本品適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。*
本品適用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。*
*以上適應(yīng)癥在中國(guó)是基于單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在開展中的確證性臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)中國(guó)患者的長(zhǎng)期臨床獲益。
本品適用于既往接受過(guò)二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療。
本品聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療。
本品聯(lián)合紫杉醇和順鉑適用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的一線治療。
本品聯(lián)合培美曲塞和鉑類適用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一線治療。
本品聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療，繼之本品單藥作為輔助治療，用于可切除ⅢA-ⅢB期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的成人患者。
本品聯(lián)合阿昔替尼用于中高危的不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的一線治療。
本品聯(lián)合依托泊苷和鉑類用于廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)的一線治療。
本品聯(lián)合注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)用于經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)評(píng)估PD-L1陽(yáng)性(CPS≥1)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)的一線治療。

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥。
用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)患者的選擇：PD-L1檢測(cè)需經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法評(píng)估。
推薦劑量
既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、既往接受過(guò)二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(單藥治療)：推薦劑量為3mg/kg，靜脈輸注每2周一次，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線、不可切除的局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌一線、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線、中高危的不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的一線治療、廣泛期小細(xì)胞肺癌一線和PD-L1陽(yáng)性(CPS≥1)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的一線治療：本品推薦劑量為固定劑量240mg，靜脈輸注每3周一次，至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒性。
可切除ⅢA-ⅢB期非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期治療：本品推薦劑量為固定劑量240mg，靜脈輸注每3周一次，圍手術(shù)期治療中聯(lián)合化療新輔助治療3個(gè)周期、輔助治療1個(gè)周期，然后繼續(xù)本品單藥輔助治療給與固定劑量240mg，靜脈輸注每3周一次共計(jì)13周期或至疾病復(fù)發(fā)或發(fā)生不可耐受的毒性。在滿足圍手術(shù)期聯(lián)合化療治療最多4周期的情況下，可根據(jù)實(shí)際臨床情況調(diào)整圍手術(shù)期聯(lián)合化療的用藥周期與手術(shù)時(shí)機(jī)。
特瑞普利單抗聯(lián)合化療給藥時(shí)，應(yīng)首先給予特瑞普利單抗。另請(qǐng)參見(jiàn)化療藥物給藥的處方信息。
已觀察到接受本品治療腫瘤的非典型反應(yīng)(例如，治療最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)暫時(shí)增大或者出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮小)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。
根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停用。不建議增加或減少劑量。
本品暫停給藥或永久停用的指南請(qǐng)見(jiàn)表1。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請(qǐng)參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。
表1.本品推薦的治療調(diào)整方案
*按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語(yǔ)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)5.0版(NCI-CTCAE v5.0)確定毒性分級(jí)。
a：心肌炎經(jīng)治療改善到0-1級(jí)后能否重新開始本品治療的安全性尚不明確。
本品聯(lián)合阿昔替尼時(shí)，阿昔替尼的用法用量及劑量調(diào)整方案參見(jiàn)其說(shuō)明書。針對(duì)本品聯(lián)合阿昔替尼治療時(shí)的肝酶升高的推薦治療調(diào)整方案見(jiàn)表2。
表2.本品聯(lián)合阿昔替尼治療時(shí)肝酶升高的推薦治療調(diào)整方案
特殊人群
肝損傷
本品在中度或重度肝功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推薦用于中、重度肝功能損傷的患者。輕度肝功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
腎損傷
本品在重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推薦用于重度腎功能損傷的患者。輕度和中度腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
兒童人群
尚未確立本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性，無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)。
老年人群
老年人(65歲及以上)建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
給藥方法
本品首次靜脈輸注時(shí)間至少60分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時(shí)間可以縮短到30分鐘。如果患者對(duì)30分鐘的輸注也具有良好的耐受性，后續(xù)所有輸注均可在30分鐘完成。不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下：
?本品從冰箱取出后應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)完成稀釋液的配制。
?配藥前肉眼檢查藥品有無(wú)顆粒物以及顏色變化。本品為無(wú)色或淡黃色澄明液體，可帶輕微乳光。如觀察到可見(jiàn)顆粒物或顏色異常應(yīng)棄用藥物。
?本品不含防腐劑，無(wú)菌操作下，抽取所需要體積的藥物緩慢注入100ml生理鹽水(0.9％氯化鈉)輸液袋中，配制成終濃度為1-3mg/ml的稀釋液，輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，混勻后使用無(wú)菌過(guò)濾器(0.2或0.22μm)靜脈滴注。
?無(wú)菌操作下配制的稀釋液，室溫下放置不超過(guò)8小時(shí)，這包括室溫下貯存在輸液袋的時(shí)間以及輸液過(guò)程的持續(xù)時(shí)間。在2-8℃下保存時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)。如果冷藏，請(qǐng)?jiān)诮o藥前使稀釋液恢復(fù)至室溫。不得冷凍保存。
?不可與其他藥品混合或稀釋。
?藥瓶中剩余的藥物不可重復(fù)使用。

本說(shuō)明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能與特瑞普利單抗相關(guān)的不良反應(yīng)的近似發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在不同患者群和各種不同條件下進(jìn)行的，不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。
安全性特征總結(jié)
本品單藥治療的安全性總結(jié)來(lái)自12項(xiàng)臨床研究中接受臨床推薦劑量及更高劑量的患者，共計(jì)943例，包括黑色素瘤(n=299)、鼻咽癌(n=195)、尿路上皮癌(n=153)、食管癌(n=62)、胃癌(n=61)、肺癌(n=45)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(n=40)、頭頸部癌(n=34)、淋巴瘤(n=18)、乳腺癌(n=14)、軟組織肉瘤(n=12)、腎癌(n=4)及其他類型腫瘤(n=6)。上述研究中，851例接受了推薦劑量3mg/kg 每2周1次的治療，31例接受了10mg/kg 每2周1次的治療，61例接受了240mg 固定劑量每2周1次的治療。其中接受推薦劑量(3mg/kg 每2周1次)治療的851人中，中位用藥時(shí)間99天(最長(zhǎng)1075天)，中位給藥次數(shù)8次(最多76次)，其中294例(34.5％)患者暴露時(shí)間≥6個(gè)月，157例(18.4％)患者暴露時(shí)間≥12個(gè)月。
本品單藥治療(n=943)所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為94.4％，發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)為貧血、ALT升高、蛋白尿、AST升高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血糖升高、TSH升高、甲狀腺功能減退、皮疹、血膽紅素升高、乏力、發(fā)熱、瘙癢癥、咳嗽、食欲下降、血甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶升高。3級(jí)及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為31.2％，發(fā)生率≥1％的為貧血、低鈉血癥、脂肪酶升高、高血壓、感染性肺炎、淀粉酶升高、血糖升高、ALT升高、AST升高、血膽紅素升高、血甘油三酯升高、血小板減少癥、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為9.5％。
本品聯(lián)合化療的安全性總結(jié)來(lái)自6項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究，共計(jì)1488例患者，包括鼻咽癌(n=146)、食管鱗癌(n=257)、非小細(xì)胞肺癌(n=510)、三陰性乳腺癌(n=353)和小細(xì)胞肺癌(n=222)。本品給藥劑量為240mg固定劑量每3周一次。本品聯(lián)合化療所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為85.6％，發(fā)生率≥20％的不良反應(yīng)為貧血、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、ALT升高、AST升高、血小板減少癥。不考慮研究者盲態(tài)因果關(guān)系評(píng)估，本品聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療對(duì)比，3級(jí)及以上治療中出現(xiàn)的不良事件在各研究中比對(duì)數(shù)據(jù)分別為：89.0％對(duì)比89.5％(鼻咽癌)；76.3％對(duì)比80.1％(非小細(xì)胞肺癌)；73.2％對(duì)比70.0％(食管癌)；63.4％對(duì)比54.0％(可手術(shù)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌)，56.4％對(duì)比54.3％(三陰性乳腺癌)，89.6％對(duì)比89.4％(小細(xì)胞肺癌)。發(fā)生率≥2％的與本品相關(guān)的3級(jí)及以上不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥、肝功能異常、皮疹、非感染性肺炎。導(dǎo)致本品停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.8％。
本品聯(lián)合阿昔替尼的安全性總結(jié)來(lái)自1項(xiàng)隨機(jī)開放對(duì)照臨床研究，共計(jì)208例患者，均為腎細(xì)胞癌患者。本品給藥劑量為240mg固定劑量每3周一次。本品聯(lián)合阿昔替尼所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為92.3％，發(fā)生率≥20％的與本品相關(guān)的不良反應(yīng)為甲狀腺功能減退癥、高脂血癥、AST升高、肝功能異常、ALT升高、腹瀉、尿蛋白檢出、甲狀腺功能檢查異常和高血壓。本品聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼對(duì)照組對(duì)比，3級(jí)及以上治療中出現(xiàn)的不良事件比對(duì)數(shù)據(jù)為：71.2％對(duì)比67.1％，其中發(fā)生率≥2％的與本品相關(guān)的3級(jí)及以上不良反應(yīng)為肝功能異常、高血壓、肝炎、ALT升高、AST升高、尿蛋白檢出、高脂血癥、腹瀉、皮疹和食欲減退。導(dǎo)致本品停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.1％。
表3列出特瑞普利單抗臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)。按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率顯示這些不良反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如下：十分常見(jiàn)(≥1/10)，常見(jiàn)(≥1/100至＜1/10)，偶見(jiàn)(≥1/1,000至＜1/100)，罕見(jiàn)(≥1/10,000至＜1/1000)，十分罕見(jiàn)(＜1/10,000)?；谕砥谀[瘤患者單臂臨床研究的安全性數(shù)據(jù)存在疾病自身或其他合并用藥的混雜因素。黑色素瘤Ⅱ期臨床研究患者至少24個(gè)月隨訪未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。
表3.特瑞普利單抗臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)匯總表
備注：
1.表2所示不良反應(yīng)的發(fā)生頻率可能不完全歸因于特瑞普利單抗，也可能受潛在疾病或其他聯(lián)合用藥的影響。
2.尿路感染：常見(jiàn)報(bào)告主要來(lái)自尿路上皮癌研究；鼻衄：常見(jiàn)報(bào)告主要來(lái)自鼻咽癌研究。
歸類術(shù)語(yǔ)：表示一組醫(yī)學(xué)概念相同或類似的術(shù)語(yǔ)集，按至少發(fā)生一次歸類術(shù)語(yǔ)集術(shù)語(yǔ)的患者統(tǒng)計(jì)發(fā)生率
a.感染性肺炎：肺部感染、肺部炎癥(感染性肺炎)
b.上呼吸道感染：上呼吸道感染、上呼吸道病毒感染、鼻咽炎、鼻竇炎、鼻炎、咽炎、咽喉炎、咽部炎癥
c.皮膚軟組織感染：毛囊炎、皮膚感染、皮膚潰瘍、軟組織感染、膿皰疹、皮下膿腫、帶狀皰疹、甲溝炎、丹毒、皰疹病毒感染、蜂窩織炎、癤、足癬
d.貧血：貧血、血紅蛋白降低、紅細(xì)胞減少癥、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降
e.白細(xì)胞減少癥：白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞減少癥
f.血小板減少癥：血小板計(jì)數(shù)降低、血小板減少癥
g.淋巴細(xì)胞減少癥：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、淋巴細(xì)胞減少癥
h.中性粒細(xì)胞減少癥：嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、嗜中性粒細(xì)胞減少癥、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥、中性粒細(xì)胞百分比降低
i.輸液相關(guān)反應(yīng)：按臨床試驗(yàn)中研究者判定為輸液反應(yīng)事件進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)
j.超敏反應(yīng)：超敏反應(yīng)、血管源性水腫(面腫、喉水腫)、血清病、蕁麻疹
k.高血糖癥：血葡萄糖升高、高血糖癥、尿糖檢出
l.高脂血癥：血甘油三酯升高、高甘油三酯血癥、血膽固醇升高、低密度脂蛋白升高、高膽固醇血癥、高脂血癥、極低密度脂蛋白升高、脂質(zhì)升高、載脂蛋白升高、載脂蛋白B升高、載脂蛋白A-I升高
m.低鈉血癥：血鈉降低、低鈉血癥
n.低鉀血癥：血鉀降低、低鉀血癥
o.低鈣血癥：血鈣降低、低鈣血癥
p.低蛋白血癥：低蛋白血癥、總白蛋白降低、低白蛋白血癥、血白蛋白降低、總蛋白降低、球蛋白降低
q.其他電解質(zhì)異常：電解質(zhì)失衡、血氯化物降低、低氯血癥、高氯血癥、高鎂血癥、血鎂升高、血鎂降低、低鎂血癥、血磷降低、血磷升高、低磷血癥、高磷酸血癥、血電解質(zhì)異常、血鉀升高、高鉀血癥、高鈣血癥、代謝性酸中毒
r.糖尿?。禾悄虿?、糖尿病控制不良、Ⅰ型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒
s.肝功能異常：肝功能異常、肝功能檢查異常、轉(zhuǎn)氨酶升高、其他肝酶異常(除ALT和AST升高)
t.肝炎：肝炎、急性肝炎、自身免疫性肝炎、免疫介導(dǎo)的肝炎、肝損傷、藥物誘導(dǎo)的肝損傷、免疫介導(dǎo)性肝臟疾病
u.周圍神經(jīng)病變：周圍神經(jīng)病、外周感覺(jué)神經(jīng)病、蟻行感、感覺(jué)減退、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)缺失、異常感覺(jué)、震顫、神經(jīng)炎、神經(jīng)毒性
v.心肌炎：心肌炎、自身免疫性心肌炎、超敏反應(yīng)心肌炎、免疫介導(dǎo)性心肌炎
w.非感染性肺炎：間質(zhì)性肺疾病、肺部炎癥(非感染性肺炎)、免疫介導(dǎo)性肺炎、免疫介導(dǎo)性肺病
x.腹痛：腹痛、上腹痛、腹部不適、上腹不適、下腹痛、腹部觸痛
y.口腔粘膜炎：口腔黏膜炎、口腔粘膜紅斑，口腔潰瘍、阿弗他潰瘍、嘴唇潰瘍形成、唇炎、口腔皰疹、舌潰瘍、咽部潰瘍、口咽疼痛、口腔病
z.皮疹：皮疹、斑丘疹、全身性皮疹、濕疹、蕁麻疹、丘疹、水皰、天皰瘡、皮膚斑塊、紅斑、多形性紅斑、藥疹、水泡疹、瘙癢性皮疹、掌跖紅腫綜合征、類天皰瘡
aa.瘙癢：瘙癢、皮膚瘙癢、全身性瘙癢
bb.皮膚色素脫失：皮膚色素減退、皮膚色素脫失、白癜風(fēng)、白斑病、色素沉著障礙
cc.皮炎：痤瘡樣皮炎、過(guò)敏性皮炎、皮炎、神經(jīng)性皮炎、脂膜炎、光敏性反應(yīng)、免疫介導(dǎo)性皮炎、脂溢性皮炎
dd.骨骼肌肉痛：背痛、肌痛、骨骼肌肉疼痛、頸痛、骨痛、肢體疼痛、腰肋疼痛、頜骨疼痛
ee.腎損傷：腎衰、腎損傷、急性腎損傷、腎功能損害、腎小管酸中毒、慢性腎臟疾病
ff.乏力：乏力、疲勞、體力狀態(tài)下降、倦怠、難受
gg.水腫：外周水腫、局部水腫、外周腫脹、面部水腫、眼瞼水腫、眼腫、全身性水腫、水腫、眼眶水腫、眼眶周圍水腫
hh.甲狀腺功能檢查異常：血促甲狀腺激素升高、血促甲狀腺激素降低、游離甲狀腺素升高、游離三碘甲狀腺原氨酸降低、游離甲狀腺素降低、游離三碘甲狀腺原氨酸升高、三碘甲狀腺原氨酸減低、甲狀腺激素類升高、甲狀腺激素降低、三碘甲狀腺原氨酸升高、甲狀腺素降低、抗甲狀腺抗體陽(yáng)性，甲狀腺功能檢查異常、甲狀腺素升高
ii.尿蛋白檢出：尿蛋白檢出、蛋白尿、尿白蛋白陽(yáng)性
jj.血膽紅素升高：血膽紅素升高、結(jié)合膽紅素升高、血非結(jié)合膽紅素升高、高膽紅素血癥
kk.心電圖異常：心電圖異常、心電圖P波異常、心電圖PR縮短、心電圖Q波異常、心電圖QT間期延長(zhǎng)、心電圖ST-T段異常、心電圖T波波幅降低、心電圖T波異常、心電圖高電壓、心電圖T波高尖、心電圖ST段異常、心電圖QRS波群異常、心電圖示低電壓、心電圖ST段抬高
ll.腎臟功能檢查異常：血肌酐升高、腎肌酐清除率降低、血尿素升高、血肌酐降低、腎小球?yàn)V過(guò)率降低
mm.心律失常：心律失常、竇性心律失常、竇性心動(dòng)過(guò)速、竇性心動(dòng)過(guò)緩、室性心律失常、室上性心律失常、心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、房顫、房撲、室上性期外收縮、室性期外收縮、結(jié)性心律、一度房室傳導(dǎo)阻滯、右束支阻滯、左束支阻滯、房性心動(dòng)過(guò)速、心室預(yù)激、心動(dòng)過(guò)緩、期外收縮、房性逸搏心律、房室傳導(dǎo)阻滯、束支阻滯
nn.腸炎：結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、免疫介導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎、腸炎、十二指腸炎、缺血性結(jié)腸炎
oo.呼吸困難：呼吸困難、呼吸急促
pp.肌炎：肌炎、免疫介導(dǎo)性肌炎
qq.胸痛：心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、胸痛、胸部不適、非心源性胸痛
rr.高血壓：高血壓、血壓升高
ss.腹脹：腹脹、消化不良、腸胃氣脹
tt.高尿酸血癥：血尿酸升高、高尿酸血癥、痛風(fēng)
uu.血尿癥：尿潛血陽(yáng)性、尿紅細(xì)胞陽(yáng)性、血尿癥、尿中帶血
特定不良反應(yīng)描述
以下信息來(lái)自于接受本品單藥治療(943例患者)、本品聯(lián)合化療治療(1488例患者)和本品聯(lián)合阿昔替尼治療(208例患者)的匯總安全性信息。其中，本品聯(lián)合阿昔替尼治療列出了發(fā)生率與本品單藥治療之間存在臨床相關(guān)差異的不良反應(yīng)。以下所列的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的管理指南詳見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。
免疫相關(guān)性肺炎
在接受本品單藥治療的患者中24例(2.5％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，其中1級(jí)為5例(0.5％)，2級(jí)為9例(1.0％)，3級(jí)為7例(0.7％)，5級(jí)為3例(0.3％)。至發(fā)生的中位時(shí)間為3.7個(gè)月(范圍0.6-16.7個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為1.2個(gè)月(范圍0.4-4.2 個(gè)月)。有11例(1.2％)患者因免疫相關(guān)性肺炎永久停用本品，6例(0.6％)患者需要暫停本品治療。其中20例(占83.3％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為60mg(范圍10-80mg)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為20天(范圍2-126天)，其中19例(占79.2％)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。6例(占25.0％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.2個(gè)月(范圍0.4-4.2個(gè)月)。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中73例(4.9％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，其中1級(jí)為10例(0.7％)，2級(jí)為41例(2.8％)，3級(jí)為17例(1.1％)，4級(jí)為2例(0.1％)，5級(jí)為3例(0.2％)。至發(fā)生的中位時(shí)間為5.5個(gè)月(范圍0.03-23.3個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為3.8個(gè)月(范圍0.2-35.5 個(gè)月)。有21例(1.4％)患者因免疫相關(guān)性肺炎永久停用本品，35例(2.4％)患者需要暫停本品治療。其中59例(占80.8％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為50mg(范圍5-150mg)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為50天(范圍1-705天)，其中46例(占63.0％)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。35例(占47.9％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為2.3個(gè)月(范圍0.5-15.2個(gè)月)。
免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎
在接受本品單藥治療的患者中3例(0.3％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腹瀉，其中2級(jí)為1例(0.1％)，3級(jí)為2例(0.2％)，無(wú)4級(jí)及以上病例，無(wú)確診的免疫相關(guān)性結(jié)腸炎發(fā)生。至發(fā)生的中位時(shí)間為1.0個(gè)月(范圍0.4-12.6個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為0.5個(gè)月(范圍0.1-1.0 個(gè)月)。1例(0.1％)患者需要暫停本品治療。無(wú)患者接受皮質(zhì)類固醇治療。所有患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為0.5個(gè)月(范圍0.1-1.0個(gè)月)。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中12例(0.8％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，其中1級(jí)為1例(0.1％)，2級(jí)為5例(0.3％)，3級(jí)為6例(0.4％)，無(wú)4級(jí)及以上病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為3.9個(gè)月(范圍0.03-21.1個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為2.0個(gè)月(范圍0.03-32.5 個(gè)月)。3例(0.2％)患者需要永久停用本品，6例(0.4％)需要暫停本品治療。其中8例(占66.7％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為67.5mg(范圍10-187.5mg)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為47天(范圍16-220天)，其中7例(占58.3％)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。8例(占66.7％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.5個(gè)月(范圍0.03-2.9個(gè)月)。
免疫相關(guān)性肝炎
在接受本品單藥治療的患者中36例(3.8％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝功能障礙和肝炎，其中2級(jí)為3例(0.3％)，3級(jí)為23例(2.4％)，4級(jí)為8例(0.8％)，5級(jí)為2例(0.2％)。至發(fā)生的中位時(shí)間為1.1個(gè)月(范圍0.1-7.9個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為0.6個(gè)月(范圍0.1-5.3 個(gè)月)。有14例(1.5％)患者需要永久停用本品，8例(0.8％)患者需要暫停本品。其中9例(占25％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為80mg(范圍40-200mg)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為8天(范圍3-46天)，均為高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。20例(占55.6％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為0.9個(gè)月(范圍0.1-5.3個(gè)月)。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中48例(3.2％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝功能障礙和肝炎，其中1級(jí)為9例(0.6％)，2級(jí)為11例(0.7％)，3級(jí)為24例(1.6％)，4級(jí)為4例(0.3％)，未發(fā)生5級(jí)的病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為2.9個(gè)月(范圍0.03-22.7個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為1.1個(gè)月(范圍0.3-23.7 個(gè)月)。有25例(1.7％)患者需要永久停用本品，12例(0.8％)患者需要暫停本品。其中34例(占70.8％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為60mg(范圍15-120mg)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為36.5天(范圍2-482天)，其中26例(占54.2％)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。42例(占87.5％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.0個(gè)月(范圍0.3-9.0個(gè)月)。
在接受本品聯(lián)合阿昔替尼治療的患者中14例(6.7％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝功能障礙和肝炎，其中2級(jí)為1例(0.5％)，3級(jí)為11例(5.3％)，4級(jí)為2例(1.0％)。至發(fā)生的中位時(shí)間為2.1個(gè)月(范圍0.7-13.8個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為1.1個(gè)月(范圍0.4-13.0 個(gè)月)。有7例(3.4％)患者需要永久停用本品，9例(4.3％)患者需要暫停本品。其中10例(占71.4％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為50mg(范圍13.3-83.3mg)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為25天(范圍1-393天)，其中6例(占42.9％)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。10例(占71.4％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.0個(gè)月(范圍0.4-2.4個(gè)月)。
免疫相關(guān)性腎炎
在接受本品單藥治療的患者中4例(0.4％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎功能障礙，其中3級(jí)為4例(0.4％)，無(wú)4級(jí)及以上病例，無(wú)確診的免疫性腎炎發(fā)生。至發(fā)生的中位時(shí)間為3.0個(gè)月(范圍0.7-5.1個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為0.5個(gè)月(范圍0.1-1.0 個(gè)月)。無(wú)患者使用皮質(zhì)類固醇治療，3例(75.0％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為0.5個(gè)月(范圍0.1-1.0個(gè)月)。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，有12例(0.8％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎炎，其中1級(jí)4例(0.3％)，2級(jí)5例(0.3％)，3級(jí)2例(0.1％)，4級(jí)1例(0.1％)。無(wú)5級(jí)病例。至腎炎發(fā)生的中位時(shí)間為6.0個(gè)月(范圍0.8-18.2個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為3.8個(gè)月(范圍0.3-27.4 個(gè)月)。2例(0.1％)患者需要永久停用本品，6例(0.4％)患者需要暫停本品。6例(占50％)患者接受了皮質(zhì)類固醇持續(xù)治療，其中4例(占33.3％)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇持續(xù)治療，強(qiáng)的松中位起始劑量50mg(范圍30-1250mg),中位給藥持續(xù)時(shí)間為17.3天(范圍96-79天)。4例(占33.3％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為2.5個(gè)月(范圍1.1-6.6個(gè)月)。
免疫相關(guān)性心肌炎
在接受本品單藥治療的患者中3例(0.3％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性心肌炎，其中2級(jí)2例(0.2％)，3級(jí)為1例(0.1％)，無(wú)4級(jí)及以上病例。至發(fā)生心肌炎的中位時(shí)間為1.0個(gè)月(范圍1.0-1.3個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為1.3個(gè)月(范圍1.2-1.5 個(gè)月)。所有患者因免疫相關(guān)性心肌炎永久停用本品。所有患者接受了高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為120mg(范圍80-160mg)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為29天(范圍28-37天)。所有患者激素治療后迅速起效，2例患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.3個(gè)月，1例病情穩(wěn)定恢復(fù)中。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中9例(0.6％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性心肌炎，其中1級(jí)為2例(0.1％)，2級(jí)為3例(0.2％)，3級(jí)為2例(0.1％)，4級(jí)為2例(0.1％)，無(wú)5級(jí)病例。至心肌炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.6個(gè)月(范圍1.4-9.4個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為2.4個(gè)月(范圍1.0-23.2 個(gè)月)。3例(0.2％)患者需要永久停用本品，1例(0.1％)患者需要暫停本品。6例(占66.7％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量80mg(范圍30-625mg)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為34天(范圍1-482天)。其中4例(占44.4％)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。6例(占66.7％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為2.3個(gè)月(范圍1.0-6.2個(gè)月)。
免疫相關(guān)性肌炎
在接受本品單藥治療的患者中2例(0.2％)受試者發(fā)生免疫相關(guān)性肌炎，均為3級(jí)(0.2％)，無(wú)4級(jí)及以上病例。至肌炎發(fā)生的中位時(shí)間為0.6個(gè)月(范圍0.4-0.8個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為2.0個(gè)月(范圍1.8-2.1個(gè)月)。2例(0.2％)患者需要永久停用本品。所有患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為100mg(范圍80-120mg)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為33.5天(范圍30-37天)。3例患者激素治療后均病情緩解，中位緩解時(shí)間為2.0個(gè)月(范圍1.8-2.1個(gè)月)。
在接受本品單藥治療的患者中97例(10.3％)發(fā)生治療相關(guān)性無(wú)癥狀血肌酸磷酸激酶升高，其中1級(jí)72例(7.6％)，2級(jí)17例(1.8％)，3級(jí)5例(0.5％)，4級(jí)3例(0.3％)。至血肌酸激酶升高的中位時(shí)間為2.8個(gè)月(范圍0.4-16.7個(gè)月)，有4例(0.4％)患者因血肌酸磷酸激酶升高永久停用本品，6例(0.6％)患者需要暫停本品治療。83例(占85.6％)患者未經(jīng)處理而病情緩解，中位緩解時(shí)間為0.5個(gè)月(范圍0.1-4.6個(gè)月)。1例患者因4級(jí)肌酸激酶升高接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療，起始劑量為120mg，后逐漸減量，治療19天后緩解至1級(jí)。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中9例(0.6％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性肌炎，其中1級(jí)為2例(0.1％)，2級(jí)為1例(0.1％)，3級(jí)為6例(0.4％)，無(wú)4級(jí)及以上病例。至肌炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.8個(gè)月(范圍0.03-8.2個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為2.1個(gè)月(范圍0.1-23.7 個(gè)月)。3例(0.2％)患者需要永久停用本品，2例(0.1％)患者需要暫停本品。5例(占55.6％)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇持續(xù)治療，強(qiáng)的松中位起始劑量137.5mg(范圍75-250mg)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為40天(范圍6-61天)。7例(占77.8％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.5個(gè)月(范圍0.10-4.70個(gè)月)。
免疫相關(guān)性胰腺炎
在接受本品單藥治療的患者中，有5例(0.5％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性胰腺炎。其中1級(jí)為1例(0.1％)，2級(jí)為4例(0.4％)，無(wú)3級(jí)及以上病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為1個(gè)月(范圍0.4-5.6個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為1.9個(gè)月(范圍0.3-2.5 個(gè)月)。有3例(0.3％)患者需要永久停用本品，1例(0.1％)患者需要暫停本品。無(wú)患者使用皮質(zhì)類固醇治療。4例(占80.0％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.9個(gè)月(范圍0.3-2.5個(gè)月)。
在接受本品單藥治療的患者中98例(10.4％)發(fā)生治療相關(guān)性無(wú)癥狀血淀粉酶/脂肪酶升高，其中1級(jí)51例(5.4％)，2級(jí)16例(1.7％)，3級(jí)23例(2.4％)，4級(jí)8例(0.8％)。至胰酶升高的中位時(shí)間為1.8個(gè)月(范圍0.4-15.2個(gè)月)，有3例(0.3％)患者需要永久停用本品，10例(1.1％)患者需要暫停本品治療。80例(占81.6％)患者未經(jīng)處理而病情緩解，中位緩解時(shí)間為0.6個(gè)月(范圍0.1-3.7個(gè)月)。1例患者因3級(jí)脂肪酶升高暫停本品治療，接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療，起始劑量為80mg，后逐漸減量，治療8天后緩解。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，有5例(0.3％)患者出現(xiàn)3級(jí)的免疫相關(guān)性胰腺炎，無(wú)4級(jí)及以上病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為2.2個(gè)月(范圍0.03-2.8個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為2.7個(gè)月(范圍0.2-6.3 個(gè)月)。5例(0.3％)患者均暫停本品，其中1例(0.1％)永久停藥。4例(占80.0％)患者接受皮質(zhì)類固醇治療。強(qiáng)的松中位起始劑量為30mg(范圍21-100mg)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為51.5天(范圍36-189.5天)，其中3例(占60％)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。3例(占60.0％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為0.9個(gè)月(范圍0.2-1.6個(gè)月)。
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
甲狀腺功能減退
在接受本品單藥治療的患者中，共有137例(14.5％)患者發(fā)生甲狀腺功能減退，其中1級(jí)為64例(6.8％)，2級(jí)為73例(7.7％)，無(wú)3級(jí)及以上病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為2.8個(gè)月(范圍0.3-20.3個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為2個(gè)月(范圍0.3-13.8 個(gè)月)。1例(0.1％)患者需要永久停用本品，4例(0.4％)患者需要暫停本品。83例(占60.6％)患者接受了甲狀腺激素替代治療，其中65例(占47.4％)患者需要持續(xù)接受甲狀腺激素替代治療。55例(占40.1％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.9個(gè)月(范圍0.3-13.8個(gè)月)。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，共有209例(14.0％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，其中1級(jí)為73例(4.9％)，2級(jí)為135例(9.1％)，3級(jí)為1例(0.1％)。至發(fā)生的中位時(shí)間為3.9個(gè)月(范圍0.03-20.7個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月(范圍0.4-40.6 個(gè)月)。無(wú)患者需要永久停用本品，37例(2.5％)患者需要暫停本品。150例(占71.8％)患者接受了甲狀腺激素替代治療，1例(占0.5％)患者接受了甲狀腺拮抗治療。其中100例(占47.8％)患者需要持續(xù)接受甲狀腺激素替代治療。58例(占27.8％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.9個(gè)月(范圍0.4-35.7個(gè)月)。
在接受本品聯(lián)合阿昔替尼治療的患者中，共有46例(22.1％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，其中1級(jí)為11例(5.3％)，2級(jí)為34例(16.3％)，3級(jí)為1例(0.5％)。至發(fā)生的中位時(shí)間為2.8個(gè)月(范圍1.4-17.1個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為7.3個(gè)月(范圍0.1-22.4個(gè)月)。無(wú)患者需要永久停用本品，9例(4.3％)患者需要暫停本品。41例(占89.1％)患者接受了甲狀腺激素替代治療，其中32例(占69.6％)患者需要持續(xù)接受甲狀腺激素替代治療，另有1例接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松起始劑量為10mg。8例(占17.4％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.6個(gè)月(范圍0.7-12.0個(gè)月)。
甲狀腺功能亢
在接受本品單藥治療的患者中，共有60例(6.4％)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，其中1級(jí)為43例(4.6％)，2級(jí)為17例(1.8％)，無(wú)3級(jí)及以上病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為1.8個(gè)月(范圍0.5-17.6個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為1.1個(gè)月(范圍0.4-7.5 個(gè)月)。無(wú)患者需要永久停用本品，3例(0.3％)患者需要暫停本品。其中3例(5.0％)患者接受甲狀腺激素拮抗治療。52例(86.7％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.1個(gè)月(范圍0.4-7.5個(gè)月)。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，共有87例(5.8％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)，其中1級(jí)為74例(5.0％)，2級(jí)為13例(0.9％)，無(wú)3級(jí)及以上病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為2.3個(gè)月(范圍0.7-21.2個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為1.5個(gè)月(范圍0.5-28.9 個(gè)月)。無(wú)患者需要永久停用本品，10例(0.7％)患者需暫停本品。8例(占9.2％)患者接受甲狀腺激素拮抗治療，2例(占2.3％)患者接受了甲狀腺激素替代治療。36例(占41.4％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.4個(gè)月(范圍0.7-4.7個(gè)月)。
甲狀腺炎
在接受本品單藥治療的患者中，共有5例(0.5％)患者發(fā)生甲狀腺炎，其中1級(jí)為4例(0.4％)，2級(jí)為1例(0.1％)，無(wú)3級(jí)及以上病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為3.2個(gè)月(范圍0.9-7個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為3.5個(gè)月(范圍3.2-3.7 個(gè)月)。無(wú)患者需要暫停本品或永久停用本品。3例患者合并甲亢和甲減，1例合并甲減，并接受甲狀腺激素替代治療。2例患者接受口服醋酸潑尼松片治療。2例(占40％)患者病情緩解，緩解時(shí)間約為3.5個(gè)月(范圍3.2-3.7個(gè)月)。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，共有35例(2.4％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺炎或甲狀腺功能異常，其中1級(jí)為16例(1.1％)，2級(jí)為19例(1.3％)，無(wú)3級(jí)及以上病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為2.2個(gè)月(范圍0.7-13.5個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為8.8個(gè)月(范圍0.1-33.9 個(gè)月)。1例(0.1％)患者需要永久停用本品，6例(0.4％)需要暫停本品治療。20例(占57.1％)患者接受了甲狀腺激素替代，2例(占5.7％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，1例(占2.9％)患者接受了甲狀腺拮抗治療。其中16例(占45.7％)患者接受持續(xù)甲狀腺激素替代治療，1例(占2.9％)接受了持續(xù)皮質(zhì)類固醇治療。11例(占31.4％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.9個(gè)月(范圍0.3-11.8個(gè)月)。
高血糖癥及糖尿病
在接受本品單藥治療的患者中，有21例(2.2％)患者出現(xiàn)高血糖癥或糖尿病控制不良，其中1級(jí)為12例(1.3％)，2級(jí)為1例(0.1％)，3級(jí)為7例(0.7％)，4級(jí)為1例(0.1％)，無(wú)I型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒病例及5級(jí)病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為1.5個(gè)月(范圍0.3-11.4個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為0.5個(gè)月(范圍0.1-8.8 個(gè)月)。有3例(0.3％)患者需要永久停用本品，無(wú)患者因高血糖事件暫停本品治療。6例(占28.6％)患者接受胰島素治療，中位給藥持續(xù)時(shí)間為6.5天(范圍5-7天)。12例(占57％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為0.5個(gè)月(范圍0.3-8.8個(gè)月)。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，有13例(0.9％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)高血糖癥或糖尿病，其中1級(jí)1例(0.1％)，2級(jí)1例(0.1％)，3級(jí)9例(0.6％)，4級(jí)2例(0.1％)。至發(fā)生的中位時(shí)間為2.8個(gè)月(范圍0.03-19.3個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為6.5個(gè)月(范圍0.03-35.6 個(gè)月)。3例(0.2％)患者永久停用，6例(0.4％)患者暫停本品治療。10例(占76.9％)患者接受胰島素治療。4例(占30.8％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為0.7個(gè)月(范圍0.03-3.0個(gè)月)。
腎上腺皮質(zhì)功能不全
在接受本品單藥治療的患者中，有5例(0.5％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能不全，其中1級(jí)為1例(0.1％)，2級(jí)為4例(0.4％)，無(wú)3級(jí)及以上病例。
至發(fā)生的中位時(shí)間為4.8個(gè)月(范圍1.9-6.5個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間0.7個(gè)月(范圍0.2-11.3 個(gè)月)。有1例(0.1％)患者需永久停用本品，1例(0.1％)患者需要暫停本品。4例(占80.0％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量11.3mg(范圍5.0-25.0mg)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為12.0天(范圍5.0-19.0天)。3例(占60.0％)患者病情緩解，至中位緩解時(shí)間為0.7個(gè)月(范圍0.2-11.3個(gè)月)。2例患者接受強(qiáng)的松持續(xù)替代治療。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，有14例(0.9％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能不全，其中1級(jí)為2例(0.1％)，2級(jí)為8例(0.5％)，3級(jí)為4例(0.3％)，無(wú)4級(jí)及以上病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為6.9個(gè)月(范圍2.0-22.0個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為11.8個(gè)月(范圍2.1-24.8 個(gè)月)。有3例(0.2％)患者需永久停用本品，5例(0.3％)患者需要暫停本品。11例(占78.6％)患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，其中10例(占71.4％)接受了持續(xù)皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量10mg(范圍5-100mg)。其中4例(占28.6％)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。
垂體功能不全
在接受本品單藥治療的患者中3例(0.3％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性垂體功能不全，其中2級(jí)為1例(0.1％)，3級(jí)為2例(0.2％)，無(wú)4級(jí)及以上病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為8.4個(gè)月(范圍7.0-25.0個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為2.5個(gè)月(范圍0.9-4.1 個(gè)月)。有1例(0.1％)患者需永久停用本品，1例(0.1％)患者需要暫停本品。所有患者接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量7.5mg(范圍5.0-50.0mg)。1例患者病情緩解，至緩解時(shí)間為4.1個(gè)月。2例患者接受強(qiáng)的松持續(xù)替代治療。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，有9例(0.6％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)垂體功能不全，其中1級(jí)為2例(0.1％)，2級(jí)為4例(0.3％)，3級(jí)為3例(0.2％)，無(wú)4級(jí)及以上病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為7.5個(gè)月(范圍2.8-23.7個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為12.7個(gè)月(范圍1.5-24.4 個(gè)月)。無(wú)患者永久停用本品，6例(0.4％)患者需要暫停本品。8例(占88.9％)患者接受了皮質(zhì)類固醇持續(xù)治療，另有1例(占11.1％)患者接受了甲狀腺激素替代治療，強(qiáng)的松中位起始劑量20mg(范圍7.5-250mg)。其中3例(占33.3％)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。2例(占22.2％)患者病情緩解，至緩解時(shí)間分別為1.5個(gè)月和12.7個(gè)月。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
在接受本品單藥治療的患者中37例(3.9％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，其中1級(jí)為20例(2.1％)，2級(jí)為13例(1.4％)，3級(jí)為4例(0.4％)，無(wú)4級(jí)及以上病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為1.5個(gè)月(范圍0.1-12.2個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為2.0個(gè)月(范圍0.1-12.0 個(gè)月)。有1例(0.1％)患者需要永久停用本品，3例(0.3％)患者需要暫停本品。36例患者接受皮質(zhì)類固醇治療(局部外用為31例，口服為3例，2例靜脈給藥)。中位給藥持續(xù)時(shí)間為9天(范圍1-80天)，無(wú)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。28例(占75.7％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為2.0個(gè)月(范圍0.1-12.0個(gè)月)。
在接受本品單藥治療的299例惡性黑色素瘤患者中，47(15.7％)例患者出現(xiàn)皮膚色素脫失(包括皮膚色素減退、白癜風(fēng)和白斑病)，其中1級(jí)為45例(15.1％)，2級(jí)為2例(0.7％)，無(wú)3級(jí)以上病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為3.3個(gè)月(范圍0.5-10.2個(gè)月)。所有患者的皮損持續(xù)存在，但均未出現(xiàn)暫?；蛴谰猛Ｓ帽酒分委?，也未進(jìn)行對(duì)癥治療。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中141例(9.5％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，其中1級(jí)為65例(4.4％)，2級(jí)為42例(2.8％)，3級(jí)為33例(2.2％)，4級(jí)1例(0.1％)。至發(fā)生的中位時(shí)間為1.2個(gè)月(范圍0.03-23.1個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為2.1個(gè)月(范圍0.1-35.2 個(gè)月)。有9例(0.6％)患者需要永久停用本品，28例(1.9％)患者需要暫停本品。105例(占74.5％)患者接受皮質(zhì)類固醇治療(局部外用為67例，口服為25例，22例靜脈給藥)。中位給藥持續(xù)時(shí)間為25.5天(范圍1-820天)，26例(占18.4％)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量33.3mg(范圍5-85mg)。99例(占70.2％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.2個(gè)月(范圍0.1-13.2個(gè)月)。
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，有2例(0.1％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，1例為2級(jí)的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，1例為3級(jí)的自身免疫性腦炎。無(wú)4級(jí)及以上病例。至發(fā)生的中位時(shí)間為5.7個(gè)月(范圍2.8-8.5個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為12.6個(gè)月(范圍4.2-21.1 個(gè)月)。2例患者均永久停用本品。1例患者接受了100mg強(qiáng)的松等效劑量的皮質(zhì)類固醇治療，治療持續(xù)16天。1例患者(占50％)病情緩解，至緩解時(shí)間為4.2個(gè)月。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
血小板減少癥
在接受本品單藥治療的患者中12例(1.3％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性血小板減少癥，其中2級(jí)為1例(0.1％)，3級(jí)為5例(0.5％)，4級(jí)為5例(0.5％)，5級(jí)為1例(0.1％)。至發(fā)生的中位時(shí)間為0.6個(gè)月(范圍0.1-6.7個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為1.3個(gè)月(范圍0.3-3.8 個(gè)月)。有2例(0.2％)患者需要永久停用本品，1例(0.1％)患者需要暫停本品。無(wú)患者接受皮質(zhì)類固醇治療。6例(占50.0％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.3個(gè)月(范圍0.3-3.8個(gè)月)。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，17例(1.1％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性血小板降低，其中1級(jí)為2例(0.1％)，2級(jí)為3例(0.2％)，3級(jí)為3例(0.2％)，4級(jí)為8例(0.5％)，5級(jí)為1例(0.1％)。至發(fā)生的中位時(shí)間為4.8個(gè)月(范圍0.4-23.3個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為1.5個(gè)月(范圍0.3-31.8 個(gè)月)。有5例(0.3％)患者需要永久停用本品，6例(0.4％)患者需要暫停本品。10例(占58.8％)患者接受皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松中位起始劑量為100mg(范圍8.3-625mg)，中位給藥持續(xù)時(shí)間為30天(范圍5-936天)。其中7例(占41.2％)患者接受高劑量(≥40mg強(qiáng)的松等效劑量)皮質(zhì)類固醇治療。10例(占58.8％)患者病情緩解，中位緩解時(shí)間為1.0個(gè)月(范圍0.3-4.0個(gè)月)。
本品上市后報(bào)告的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：
本品批準(zhǔn)上市后還報(bào)告了表4所述不良反應(yīng)。由于自發(fā)報(bào)告反應(yīng)的人群樣本量不確定，因此不能準(zhǔn)確估計(jì)不良反應(yīng)的發(fā)生頻率或確定其與用藥之間的因果關(guān)系。
表4.特瑞普利單抗上市后經(jīng)驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)匯總表
本品未發(fā)生的其他抗PD-1/PD-L1抗體報(bào)道的(≤1％)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)：
血管與淋巴管類疾病：血管炎、全身炎癥反應(yīng)綜合征
心臟器官疾?。盒陌?br />眼器官疾?。悍裉?小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、角膜炎
免疫系統(tǒng)疾病：結(jié)節(jié)病、移植物抗宿主病
各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。憾喟l(fā)性肌炎、橫紋肌溶解癥、運(yùn)動(dòng)功能障礙、腱鞘炎(肌腱炎、滑膜炎和肌腱疼痛)、風(fēng)濕性多肌痛、累及外分泌腺體如淚腺和唾液腺的自身免疫性疾病(舍格林綜合征)
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦膜炎、無(wú)菌性腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜合征(Guillain-Barresyndrome)、脫髓鞘、重癥肌無(wú)力、肌無(wú)力綜合征、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變(包括面部及外展神經(jīng)麻痹)、多發(fā)性神經(jīng)病
內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病：甲狀旁腺功能減退
皮膚及皮下組織類疾?。喊槭人崃＜?xì)胞增多和全身癥狀的藥疹(DRESS)、苔蘚樣角化病(扁平苔蘚和硬化苔蘚)、結(jié)節(jié)性紅斑
血液及淋巴系統(tǒng)疾?。喝苎载氀⒀“鍦p少性紫癜、再生障礙性貧血、組織細(xì)胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis)、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥
腎臟及泌尿系統(tǒng)：腎炎(自身免疫性腎炎、腎小管間質(zhì)性腎炎和腎衰竭、急性腎衰竭、或有腎炎跡象的急性腎損傷、腎病綜合征、腎小球腎炎和膜性腎小球腎炎)
輸液反應(yīng)
在接受本品治療的患者中，由研究者評(píng)估的輸液反應(yīng)發(fā)生率為1.9％，其中4級(jí)1例，3級(jí)為3例，其余均為1級(jí)或2級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后絕大多數(shù)患者均迅速緩解，有2例(0.1％)患者需要永久停用本品，其余患者經(jīng)對(duì)癥處理后均迅速緩解，并繼續(xù)接受本品治療。
在接受本品聯(lián)合化療治療的患者中，由研究者評(píng)估的與本品相關(guān)的輸液反應(yīng)發(fā)生率為1.6％，其中3級(jí)2例，4級(jí)1例，其余均為1級(jí)或2級(jí)。有2例(0.2％，包括3級(jí)和4級(jí)各1例)患者需要永久停用本品。
免疫原性
所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能。抗藥物抗體(ADA)發(fā)生率的高低與檢測(cè)方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括樣本的處理及分析方法、樣本的收集時(shí)間、合并用藥，以及患者的基礎(chǔ)疾病等。因此應(yīng)慎重比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率。
截至2018年5月，本品ADA陽(yáng)性閾值是通過(guò)分析健康群體血清響應(yīng)值進(jìn)行構(gòu)建。598例接受特瑞普利單抗單藥治療的患者中，518例患者進(jìn)行了ADA的檢測(cè)，陽(yáng)性率為15.4％。598例中包含了HMO-JS001-Ⅱ-CRP-01研究128例受試者，用藥后ADA的陽(yáng)性率為18.0％。
在JS001-Ⅰb-CRP-1.0研究中，通過(guò)所有患者個(gè)體給藥前血清樣品與健康個(gè)體血清篩選閾值進(jìn)行獨(dú)立樣品檢驗(yàn)分析，兩個(gè)群體間ADA響應(yīng)值的均值與方差均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。參考US FDA2019.01發(fā)布的免疫原性指導(dǎo)原則，ADA陽(yáng)性閾值構(gòu)建群體修改為所有患者個(gè)體給藥前血清樣品。根據(jù)更新的ADA陽(yáng)性閾值，JS001-Ⅰb-CRP-1.0研究中190例受試者用藥后ADA陽(yáng)性率為3.7％。HMO-JS001-H-CRP-02研究中151例受試者用藥后ADA陽(yáng)性率6.6％。兩項(xiàng)試驗(yàn)341例患者用藥后ADA陽(yáng)性率為5.0％。
在JS001-015-Ⅲ-NPC研究中141例接受特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱的受試者中進(jìn)行了用藥后ADA的檢測(cè)，陽(yáng)性率為3.5％。
在JS001-021-Ⅲ-ESCC研究中256例接受特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑的受試者中進(jìn)行了用藥后ADA的檢測(cè)，陽(yáng)性率為8.6％。
在JS001-019-Ⅲ-NSCLC研究中，308例接受特瑞普利單抗聯(lián)合化療的受試者中用藥后ADA陽(yáng)性率為3.6％。
在最終群體藥代動(dòng)力學(xué)(PopPK)模型中，9％的患者(1,250例患者中的113例)在治療后發(fā)生了ADA。另外1.9％的患者(1,250例患者中的24例)在基線時(shí)已有ADA。根據(jù)PopPK分析，在任何時(shí)間點(diǎn)，與無(wú)ADA發(fā)生的患者相比，ADA的存在(在基線或治療后)導(dǎo)致患者清除率(CL)增加20％。雖然ADA導(dǎo)致特瑞普利單抗CL小幅增加，但在JS001-015-Ⅲ-NPC和JS001-021-Ⅲ-ESCC的暴露應(yīng)答(E-R)分析中，ADA均未被確定為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的療效和安全性預(yù)測(cè)因素，這提示ADA對(duì)療效和安全性無(wú)臨床意義的影響。尚不能判斷免疫原性在可切除Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者和不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中對(duì)安全性和有效性的影響。

免疫相關(guān)不良反應(yīng)
接受特瑞普利單抗治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生在特瑞普利單抗治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。
對(duì)于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過(guò)中斷特瑞普利單抗、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來(lái)處理。整體而言，對(duì)于大部分3-4級(jí)及某些特定的2級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)需暫停給藥。對(duì)于4級(jí)及某些特定的3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)需永久停藥。對(duì)于3-4級(jí)及某些特定的2級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，給予1-2mg/kg/天強(qiáng)的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級(jí)。皮質(zhì)類固醇需至少一個(gè)月的時(shí)間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無(wú)改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。
特瑞普利單抗給藥后任何復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，末次給藥后12周內(nèi)2-3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到0-1級(jí)(除外內(nèi)分泌疾病)，以及末次給藥12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg/天強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。
免疫相關(guān)性肺炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有肺炎的報(bào)告，包括死亡病例(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。對(duì)于免疫相關(guān)性肺炎，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的癥狀(例如呼吸困難、缺氧)、體征及影像檢查(例如局部毛玻璃樣改變，斑塊樣浸潤(rùn)等)，并排除其他可能的病因。對(duì)2級(jí)免疫相關(guān)性肺炎，暫停本品治療。3-4級(jí)或復(fù)發(fā)性≥2級(jí)免疫相關(guān)性肺炎，應(yīng)永久停用本品(參見(jiàn)[用法用量])。
免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有免疫相關(guān)性腹瀉的報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。監(jiān)測(cè)患者是否有腹瀉和其他腸炎癥狀，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。2-3級(jí)免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，暫停本品治療。4級(jí)免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，應(yīng)永久停用本品(參見(jiàn)[用法用量])。
免疫相關(guān)性肝炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有肝炎的報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期(每個(gè)月)監(jiān)測(cè)患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測(cè)頻率。2級(jí)免疫相關(guān)性肝炎，暫停本品治療。3-4級(jí)免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)永久停用本品(參見(jiàn)[用法用量])。
在特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療過(guò)程中觀察到發(fā)生ALT升高和AST升高的比例高于特瑞普利單抗單藥治療，應(yīng)考慮更頻繁的肝酶監(jiān)測(cè)。
免疫相關(guān)性腎炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有腎炎報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期(每個(gè)月)監(jiān)測(cè)患者腎功能的變化及腎炎相應(yīng)的癥狀和體征。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，應(yīng)增加腎功能檢測(cè)頻率。多數(shù)出現(xiàn)血清肌酐升高的患者無(wú)臨床癥狀。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病因。2-3級(jí)血肌酐升高，應(yīng)暫停本品治療。4級(jí)血肌酐升高，應(yīng)永久停用本品(參見(jiàn)[用法用量])。
免疫相關(guān)性心肌炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有心肌炎報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。如果患者出現(xiàn)心肌炎的癥狀和體征，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，將患者轉(zhuǎn)至心內(nèi)科進(jìn)行評(píng)估并及時(shí)治療。2級(jí)心肌炎，應(yīng)暫停本品治療。3-4級(jí)免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)永久停用本品(參見(jiàn){用法用量])。
免疫相關(guān)性肌炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有肌炎報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。如果患者出現(xiàn)肌炎的癥狀和體征，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，增加血清肌酸激酶和腎功能檢測(cè)頻率。多數(shù)出現(xiàn)血清肌酸激酶及其同工酶升高的患者無(wú)臨床癥狀。2級(jí)肌炎，應(yīng)暫停本品治療。3-4級(jí)免疫相關(guān)性肌炎，應(yīng)永久停用本品(參見(jiàn)[用法用量])。
免疫相關(guān)性胰腺炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有胰腺炎的報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。2-3級(jí)血淀粉酶升高或脂肪酶升高或2級(jí)胰腺炎，應(yīng)暫停本品治療。4級(jí)血淀粉酶升高或脂肪酶升高、3-4級(jí)胰腺炎，應(yīng)永久停用本品(參見(jiàn)[用法用量])
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎
在接受特瑞普利單抗的患者中有甲狀腺功能紊亂的報(bào)告，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀和體征。對(duì)于癥狀性2-3級(jí)甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對(duì)于癥狀性2-3級(jí)甲狀腺亢進(jìn)，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品并給予激素治療。當(dāng)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開始本品治療。對(duì)于危及生命的甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退，須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)募に靥娲委?參見(jiàn)[用法用量])。
高血糖癥及糖尿病
在接受特瑞普利單抗的患者中有高血糖及Ⅰ型糖尿病的報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血糖水平及相關(guān)的臨床癥狀和體征。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。對(duì)于血糖控制不好的Ⅰ型糖尿病，應(yīng)暫停本品，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對(duì)于危及生命的4級(jí)Ⅰ型糖尿病，須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療(參見(jiàn)[用法用量])。
腎上腺功能不全
在接受特瑞普利單抗的患者中有腎上腺功能不全的報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和體征。對(duì)于癥狀性2級(jí)腎上腺功能不全，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予生理性皮質(zhì)類固醇替代治療至癥狀緩解。對(duì)于3-4級(jí)腎上腺功能不全必須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)腎上腺功能和激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療(參見(jiàn)[用法用量])。
垂體功能不全
在接受特瑞普利單抗的患者中有垂體功能不全的報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)垂體炎患者的癥狀和體征(包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全)，并排除其他病因。對(duì)于癥狀性2-3級(jí)垂體炎，應(yīng)暫停給藥并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。對(duì)于危及生命的4級(jí)垂體炎，必須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)腎上腺功能和皮質(zhì)激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療(參見(jiàn)[用法用量])。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
在接受特瑞普利單抗的患者中有皮膚不良反應(yīng)的報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。對(duì)1-2級(jí)皮疹，可繼續(xù)本品治療，并對(duì)癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。3級(jí)皮疹或疑似SJS/TEN，暫停本品治療，對(duì)癥治療。4級(jí)皮疹、確診的SJS或TEN，應(yīng)永久停用本品(參見(jiàn)[用法用量])，并對(duì)患者進(jìn)行專業(yè)評(píng)估和治療。
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)
在接受特瑞普利單抗的患者中有免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)告，包括重癥肌無(wú)力致死病例報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度暫?；蛲Ｖ固厝鹌绽麊慰怪委煟绨l(fā)生外周神經(jīng)病變、重癥肌無(wú)力、無(wú)菌性腦膜炎和腦炎，≤2級(jí)時(shí)應(yīng)暫停藥物并開始激素治療，3級(jí)及以上神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)建議永久停藥并結(jié)合臨床采取進(jìn)一步激素和對(duì)癥治療(參見(jiàn)[用法用量])。重癥肌無(wú)力的治療，還可給予口服吡啶斯的明，可根據(jù)癥狀增加劑量，并監(jiān)測(cè)癥狀和肺功能，進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，根據(jù)臨床指征可給予血漿置換或靜脈用丙種球蛋白等治療，建議?？凭驮\。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
血小板減少癥
在接受特瑞普利單抗的患者中有血小板減少癥的報(bào)告，包括死亡病例(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血小板水平及有無(wú)出血傾向的癥狀和體征，如牙齦出血、瘀斑、血尿等癥狀，并排除其他病因及合并用藥因素。3級(jí)血小板減少，暫停用藥，對(duì)癥支持治療，直至改善至0-1級(jí)，根據(jù)臨床判斷是否可重新開始本品治療。4級(jí)血小板減少，永久停藥并積極對(duì)癥處理，必要時(shí)給予皮質(zhì)類固醇治療(參見(jiàn)[用法用量])。
其他
對(duì)于未包括在以上所列出的疑似免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，首次發(fā)生的2-3級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)暫停本品治療并給予皮質(zhì)類固醇。若病情改善，可在皮質(zhì)類固醇減量后重新開始本品治療。對(duì)于4級(jí)其他不良反應(yīng)或復(fù)發(fā)性3級(jí)不良反應(yīng)，3-4級(jí)腦炎，應(yīng)永久停用本品(參見(jiàn)[用法用量])。
如果同時(shí)發(fā)生葡萄膜炎及其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)檢測(cè)是否發(fā)生了伏格特-小柳-原田綜合征，需全身使用皮質(zhì)類固醇治療以防止永久失明。
在接受包括本品在內(nèi)的PD-1抑制劑治療的患者中有實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)報(bào)告，均有致命和嚴(yán)重并發(fā)癥報(bào)道。在這些患者中應(yīng)權(quán)衡本品治療的獲益與可能的器官排斥風(fēng)險(xiǎn)，需要密切監(jiān)測(cè)患者的移植排斥相關(guān)并發(fā)癥，并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。
輸液反應(yīng)
對(duì)于2級(jí)輸液反應(yīng)，在密切監(jiān)測(cè)下可繼續(xù)接受本品治療或暫停給藥，后續(xù)治療可考慮使用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺類藥物預(yù)防。≥3級(jí)輸液反應(yīng)，必須立即停止輸液，給予對(duì)癥支持治療并永久停藥(參見(jiàn)[用法用量])。
對(duì)駕駛或操作機(jī)器能力
基于本品可能出現(xiàn)疲勞等不良反應(yīng)(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])，因此，建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用本品，直至確定本品不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生不良影響。
配伍禁忌
在沒(méi)有進(jìn)行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。

妊娠
尚無(wú)妊娠婦女使用本品治療的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性(參見(jiàn)[藥理毒理])。已知人IgG4會(huì)穿過(guò)胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會(huì)經(jīng)母體傳輸給發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，不建議在妊娠期間使用本品治療。
哺乳
尚不清楚本品是否能分泌到母乳中，以及本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會(huì)分泌到母乳中，本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少4個(gè)月內(nèi)停止哺乳。
避孕
育齡婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少4個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施。
生育力
尚未開展研究評(píng)估本品對(duì)生育力的影響。本品對(duì)男性和女性生育力的影響不詳。

黑色素瘤
HMO-JS001-Ⅱ-CRP-01是一項(xiàng)在既往接受全身系統(tǒng)治療失敗后的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的開放性、單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究，用以評(píng)估特瑞普利單抗的安全性和有效性。研究排除了眼黑色素瘤；活動(dòng)性自身免疫疾?。患韧鶓?yīng)用系統(tǒng)性免疫抑制藥物治療；有活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；活動(dòng)性HIV、HBV或者HCV感染；既往接受過(guò)抗PD-1、抗PD-L1；ECOG體能狀態(tài)評(píng)分≥2的患者。BRAF V600E突變陽(yáng)性黑色素瘤患者不要求既往接受過(guò)BRAF抑制劑治療。
患者接受本品3mg/kg，靜脈輸注每2周一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展(研究者根據(jù)RECIST1.1和irRECIST進(jìn)行評(píng)估)或者不可接受的毒性。第一年，在首劑研究藥物治療后每8周通過(guò)影像學(xué)進(jìn)行療效評(píng)估；第二年每12周評(píng)估一次；之后每16周評(píng)估一次。
本研究入組128例中國(guó)患者，127例納入全分析集，中位年齡52.5歲(范圍：21～76歲)，≥65歲的患者占14.2％，男性占45％，ECOG評(píng)分0，1分別占57％，43％，Ⅲ期和Ⅳ期患者分別為11％和89％，所有患者既往均接受系統(tǒng)性治療，其中68.5％的患者既往接受過(guò)≥2線的系統(tǒng)性治療，44.1％的患者既往接受過(guò)≥3線的系統(tǒng)性治療。26.8％的患者報(bào)告有BRAF突變，20.5％的患者為PD-L1陽(yáng)性。臨床病理類型包括皮膚型(非肢端)22.8％，皮膚型(肢端)39.4％，黏膜型17.3％，原發(fā)灶不明型20.5％，未入組眼黑色素瘤。
主要有效性研究終點(diǎn)為獨(dú)立影像學(xué)數(shù)據(jù)審核委員會(huì)(IRC)根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀緩解率(ORR)。次要有效性研究終點(diǎn)為持續(xù)緩解時(shí)間(DOR)和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)(根據(jù)RECIST 1.1或者irRECIST，研究者或者IRC評(píng)估)、ORR(IRC根據(jù)irRECIST評(píng)估，研究者根據(jù)RECIST 1.1或者irRECIST評(píng)估)和總生存期(OS)。
127例患者中位隨訪時(shí)間為12.4個(gè)月(范圍0.9,20.5)，最后1例入組受試者至少隨訪12個(gè)月。關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見(jiàn)表5。
表5.關(guān)鍵有效性結(jié)果
IRC=獨(dú)立影像學(xué)數(shù)據(jù)審核委員會(huì)，NE=未達(dá)到
FAS=全分析集，包括所有接受過(guò)至少一次特瑞普利單抗，且具有基線可評(píng)估病灶(RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn))的患者，共127例。1例患者入組后病理活檢確診為肺結(jié)核被排除。
*最佳總緩解為經(jīng)確認(rèn)的完全或部分緩解的患者
**基于Kaplan-Meier估計(jì)值
亞組人群分析
按照臨床病理亞型分析：
IRC根據(jù)RECIST1.1評(píng)估的經(jīng)確認(rèn)的ORR分別為：皮膚型(非肢端)為31.0％(9/29，95％CI：15.3，50.8％)；皮膚型(肢端)為14.0％(7/50，95％CI：5.8，26.7％)；黏膜型為0％(0/22，95％CI:0.0，15.4)；原發(fā)灶不明型為23.1％(6/26，95％CI：9.0，43.7％)。
按照PD-L1表達(dá)狀態(tài)分析：
采用免疫組化法，利用SP142抗體檢測(cè)PD-L1表達(dá)，其中26例患者為PD-L1陽(yáng)性(≥1％腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性)，ORR為38.5％(10/26，95％CI：20.2，59.4％)；84例患者為PD-L1陰性，ORR為11.9％(10/84，95％CI：5.9，20.8％)；17例患者PD-L1狀態(tài)未知。
按照BRAF突變分析：
86例患者為BRAF野生型，ORR為9.3％(8/86，95％CI：4.1，17.5％)；34例患者為BRAF突變型，ORR為32.4％(11/34，95％CI：17.4，50.5％)。7例患者BRAF狀態(tài)未知。
復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌
JS001-Ⅰb-CRP-1.0是一項(xiàng)在中國(guó)開展的多中心、開放的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，以觀察特瑞普利單抗在4個(gè)瘤種(胃腺癌、食管鱗癌、鼻咽癌和頭頸部鱗癌)患者中的有效性和安全性。研究包含8個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列3為鼻咽癌特瑞普利單抗單藥治療組，入組既往接受過(guò)系統(tǒng)治療失敗的晚期鼻咽癌患者。研究排除了活動(dòng)性自身免疫疾病；既往接受過(guò)抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或抗CTLA-4抗體；有臨床癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；活動(dòng)性HIV、HBV或者HCV感染；ECOG體能狀態(tài)評(píng)分≥2的患者。
患者接受本品3mg/kg，靜脈輸注每2周一次，直至研究者判斷患者無(wú)法繼續(xù)獲益、疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性、研究者決定終止治療、受試者撤回知情同意或死亡。研究階段將依據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)在第1年每8周對(duì)患者進(jìn)行一次腫瘤應(yīng)答評(píng)估，此后每12周進(jìn)行一次腫瘤應(yīng)答評(píng)估。
本研究入組了92例既往接