給藥的平均磺達(dá)肝癸鈉暴露量，與輕中度腎功能損傷(肌酐清除率30-80ml／min)患者接受2.5mg每日一次給藥的暴露量相似(參見用法用量和注意事項(xiàng))。
性別：根據(jù)體重調(diào)整后沒有觀察到性別差異。
種族：未通過前瞻性研究對磺達(dá)肝癸鈉藥代動力學(xué)的種族差異進(jìn)行研究。然而，與白種人健康受試者相比，亞洲（日本）健康受試者的藥代動力學(xué)研究結(jié)果沒有明顯差異。類似地，在進(jìn)行骨科手術(shù)的黑人和白人之間沒有觀察到血漿清除率的差異。
體重：磺達(dá)肝癸鈉血漿清除率隨體重增加而增加(每增加10公斤體重，其血漿清除率增加9％)。
肝功能損害者：
預(yù)期在輕至中度肝臟功能受損的患者中，非結(jié)合磺達(dá)肝癸鈉濃度無改變，因此根據(jù)藥代動力學(xué)資料不需要調(diào)整用藥劑量。與正常肝功能受試者比較，在中度肝臟功能受損(Child-Pueh分級B)的患者中，單次皮下給予磺達(dá)肝癸鈉后，Cmax和AUC分別降低22％和39％。在肝臟功能受損受試者中，血漿磺達(dá)肝癸鈉濃度較低應(yīng)歸因于ATⅢ血漿濃度較低，因?yàn)榕cATⅢ的結(jié)合降低，所以導(dǎo)致磺達(dá)肝癸鈉的腎臟清除率增加。
尚未在重度肝臟功能受損患者中進(jìn)行磺達(dá)肝癸鈉藥代動力學(xué)試驗(yàn)(參見用法用量和注意事項(xiàng))。