| 【開坦尼修改日期】 | 2024年9月26日
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| 【開坦尼藥品名稱】 | 通用名稱:卡度尼利單抗注射液
商品名稱:開坦尼
英文名稱:Cadonilimab Injection
漢語拼音:Kadunili Dankang Zhusheye
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| 【開坦尼成份】 | 活性成分:卡度尼利單抗(雙特異性重組人源化抗程序性死亡受體1和細(xì)胞毒性工淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋自4單克隆抗體)。
輔料:組氨酸、鹽酸組氨酸、蔗糖、聚山梨酯 80(I)和注射用水。
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| 【開坦尼性狀】 | 本品為無色至淡黃色澄明液體，可略帶乳光。
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| 【開坦尼適應(yīng)癥】 | 1.本品適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。
本品為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。本適應(yīng)癥
的完全批準(zhǔn)將取決于正在開展的確證性臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡度尼利單抗治療臨床獲益。
2.本品聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的一線治療。
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| 【開坦尼規(guī)格】 | 125 mg(10mL)/瓶
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| 【開坦尼用法用量】 | 本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生或藥師指導(dǎo)下用藥。
推薦劑量
宮頸瘟:本品采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為6mgkg，每2周給藥一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
胃及胃食管結(jié)合部腺瘟:本品采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為10mgkg，每3周給藥一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)
不可耐受的毒性。
卡度尼利單抗聯(lián)合化療給藥時，應(yīng)首先給予卡度尼利單抗靜脈輸注，間隔至少30分鐘再給予化療。另請參見化療藥物給
藥的處方信息(參見臨床試驗(yàn))
有可能觀察到非典型療效反應(yīng)(例如，治療最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的病灶，隨后腫瘤縮小);如果患者臨
床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學(xué)有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)
疾病進(jìn)展。
根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的
具體調(diào)整方案，請見表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請參見注意事項。
特殊人群
肝功能不全
目前本品尚無針對中度或重度肝功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患
者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
腎功能不全
目前本品尚無針對重度腎功能損傷患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕度或中度腎功能損傷患者應(yīng)在
醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
兒童人群
尚無本品在 18歲以下患者的臨床試驗(yàn)資料。
老年人群
老年人(>65歲)建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
給藥方法
本品應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下靜脈輸注給藥，采用無菌技術(shù)進(jìn)行稀釋。輸注宜在約60分鐘(±10分鐘)完成。本品不得采用靜脈推注或快速靜脈注射給藥。
給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下:
溶液制備和輸液
?請勿搖晃藥瓶。
?卡度尼利單抗注射液必須在稀釋/混合后立即使用。如果卡度尼利單抗稀釋液不能立即使用而需要存儲時，配制完的稀
釋液到完成輸注的總存儲時間不應(yīng)超過4小時(冰箱2-8℃℃冷藏或室溫)。給藥前應(yīng)目測注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的
情況。本品是一種無色至淡黃色澄明液體，無異物。如觀察到可見顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。
?抽取卡度尼利單抗注射液，使用含生理鹽水(0.9％(w)氯化鈉注射液)的靜脈注射袋配制，制備終濃度范圍為0.2
5.0mg/m。將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。
?冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液袋必須在使用前恢復(fù)至室溫。輸注時所采用的輸液管必須配有一個無菌、無熱源、低蛋白
結(jié)合的輸液管過濾器(孔徑0.22 或0.2mmm)
?請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。
?本品僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。
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| 【開坦尼不良反應(yīng)】 | 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
本說明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的可能與卡度尼利單抗相關(guān)的不良反應(yīng)的近似發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在不同患者
人群和各種不同條件下進(jìn)行的，不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際
發(fā)生率。
安全性特征總結(jié)
單藥治療
本產(chǎn)品單藥治療的安全性信息來自4項單藥臨床研究(AK104-101[N=119]、AK104-201[N=240]、AK104-202[N=68]、
AK104-204IN=341，共計461例)。腫瘤類型包括宮頸癌(N=122)、非小細(xì)胞肺癌(N=72)、鼻咽癌(N=34)、肝細(xì)胞痛(N=28)
食管鱗癌(N=24)、黑色素瘤(N=21)、間皮瘤(N=20)、子宮內(nèi)膜癌(N=12)、卵巢痕(N=11)、小細(xì)胞肺痛(N=11)
結(jié)直腸痛(N=10)、胃瘟(N=10)、三陰乳,腺痛(N=9)、神經(jīng)內(nèi)分泌痛(N=7)、腎細(xì)胞瘟(N=6)、膽管瘟(N=5)、腎(N=5)
胰腺瘍(N=4)、前列腺癌(N=3)、肉瘤(N=3)、食管癌(N=3)、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(N=3)、其他類型腫瘤(N=38)。
上述研究中325例患者接受6mgkg每2周1次本品治療,136例患者接受其他劑量本品治療。本品中位給藥時間為2.79個月(范圍
0.5-31.9個月)，中位給藥次數(shù)為6次(范圍:1-56次)。47.1％的患者接受本品治療>3個月，26.9％ 的患者接受本品治療 >6
個月，14.1％的患者接受本品治療>12個月。
接受本品單藥治療的 461例患者中，所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為 84.4％。發(fā)生率>10％的不良反應(yīng)包括:皮疹(24.1％)
貧血(18.0％)、甲狀腺功能減退癥(16.3％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(14.3％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(13.4％)
瘙癢癥(10.8％)和蛋白尿(10.0％)。3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為24.1％，其中發(fā)生率>1％的包括貧血(3.7％)、輸液相關(guān)
反應(yīng)(2.0％)、低鉀血癥(1.3％)、血小板計數(shù)降低(1.1％)。
與化療聯(lián)合治療
本品聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑在胃及胃食管結(jié)合部腺癌的安全性信息來自1項雙盲試驗(yàn)(AK104-302，共計 305 例患者接
受本品治療)。腫瘤類型包括胃腺癌(N=242)、胃食管結(jié)合部腺癌(N=63)。305例患者均接受 10mgkg每3周1次本品治療。
本品中位給藥時間為5.62個月(范圍:0.5-22.2個月)，中位給藥次數(shù)為7次(范圍:1-31次)。74.8％的患者接受本品治療
>3 個月，45.9％的患者接受本品治療>6 個月，18.4％ 的患者接受本品治療 >12 個月。
接受本品聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑治療的 305例患者中，所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為94.8％。發(fā)生率 >10％ 的不良反應(yīng)
包括:血小板計數(shù)降低(50.8％)、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低(42.0％)、貧血(35.4％)、白細(xì)胞計數(shù)降低(33.8％)、天門冬氨
酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(29.2％)、發(fā)熱(27.5％)、低蛋自血癥(24.9％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(19.0％)、血膽紅素升高(19.0％)、
氏鉀血癥(18.0％)、食欲減退(17.7％)、淀粉酶升高(15.7％)、疲乏(144％)、皮疹(14.4％)、腹瀉(13.8％)、甲狀
腺功能減退癥(12.8％)、高血糖癥(10.5％)和蛋白尿(10.2％)。3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為 69.2％，其中發(fā)生率 >1％ 的
包括血小板計數(shù)降低(27.9％)、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低(15.1％)、貧血(12.1％)、低鉀血癥(9.2％)、白細(xì)胞計數(shù)降低(6.9％)、
疲乏(3.9％)、淋巴細(xì)胞計數(shù)降低(3.3％)、皮疹(3.3％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(3.0％)、-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(3.0％)、
淀粉酶升高(2.6％)、食欲減退(2.6％)、高血糖癥(2.6％)、輸液相關(guān)反應(yīng)(2.6％)、血膽紅素升高(2.3％)、腹瀉(2.3％)
脂肪酶升高(2.0％)、低鈉血癥(1.6％)、糖尿病酮癥酸中毒(1.6％)、肺部炎癥(1.6％)、肝炎(1.3％)、腎炎(1.3％)、
高脂血癥(1.0％)和發(fā)熱(1.0％)。
不良反應(yīng)匯總表
表2列出了在臨床研究中以單藥治療(461例患者)或化療聯(lián)合(305例患者)治療中觀察到的不良反應(yīng)。以下不良反
應(yīng)按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出。發(fā)生頻率定義如下:十分常見(>1/10)，常見(>1/100至<1/10)，偶見(>1/1.000至
<1/100)，罕見(>1/10.000至<1/1.000)，十分罕見(<1/10.000)。在每個發(fā)生頻率分組內(nèi)，不良反應(yīng)按首選術(shù)語的頻率降序
排列。本品單藥治療已知的不良反應(yīng)亦可能在本品聯(lián)合化療治療期間發(fā)生，即使這些反應(yīng)未在聯(lián)合化療治療的臨床試驗(yàn)中報告。
本品與化療聯(lián)合的不良反應(yīng)與本品和化療均可能有關(guān)。
有關(guān)聯(lián)合用藥的其他安全信息，請參閱各聯(lián)合治療藥物的說明書。
以下術(shù)語代表描述某種病癥的一組相關(guān)事件，而不是單一事件。
1.低蛋白血癥包括低蛋白血癥、低白蛋白血癥、血白蛋白降低、總蛋白降低、球蛋白降低
2.高血糖癥包括高血糖癥、血葡萄糖升高、1型糖尿病、糖尿病、糖尿病高滲昏迷、空腹血糖受損、葡萄糖耐量受損、糖
化血紅蛋白升高、糖化血清蛋白增高
3.高脂血癥包括高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血膽固醇升高、低密度脂蛋白升高、血甘油三酯升高
4.低氯血癥包括低氯血癥、血氯化物降低
5.糖尿病酮癥酸中毒包括糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病酮癥
6. 疲乏包括疲乏、乏力、疲勞
7.腹瀉包括腹瀉、排便頻率增加
8.貧血包括貧血、缺鐵性貧血、血紅蛋白降低
9.皮疹包括皮疹、斑丘疹、掌跖紅腫綜合征、藥疹、濕疹、蕁麻疹、紅斑、膿皰疹、水皰、斑狀皮疹、類天皰瘡、皮膚病損.
皮膚剝脫、皮膚毒性、皮膚反應(yīng)、皮膚潰瘍、丘疹、丘疹樣皮疹、瘙癢性皮疹、粟疹
10.瘙癢癥包括瘙癢癥、瘙癢
11.皮炎包括皮炎、過敏性皮炎、痤瘡樣皮炎、扁平苔蘚
12.甲狀腺功能亢進(jìn)癥包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥、免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥
13.甲狀腺炎包括自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎、免疫介導(dǎo)性甲狀腺炎
14.垂體炎包括免疫介導(dǎo)性垂體炎、垂體功能減退癥、淋巴細(xì)胞性垂體炎
15.蛋白尿包括蛋白尿、尿蛋白檢出、白蛋白尿、尿白蛋白檢出、尿白蛋白陽性
16.腎炎包括急性腎損傷、免疫介導(dǎo)性腎炎、腎病綜合征、腎炎
17.肺部炎癥包括肺部炎癥、免疫介導(dǎo)性肺病、間質(zhì)性肺疾病、機(jī)化性肺炎、免疫介導(dǎo)性肺炎
18.肝炎包括免疫介導(dǎo)的肝炎、免疫介導(dǎo)性肝臟疾病
19.超敏反應(yīng)包括超敏反應(yīng)、 |
【開坦尼型超敏反應(yīng)、輸液相關(guān)超敏反應(yīng)、速發(fā)過敏反應(yīng)性休克
20.骨骼肌肉疼痛包括骨骼肌肉疼痛、肢體疼痛、關(guān)節(jié)痛、背痛、肌痛、頸痛、腰肋疼痛
21.關(guān)節(jié)炎包括關(guān)節(jié)炎、免疫介導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)滲液
22.天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高包括天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、線粒體天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高
23.血小板計數(shù)隆低包括血小板計數(shù)降低、免疫性血小板減少癥、血小板減少癥
24.白細(xì)胞計數(shù)降低包括白細(xì)胞計數(shù)降低、白細(xì)胞減少癥
25.中性粒細(xì)胞計數(shù)降低包括中性粒細(xì)胞計數(shù)降低、中性粒細(xì)胞減少癥
26.血膽紅素升高包括血膽紅素升高、血非結(jié)合膽紅素升高、結(jié)合膽紅素升高、高膽紅素血癥
27.淀粉酶升高包括淀粉酶升高、高淀粉酶血癥
28.血肌酸磷酸激酶升高包括血肌酸磷酸激酶升高、血肌酸磷酸激酶MB升高
29.甲狀腺功能檢查異常包括血促甲狀腺激素升高、游離三碘甲狀腺原氨酸降低、血促甲狀腺激素降低、游離三碘甲狀腺
原氨酸升高、甲狀腺素升高、游離甲狀腺素降低、游離甲狀腺素升高、甲狀腺激素降低、抗甲狀腺抗體陽性、三碘甲
狀腺原氨酸減低
30.腎上腺皮質(zhì)激素檢查異常包括皮質(zhì)醇降低、皮質(zhì)醇異常、血皮質(zhì)酮降低
31.心肌酶譜異常包括肌鈣蛋白I升高、肌鈣蛋白T升高
32.心肌炎包括心肌炎、免疫介導(dǎo)性心肌炎
33.葡萄膜炎包括免疫介導(dǎo)性葡萄膜炎、虹膜睫狀體炎
特定不良反應(yīng)描述
本品的特定不良反應(yīng)來自于上述5項臨床試驗(yàn)共766例單藥或聯(lián)合治療患者的安全性信息。上述研究中325例患者接受
6mgkg每2周1次本品單藥治療,136例患者接受其他劑量本品單藥治療,305例患者接受10mgkg每3周1次本品聯(lián)合化療治療。
以下信息匯總了本品的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的詳細(xì)管理指南詳見注意事項。
免疫相關(guān)性肺炎
在接受本品單藥治療的461例患者中，有8例(1.7％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，其中4級為2例(0.4％)，3級為1
例(0.2％)，2級為4例(0.9％)，1級為1例(0.2％)。至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時間為136個月(范圍:0.5-3.7個月)，
中位持續(xù)時間為2.04個月(范圍:0.9-8.7個月)。1例(0.2％)患者暫停本品治療，4例(0.9％)患者永久停用本品。8例發(fā)
生免疫相關(guān)性肺炎的患者中，5例(62.5％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg天強(qiáng)的松或等效劑量)，中位起始
劑量為150mg/天(范圍:75-300mg/天)，中位給藥持續(xù)時間為0.85個月(范圍:0.3-41個月)。8例中2例(25.0％)患者
已緩解，至緩解的中位時間為0.99個月(范圍:0.9-1.1個月)。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中，有12例(3.9％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，其中5級為1例(0.3％)
3級為4例(1.3％)，2級為7例(2.3％)。至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時間為4.24個月(范圍:0.1-5.7個月)，中位持續(xù)
時間為3.48個月(范圍:0.2-16.3個月)。7例(2.3％)患者暫停本品治療，5例(1.6％)患者永久停用本品。12例發(fā)生免疫
相關(guān)性肺炎的患者中，11例(91.7％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量)，中位起始劑量為
50mg/天(范圍:40-150mg/天)，中位給藥持續(xù)時間為1.38個月(范圍:0.43.6個月)。12例中5例(41.7％)患者緩解中。
免疫相關(guān)性肝炎
在接受本品單藥治療的461例患者中，有11例(2.4％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，均為3級。至免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的
中位時間為0.95個月(范圍:0.5-26.0個月)，中位持續(xù)時間為1.08個月(范圍:0.3-5.1個月)。6例(1.3％)患者暫停本品
治療，2例(0.4％)永久停用本品。11例中4例(36.4％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量),
中位起始劑量為67.5mg/天(范圍:50-100mg天)，中位給藥持續(xù)時間為0.76個月(范圍:0.4-3.9個月)。11例中9例(81.9％)
患者已緩解，至緩解的中位時間為0.46個月(范圍:0.3-5.1個月)。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中，有7例(2.3％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，其中4級為5例(1.6％)，
級為2例(0.7％)。至免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時間為1.64個月(范圍:0.7-7.8個月)，中位持續(xù)時間為2.79個月(范圍:
0.8-6.5個月)。2例(0.7％)患者暫停本品治療，5例(1.6％)永久停用本品。7例中6例(85.7％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固
醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量)，中位起始劑量為158.33mg/天(范圍:50-375mg/天)，中位給藥持續(xù)時間為1.12
個月(范圍:0.8-3.0個月)。7例中4例(57.1％)患者已緩解，至緩解的中位時間為2.71個月(范圍:0.8-6.5個月)
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退
在接受本品單藥治療的461例患者中，有92例(20.0％)患者發(fā)生甲狀腺功能減退，其中2級為45例(9.8％)
1級為
47例(10.2％)。至甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時間為2.63個月(范用:0.3-19.4個月)，中位持續(xù)時間為4.53個月(范圍:
0.3-30.7個月)。10例(2.2％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。92例中47例(51.1％)患者接受甲狀腺激素替代治
療。92例中29例(31.5％)患者已緩解，至緩解的中位時間為2.79個月(范圍:0.3-18.0個月)。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中，有36例(11.8％)患者發(fā)生甲狀腺功能減退，其中2級為19例(6.2％)
1級為17例(5.6％)。至甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時間為3.68個月(范圍:0.7-19.4個月)，中位持續(xù)時間為4.80個月(范圍:
0.1-16.9個月)。2例(0.7％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。36例中27例(75.0％)患者接受甲狀腺激素替代治療
36例中5例(13.9％)患者已緩解，至緩解的中位時間為2.10個月(范圍:0.4-2.8個月)。
免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)
在接受本品單藥治療的461例患者中，有61例(13.2％)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，其中4級為1例(0.2％)，3級為
2例(0.4％)，2級為12例(2.6％)，1級為46例(10.0％)。至甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生的中位時間為0.95個月(范圍:0.3-11.0
個月)，中位持續(xù)時間為141個月(范用:03-60個月)。5例(1.1％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。61例中9
例(14.8％)患者接受抗甲狀腺藥物治療。61例中49例(80.3％)患者已緩解，至緩解的中位時間為0.99個月(范圍:0.3-6.0
個月)。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中，有14例(4.6％)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，其中2級為1例(0.3％)，1
級為13例(4.3％)。至甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生的中位時間為140個月(范圍:0.8-7.0個月)，中位持續(xù)時間為149個月(范圍:
0.7-8.8個月)。1例(0.3％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。14例中1例(7.1％)患者接受抗甲狀腺藥物治療。14例中13例(92.9％)患者已緩解，至緩解的中位時間為1.45個月(范圍:0.7-7.4個月)
免疫相關(guān)性其他甲狀腺病
在接受本品單藥治療的461例患者中，有12例(2.6％)患者發(fā)生其他甲狀腺疾病，其中2級為8例(1.7％)，1級為4
例(0.9％)。至甲狀腺疾病發(fā)生的中位時間為1.07個月(范圍:0.5-62個月)，中持續(xù)時間為381個月(范用:09-126個
月)。6例(13％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。12例中8例(66.7％)接受甲狀腺激素替代治療。12例中3例
(25.0％)患者已緩解，1例(8.3％)緩解但伴有后遺癥，至緩解的中位時間為1.94個月(范圍0.9-9.7個月)。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中，有6例(2.0％)患者發(fā)生其他甲狀腺疾病，其中2級為2例(0.7％)，
級為4例(1.3％)。至甲狀腺疾病發(fā)生的中位時間為6.03個月(范圍:1.3-12.0個月)，中位持續(xù)時間為5.40個月(范圍:
3.0-14.0個月)。無患者暫?；蛴谰猛Ｓ帽酒?。6例中3例(50.0％)接受甲狀腺激素替代治療。
免疫相關(guān)性高血糖癥和1型糖尿病
在接受本品單藥治療的461例患者中，有21例(4.6％)患者發(fā)生高血糖癥或1型糖尿病，其中4級為2例(0.4％)，
級為1例(0.2％)，2級為5例(1.1％)，1級為13例(2.8％)。至高血糖癥或1型糖尿病發(fā)生的中位時間為1.87個月(范圍:
0.4-17.9個月)，中位持續(xù)時間為1.35個月(范圍:0.92-9.4個月)。2例(0.4％)患者暫停本品治療，1例(0.2％)患者永久
停用本品。21例中7例(33.3％)接受胰島素/胰島素類似物替代治療，無患者接受皮質(zhì)類固醇治療。21例中10例(47.6％)
患者已緩解，2例(9.5％)患者緩解但伴有后遺癥，至緩解的中位時間為0.49個月(范圍:0.3-1.8個月)。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中,有16例(5.2％)患者發(fā)生高血糖癥或1型糖尿病，其中4級為4例(1.3％)
3級為8例(2.6％)，2級為1例(0.3％)，1級為3例(1.0％)。至高血糖癥或1型糖尿病發(fā)生的中位時間為2.55個月(范圍:
0.7-16.0個月)，中位持續(xù)時間為2.81個月(范圍:0.4-182個月)。7例(2.3％)患者暫停本品治療，4例(1.3％)患者永久
停用本品。16例中有12例(75.0％)患者接受胰島素/胰島素類似物替代治療，有1例(6.3％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治
療(至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量)，起始劑量為75.00mg/天，給藥持續(xù)時間為0.23個月。16例中4例(25％)患者已緩解,
至緩解的中位時間為1.08個月(范圍:0.4-3.3個月)。
免疫相關(guān)性垂體炎
在接受本品單藥治療的461例患者中，有3例(0.7％)患者發(fā)生垂體炎，其中3級為2例(0.4％)，2級為1例(0.2％)
至垂體炎發(fā)生的中位時間為8.31個月(范圍7.3-9.4個月)，中位持續(xù)時間為9.86個月(范圍:0.2-14.4個月)。3例患者均暫
停本品治療，無患者永久停用本品。3例中有2例(66.7％)患者接受皮質(zhì)類固醇治療，起始劑量為50.00mg/天，給藥持續(xù)時
間為9.33個月。3例患者中1例(33.3％)患者0.23個月后緩解但伴有后遺癥，1例緩解中。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中,有7例(2.3％)患者發(fā)生垂體炎,其中3級為1例(0.3％),2級為4例(1.3％)
1級為2例(0.7％)。至垂體炎發(fā)生的中位時間為6.05個月(范圍1.4-13.9個月)，中位持續(xù)時間為2.40個月(范圍:1.9-15.4
個月)。4例(1.3％)患者暫停本品治療，1例(0.3％)患者永久停用本品。7例中4例(57.1％)患者接受皮質(zhì)類固醇治療。
7例中1例(14.3％)患者已緩解，至緩解的時間為1.91個月。
免疫相關(guān)性腎上腺功能不全
在接受本品單藥治療的461例患者中,有4例(0.9％)患者發(fā)生腎上腺功能不全,其中3級為1例(0.2％),2級為3例(0.7％)
至腎上腺功能不全發(fā)生的中位時間為7.87個月(范圍4.7-11.2個月),中位持續(xù)時間為8.03個月(范圍:5.3-28.5個月)。2例(0.4％)
患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。4例患者中3例(75.0％)患者接受皮質(zhì)類固醇治療，2例(50.0％)緩解中。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中，有8例(2.6％)患者發(fā)生腎上腺功能不全，其中3級為1例(0.3％)，2
級為4例(1.3％)，1級為3例(1.0％)。至腎上腺功能不全發(fā)生的中位時間為8.33個月(范圍1.8-13.9個月)，中位持續(xù)時
間為3.04個月(范圍:0.6-114個月)。5例(1.6％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。8例患者中7例(87.5％)患
者接受皮質(zhì)類固醇治療。8例中3例(37.5％)患者已緩解，至緩解的中位時間為1.58個月(范圍:0.6-3.9個月)。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
在接受本品單藥治療的461例患者中，有41例(8.9％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，其中3級為3例(0.7％)
2級為15例(3.3％)，1級為23例(5.0％)。至免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的中位時間為1.02個月(范圍:0.0-19.5個月)
中位持續(xù)時間為3.98個月(范圍:0.0-22.5個月)。6例(1.3％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。41例中1例(2.4％)
患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量)，起始劑量為66.67mg/天，給藥持續(xù)時間為0.03個月。
41例中24例(58.5％)患者已緩解，至緩解的中位時間為0.76個月(范圍:0.0-7.1個月)。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中,有22例(7.2％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng),其中3級為6例(2.0％)，
2級為11例(3.6％)，1級為5例(1.6％)。至免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的中位時間為2.78個月(范圍:0.2-14.0個月)，
中位持續(xù)時間為1.99個月(范用:0.0-14.5個月)。7例(2.3％)患者暫停本品治療，無患者永久停用本品。22例中7例(9.1％)
患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量)，中位起始劑量為50.00mg/天(范圍:50-100mg/天)，
中位給藥持續(xù)時間為0.16個月(范圍:0.0-0.8個月)。22例中18例(81.8％)患者已緩解，至緩解的中位時間為1.51個月(范
圍:0.0-14.5個月)。
免疫相關(guān)性骨骼肌肉疾病
在接受本品單藥治療的461例患者中，有6例(1.3％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性骨骼肌肉疾病，其中3級為1例(0.2％)，2
級為4例(0.9％)，1級為1例(0.2％)。至免疫相關(guān)性骨骼肌肉疾病發(fā)生的中位時間為1.08個月(范圍:0.0-10.8個月)，
中位持續(xù)時間為1.25個月(范圍:0.2-15.5個月)。3例(0.7％)思者暫停本品治療，無患者永久停用本品。6例中3例(50.0％)
患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量)，中位起始劑量為375.00mg/天(范圍:50-1000mg/天)，
中位給藥持續(xù)時間為1.22個月(范圍:0.2-1.6個月)。6例中5例(83.3％)患者已緩解，至緩解的中位時間為1.15個月(范圍:
0.2-2.1個月)。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中，有3例(1.0％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性骨骼肌肉疾病，均為3級。至免疫相
關(guān)性骨骼肌肉疾病發(fā)生的中位時間為3.84個月(范用:0.6-9.5個月),中位持續(xù)時間為2.99個月(范圍:1.9-7.1個月)。1例(0.3％)
患者暫停本品治療，2例(0.7％)永久停用本品。3例患者均接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量)，
中位起始劑量為75.00mg/天(范圍:58.3-100mg/天)，中位給藥持續(xù)時間為0.49個月(范圍:0.1-1.0個月)。
免疫相關(guān)性腎炎
在接受本品單藥治療的461例患者中，有3例(0.7％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，均為3級。至免疫相關(guān)性腎炎發(fā)生的
中位時間為3.75個月(范圍:0.5-16.9個月)，中位持續(xù)時間為2.27個月(范圍:0.1-2.6個月)。無患者暫停本品治療，1例
(0.2％)永久停用本品。3例中2例(66.7％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量)，中位起
始劑量為1012.50mg/天(范用:150-1875mg/天)，中付給藥持續(xù)時間為1.26個月(范用:0.0-2.5個月)。3例中1例(33.3％)
患者緩解，至緩解的時間為2.27個月。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中，有2例(0.7％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，均為3級。至免疫相關(guān)性腎
炎發(fā)生的中位時間為0.89個月(范圍:0.7-1.1個月)，中位持續(xù)時間為1.69個月(范圍:0.6-2.8個月)。2例均永久停用本
品。2例患者均接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量)，中位起始劑量為337.50mg/天(范圍:300
375mg/天)，中位給藥持續(xù)時間為1.45個月(范圍:0.3-2.6個月)。2例中1例(50％)患者緩解，至緩解的時間為0.59個月。
免疫相關(guān)性胃腸炎
在接受本品單藥治療的461例患者中,有7例(1.5％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性胃腸炎,其中3級4例(0.9％),2級3例(0.7％)。
至免疫相關(guān)性胃腸炎發(fā)生的中位時間為1.61個月(范圍:0.2-9.9個月)，中位持續(xù)時間為2.50個月(范圍:0.5-9.0個月)。3
例(0.7％)患者暫停本品治療，2例(0.4％)患者永久停用本品。7例中5例(71.4％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少
40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量)，中位起始劑量為100.00mg/天(范圍:62.5-625mg/天)，中位給藥持續(xù)時間為0.85個月(范圍:
0.7-7.0個月)。7例中6例(85.7％)患者緩解，至緩解的中位時間為2.45個月(范圍:0.3-9.0個月)。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中，有1例(0.3％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性胃腸炎，均為3級。至免疫相關(guān)性胃
腸炎發(fā)生的中位時間為1.61個月，持續(xù)時間為0.89個月。該患者永久停用本品。該患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(全少40
mg/天強(qiáng)的松或等效劑量)，起始劑量為50.00mg/天，給藥持續(xù)時間為0.46個月。該患者已緩解，至緩解的時間為0.39個月。
免疫相關(guān)性心肌炎及肌鈣蛋白異常
免疫相關(guān)性心肌炎
在接受本品單藥治療的461例患者中,有4例(0.9％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性心肌炎,其中4級1例(0.2％),3級3例(0.7％)。
至免疫相關(guān)性心肌炎發(fā)生的中位時間為1.17個月(范圍0.8-1.4個月),中位持續(xù)時間為2.02個月(范圍0.8-3.3個月)。2例(0.4％)
患者暫停本品治療,1例(0.2％)患者永久停用本品。所有患者均接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天的強(qiáng)的松或等效劑量),
中位起始劑量為225.00mg/天(范圍:100-1000mg/天)，中位給藥持續(xù)時間為2.56個月(范圍:0.2-2.8個月)。4例中2例(50％)
患者已緩解，1例(25％)患者已緩解伴有后遺癥，至緩解中位時間為1.35個月(范圍:0.8-3.3個月)。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中，有2例(0.7％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性心肌炎，其中4級1例(0.3％)，2
級1例(0.3％)。至免疫相關(guān)性心肌炎發(fā)生的中位時間為1.13個月(范圍0.7-1.6個月)，中位持續(xù)時間為1.74個月(范圍:
0.7-2.8個月)。1例(0.3％)患者暫停本品治療，1例(0.3％)患者永久停用本品。2例中有1例(50％)患者接受高劑量皮
質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天的強(qiáng)的松或等效劑量)，起始劑量為150.00mg/天，給藥持續(xù)時間為0.85個月，處于緩解中。
肌鈣蛋白異常
在接受本品單藥治療的461例患者中，無患者發(fā)生肌鈣蛋白異常。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中,有1例(0.3％)患者發(fā)生肌鈣蛋白異常,均為2級。至發(fā)生的時間為1.28個月,
持續(xù)時間為18.00個月。該患者暫停本品治療。該患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇(至少40mg!天強(qiáng)的松或同等劑量)，起始劑量
為150.00mg/天，給藥持續(xù)時間為0.59個月。
免疫相關(guān)性血液疾病
免疫相關(guān)性血小板減少癥
在接受本品單藥治療的461例患者中，有5例(1.1％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性血小板減少癥，其中4級1例(0.2％)，3
級4例(0.9％)。至免疫相關(guān)性血小板減少癥發(fā)生的中位時間為1.38個月(0.5-9.2個月)，中位持續(xù)時間為1.84個月(0.1-5.8
個月)。4例(0.9％)患者暫停本品治療，1例(0.2％)患者永久停用本品。5例中1例(20％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治
療(至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量)，起始劑量為75.00mg/天，治療持續(xù)時間為0.10個月。5例中3例患者(60％)已緩解
至緩解的中位時間為0.89個月(范圍:0.1-2.3個月)。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中，有5例(1.6％)患者發(fā)生免疫相關(guān)性血小板減少癥，其中5級1例(0.3％)，
4級4例(1.3％)。至免疫相關(guān)性血小板減少癥發(fā)生的中位時間為6.54個月(5.3-13.3個月)，中位持續(xù)時間為2.56個月(0.6-6.4
個月)。2例(0.7％)思者暫停本品治療,3例(1.0％)患者永久停用本品。5例中2例(40％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至
少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量)，中位起始劑量為200.00mg/天(范圍:150-250mg/天)，中位治療持續(xù)時間為0.25個月(范
圍:0.2-0.3個月)。
免疫相關(guān)性其他血液疾病和實(shí)驗(yàn)室異常
在接受本品單藥治療的461例患者中，有1例3級的淋巴細(xì)胞計數(shù)降低，未暫停本品治療，未接受皮質(zhì)類固醇治療，該
患者已緩解。有2例3級的貧血，其中1例暫停本品治療;2例貧血患者均未接受皮質(zhì)類固醇治療，其中1例已緩解。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中，有1例(0.3％)患者發(fā)生2級的溶血性貧血:發(fā)生時間為1.87個月，持續(xù)
時間為3.98個月。該患者永久停用本品治療，接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg天強(qiáng)的松或等效劑量)，起始劑量為
50.00mg/天，治療持續(xù)時間為2.63個月。
免疫相關(guān)性胰腺炎和實(shí)驗(yàn)室異常
在接受本品單藥治療的461例患者中，有4例(0.9％)患者發(fā)生脂肪酶升高,1例(0.2％)患者發(fā)生淀粉酶升高，均為3級。
至脂肪酶升高和淀粉酶升高發(fā)生的中位時間為2.10個月(范圍:0.9-24.4個月),中位持續(xù)時間為3.45個月(范圍:0.3-11.1個月)。
無患者暫?；蛴谰猛Ｓ帽酒分委煟瑹o患者接受皮質(zhì)類固醇治療。5例中1例(20％)患者已緩解，至緩解的時間為5.95個月。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中,有1例(0.3％)脂肪酶升高(3級),1例(0.3％)淀粉酶升高(2級),1例(0.3％)
免疫介導(dǎo)性胰腺炎(3級)至免疫相關(guān)性胰腺炎和實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)生的中位時間為0.69個月(范圍:0.7-1.1個月)，中位持續(xù)時
間為2.79個月(范圍:2.4-3.0個月)。1例(0.3％)患者永久停用本品治療。5例中3例(60％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇
治療(至少40mg/天強(qiáng)的松或等效劑量)，中位起始劑量為300.00mg/天(范圍:66.7-375mg/天)，中位給藥持續(xù)時間為0.33
個月(范圍:0.0-2.6個月)。5例中1例(20％)患者已緩解，至緩解的時間為1.68個月。
免疫相關(guān)性眼器官疾病
在接受本品單藥治療的461例患者中，有1例(0.2％)患者發(fā)生虹膜睫狀體炎(2級)。至發(fā)生的時間為0.85個月，持
續(xù)時間為1.64個月，未接受皮質(zhì)類固醇治療，已緩解。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中，有1例(0.2％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性葡萄膜炎(3級)，導(dǎo)致卡度尼利單
抗永久停用。至發(fā)生的時間為2.96個月，持續(xù)時間為2.56個月，接受高起始劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松或同
等劑量)，起始劑量為75mg/天，給藥持續(xù)時間為0.49個月，已緩解。
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病
在接受本品單藥治療的461例患者中，有1例(0.2％)患者發(fā)生多發(fā)神經(jīng)病(3級)。至發(fā)生的時間為1.45個月，發(fā)生
的持續(xù)時間為0.3個月。該受試者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松或同等劑量)，起始劑量為937.5mg/天，
給藥持續(xù)時間為1.22個月，受試者緩解伴有后遺癥。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中，無受試者發(fā)生免疫相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體報道的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體報道的(<1％)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)如下:
血管與淋巴管類疾病:血管炎、全身炎癥反應(yīng)綜合征;
心臟器官疾病:心包炎、心肌梗死;
眼器官疾病:伏格特-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyamagi-Haradadisease)、角膜炎;
免疫系統(tǒng)疾病:實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)、肉狀瘤病、移植物抗宿主病;
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病:腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜合征(Guiain-Barrésyndrome)、脫髓鞘、
重癥肌無力、肌無力綜合征、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變(包括面部及外展神經(jīng)麻痹)、風(fēng)濕性多肌痛;
皮膚及皮下組織類疾病:史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome，SJs)、中毒性表皮壞死松解癥(Toxic
銀屑病、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎;
EpidermalNecrolysis,TEN)
血液及淋巴系統(tǒng)疾病:血小板減少性紫瘢、再生障礙性貧血、組織細(xì)胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎(histiocyticnecrotizing
lymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis)、血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥:
各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病:橫紋肌溶解癥。
輸液相關(guān)反應(yīng)
在接受本品單藥治療的461例患者中，有60例(13.0％)患者發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)，其中4級4例(0.9％)，3
級7例(1.5％)，2級35例(7.6％)，1級14例(3.0％)。有37例(8.0％)患者暫停本品治療，13例(2.8％)患者永久停
用本品。所有發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)的患者中，1例(1.7％)患者接受高劑量的皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg天的強(qiáng)的松或等效劑
量)，57例(95.0％)患者已緩解。
在接受本品與化療聯(lián)合治療的305例患者中,有67例(22.0％)患者發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)，其中4級2例(0.7％)
3級9例(3.0％)，2級37例(12.1％)，1級19例(6.2％)。有29例(9.5％)患者暫停本品治療,9例(3.0％)患者永久
停用本品。所有發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)的患者中，無患者接受皮質(zhì)類固醇治療，63例(94.0％)患者已緩解。
免疫原性
所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能。抗藥物抗體(ADA)發(fā)生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，
并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎(chǔ)疾病等。因此比
較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率時應(yīng)慎重。
匯總接受本品治療的817例可評價患者中，107例(13.1％)患者發(fā)生治療產(chǎn)生的抗藥抗體陽性，其中74例(9.1％)患
者出現(xiàn)抗本品的中和抗體(PD-1)，67例(8.2％)出現(xiàn)抗本品的中和抗體(CTLA-4)?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚未發(fā)現(xiàn)抗藥抗體的
產(chǎn)生對本品藥代動力學(xué)、有效性和安全性有臨床顯著性的影響。
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| 【開坦尼禁忌】 | 對活性成分或本說明書成份項下所列的任何輔料存在超敏反應(yīng)的患者。
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| 【開坦尼注意事項】 | 免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
接受本品治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)可能為嚴(yán)重的或危及生命或致死性的，免疫相關(guān)
性不良反應(yīng)可能發(fā)生在本品治療期間或停藥以后，可能累及多個組織器官。
對于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確定病因或排除其他病因。根據(jù)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，
應(yīng)暫停本品使用，給予皮質(zhì)類固醇治療，直至改善到<1級。皮質(zhì)類固醇須在至少一個月的時間內(nèi)逐漸減量直至停藥，快速減
量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應(yīng)考慮使用非皮質(zhì)類固醇類別的免
疫抑制劑治療。
除非表1另有規(guī)定，對于4級的(包括任何危及生命的)、某些特定的3級的或任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，
或末次給藥后 12周內(nèi)2級或3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到0~1級，或末次給藥后 12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至 <10mg/ 天強(qiáng)
的松等效劑量，應(yīng)永久停藥(參見用法用量)。
免疫相關(guān)性肺炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性肺炎報告(參見不良反應(yīng))。應(yīng)監(jiān)測患者是否有肺炎癥狀和體征及影像學(xué)異
常改變(例如，局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤、呼吸困難和缺氧)。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。發(fā)生2級免疫相關(guān)性肺
炎時應(yīng)暫停本品治療，發(fā)生3級、4級或復(fù)發(fā)性2級免疫相關(guān)性肺炎時應(yīng)永久停止本品治療(參見用法用量)。
免疫相關(guān)性肝炎
在接受本品單藥治療的患者中有免疫相關(guān)性肝炎報告(參見不良反應(yīng))。在本品治療前患者應(yīng)接受肝功能檢查及評估
治療期間應(yīng)定期監(jiān)測患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，
應(yīng)增加肝功能檢測頻率。對于2級轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高，應(yīng)暫停本品治療。對于3級或4級轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高，應(yīng)永久
停止本品治療(參見用法用量)。
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
免疫相關(guān)性甲狀腺疾病
在接受本品單藥治療的患者中有甲狀腺疾病的報告，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退及其他甲狀腺疾病(參見不良反應(yīng))。應(yīng)密切監(jiān)測患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的癥狀和體征。對于癥狀性2級或 3~4級甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停本品
治療，并根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對于癥狀性2級或3級甲狀腺功能亢進(jìn)，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)需要給予抗甲
狀腺藥物。當(dāng)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開始本品治療。對于
4級甲狀腺功能亢進(jìn)，應(yīng)暫?；蛴谰猛Ｓ帽酒?。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)目辜谞钕偎幬镏委?參見用法用量)。
如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品治療并給予皮質(zhì)類固醇治療。
免疫相關(guān)性高血糖癥和1型糖尿病
在接受本品單藥治療的患者中有高血糖癥和1型糖尿病的報告(參見不良反應(yīng))。治療開始前，建議檢查血糖水平等。
在治療過程中，應(yīng)密切觀察患者的臨床癥狀，定期監(jiān)測患者的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢査如血糖水平等，根據(jù)臨床指征有需要時可行相關(guān)
的其他檢查。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。3級高血糖癥或1型糖尿病患者應(yīng)暫停本品治療，4級高血糖癥或1型糖尿
病患者應(yīng)暫?；蛴谰猛Ｓ帽酒分委煟瑧?yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療(參見用法用量)。
免疫相關(guān)性垂體炎
在接受本品單藥治療的患者中有垂體炎的報告(參見不良反應(yīng))。應(yīng)監(jiān)測垂體炎患者的體征和癥狀，并排除其他病因。
發(fā)生癥狀性2級或3級垂體炎時應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固
醇治療。發(fā)生4級垂體炎時應(yīng)暫?；蛴谰猛Ｓ帽酒分委煛?yīng)繼續(xù)監(jiān)測垂體功能和激素水平，根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其
他激素替代療法(參見用法用量)。
免疫相關(guān)性腎上腺功能不全
在接受本品治療的患者中有腎上腺功能不全的報告(參見不良反應(yīng))。應(yīng)對腎上腺功能不全患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測,
并排除其他病因。發(fā)生癥狀性2級腎上腺功能不全時應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予皮質(zhì)類固醇替代治療。發(fā)生3-~4級
腎上腺功能不全時應(yīng)暫停或永久停止本品治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測腎上腺功能和激素水平，根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素
替代療法(參見用法用量)。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)報告(參見不良反應(yīng))。發(fā)生1級或2級皮膚不良反應(yīng)時可繼
續(xù)本品治療，并對癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生3級皮膚不良反應(yīng)時應(yīng)暫停本品治療，并對癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)
類固醇治療。發(fā)生4級皮膚不良反應(yīng)、確診Stevens-Johnson 綜合征(SJS)或中毒性表皮壞死松解癥(TEN)時應(yīng)永久停止本
品治療(參見用法用量)。
免疫相關(guān)性骨骼肌肉疾病
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性骨骼肌肉疾病報告(參見不良反應(yīng))。發(fā)生1級肌炎、關(guān)節(jié)炎時可繼續(xù)本品治療
并對癥治療。發(fā)生2級及以上肌炎、關(guān)節(jié)炎時應(yīng)暫停本品治療，建議風(fēng)濕免疫學(xué)專家會診，并對癥治療或進(jìn)行皮質(zhì)類固醇治療
確診4級炎性關(guān)節(jié)炎時應(yīng)考慮永久停止本品治療(參見用法用量)。
免疫相關(guān)性腎炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性腎炎報告(參見不良反應(yīng))。在本品治療前患者應(yīng)接受腎功能檢查及評估
治療期間應(yīng)定期監(jiān)測患者腎功能的變化及腎炎相應(yīng)的癥狀和體征。多數(shù)無癥狀患者出現(xiàn)血肌酐升高。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎。
應(yīng)增加腎功能檢測頻率，并排除其他原因?qū)е碌哪I功能異常。對于2級血肌酐升高，應(yīng)暫停本品治療，給予皮質(zhì)類固醇治療
對于3級或4級血肌酐升高，建議腎病學(xué)專家會診，并永久停止本品治療(參見用法用量)。
免疫相關(guān)性胃腸炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性胃炎、腹瀉及結(jié)腸炎報告(參見不良反應(yīng))。應(yīng)監(jiān)測患者是否有胃炎、腹瀉
和其他結(jié)腸炎癥狀包括腹痛、粘液便或血樣便等。應(yīng)排除感染和疾病相關(guān)性病因。發(fā)生2級或3級胃腸炎時應(yīng)暫停本品治療。
發(fā)生4級或復(fù)發(fā)性3級胃腸炎時應(yīng)永久停止本品治療(參見用法用量)。
免疫相關(guān)性心肌炎及肌鈣蛋白異常
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性心肌炎及肌鈣蛋白異常報告(參見不良反應(yīng))。應(yīng)密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)心
肌炎的臨床癥狀和體征。對于疑似免疫相關(guān)性心肌炎的患者，建議心臟病學(xué)專家會診，進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因或排除其他
病因，并進(jìn)行心電圖、心肌酶譜或心功能等相關(guān)檢査。發(fā)生2級心肌炎時，應(yīng)暫停本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療。心肌炎
恢復(fù)至 0~1級后能否重新開始本品治療的安全性尚不明確。發(fā)生3級或4級心肌炎時，應(yīng)永久停止本品治療，并給予皮質(zhì)類固
醇治療，應(yīng)密切監(jiān)測心電圖、心肌酶譜、心功能等(參見用法用量)。
免疫相關(guān)性血液疾病
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性血液疾病報告(參見不良反應(yīng))。在本品治療前患者應(yīng)接受血常規(guī)檢查及評估。
治療期間應(yīng)定期監(jiān)測愚者血常規(guī)的變化及有無出血傾向和貧血的癥狀、體征，并排除其他病因及合并用藥因素。如發(fā)生血液疾
病，應(yīng)增加血常規(guī)檢測頻率。對于3級及以上貧血及血小板減少，應(yīng)暫停本品治療，并積極明確原因，及時給予對癥支持治療
直至改善至 0~1級，根據(jù)臨床判斷是否給予皮質(zhì)類固醇治療及是否可重新開始。對于4級血小板減少癥或明確診斷3級或4級
溶血性貧血、溶血性尿毒癥綜合征、獲得性血友病應(yīng)永久停止本品治療(參見用法用量)。
免疫相關(guān)性胰腺炎和實(shí)驗(yàn)室異常
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性胰腺炎和實(shí)驗(yàn)室異常報告(參見不良反應(yīng))。治療期間應(yīng)注意胰腺炎相應(yīng)的
癥狀和體征。如發(fā)生3級或4級血淀粉酶升高或脂肪酶升高，應(yīng)暫停本品治療，密切觀察有無胰腺炎癥狀，并排除其他原因?qū)?br />致的淀粉酶/脂肪酶異常，如有急性胰腺炎證據(jù)按胰腺炎處理。2級或3級胰腺炎應(yīng)暫停本品治療，并考慮給予皮質(zhì)類固醇治療。
4 級胰腺炎，建議消化科專家會診，并應(yīng)永久停止本品治療(參見用法用量)
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
此外，在接受本品治療的患者中報告了其他有臨床意義的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，包括虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎、多發(fā)神
經(jīng)病等(參見不良反應(yīng))。其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體也報告了未曾在本品治療中觀察到的其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。
對于其他疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，除非表1
另有規(guī)定，首次發(fā)生2級或3級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)暫停本品治療，需要時給予皮質(zhì)類固醇治療，對于任何復(fù)發(fā)性3級免
疫相關(guān)性不良反應(yīng)(內(nèi)分泌疾病除外)和4級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止本品治療，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇
治療(參見用法用量)
異體造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥
在抗 PD-1抗體產(chǎn)品中，在治療開始前或終止后進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)
均有致命和嚴(yán)重并發(fā)癥報道。移植
相關(guān)并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低強(qiáng)度預(yù)處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性疾病(VOD)
和需要皮質(zhì)類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測患者的移植相關(guān)并發(fā)癥，并及時進(jìn)行干預(yù)。需要評估同種異體 HSCT 之前
或之后使用本品治療的獲益與風(fēng)險。
輸液相關(guān)反應(yīng)
在接受本品治療的患者中已觀察到輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)(參見不良反應(yīng))。輸液期間需密切觀察患者的臨床癥狀
和體征，包括發(fā)熱、潮熱、寒戰(zhàn)、僵硬、頭暈、低血壓、胸部不適、呼吸困難、呼吸急促、皮疹、蕁麻疹、紅斑、瘙癢、血管
性水腫、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或心動過速等，也可能發(fā)生罕見的危及生命的反應(yīng)。
發(fā)生1級輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏反應(yīng)時，應(yīng)降低滴速，并密切監(jiān)測任何惡化情況;發(fā)生2級輸液相關(guān)反應(yīng)時，應(yīng)降低滴速或
暫停給藥，必要時給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，?dāng)癥狀緩解后可考慮恢復(fù)本品治療并密切觀察;發(fā)生3級或4級輸液相關(guān)反應(yīng)/超敏
反應(yīng)時，必須立即停止輸液并永久停止本品治療，給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委?參見用法用量)。
對駕駛和操作機(jī)器能力的影響
尚未開展過對駕駛和機(jī)械操作能力的影響研究。本品有疲乏的不良反應(yīng)，建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用本品，直
至確定本品不會對其產(chǎn)生不良影響。
配伍禁忌
在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。
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| 【開坦尼孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠期
尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。基于本品的作用機(jī)制及藥理毒理(參見藥理毒理)，除非臨床獲益大于風(fēng)險，不建
議在妊娠期間使用本品治療。
哺乳期
目前尚不清楚本品是否會經(jīng)人乳分泌。以及本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG 會分泌到母乳中。
本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少4個月內(nèi)停止哺乳。
避孕
育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后4個月內(nèi)采取有效避孕措施。
生育力
尚未進(jìn)行本品對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。
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| 【開坦尼兒童用藥】 | 尚未確立本品在 18歲以下患者中的安全性與療效。
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| 【開坦尼老年用藥】 | 在接受本品單藥治療的患者中 >65歲的老年患者占所有患者數(shù)的 22.1％(1021461)，在接受本品與化療聯(lián)合治療的患者
中>65 歲的老年患者占所有患者數(shù)的44.3％(1351305)，未在老年患者中觀察到明顯安全性差異。群體藥代分析顯示，年齡對
卡度尼利單抗的 PK 特征沒有顯著影響。建議老年患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
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| 【開坦尼藥物相互作用】 | 本品是一種人源化免疫球蛋白 G1雙特異性抗體，尚未進(jìn)行與其它藥物藥代動力學(xué)相互作用研究。因?yàn)閱慰寺】贵w不經(jīng)細(xì)
胞色素P450(CYP)酶或其他藥物代謝酶代謝,所以合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會影響本品的藥代動力學(xué)。
考慮全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑干擾卡度尼利單抗藥效學(xué)活性可能性，應(yīng)避免在開始治療前使用。如果為了治
療免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑(參見注意事項)。
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| 【開坦尼藥物過量】 | 臨床試驗(yàn)中尚未報告過藥物過量病例。若出現(xiàn)藥物過量，必須密切監(jiān)測患者不良反應(yīng)的癥狀和體征，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶ΠY治療。
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| 【開坦尼臨床藥理】 | 作用機(jī)理
PD-1受體主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞表面，與其配體 PD-L1和 PD-L2結(jié)合可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部
分腫瘤細(xì)胞的 PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。
細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原 -4(CTLA-4)表達(dá)于活化的 CD4 和 CD8 T 細(xì)胞表面，與其配體 B7.1、B7.2 結(jié)合后可以抑制
T細(xì)胞活性，是T細(xì)胞活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子。
卡度尼利單抗是一種靶向人PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體，可陽斷PD-1和CTLA-4與其配體PD-L1/PD-I2和 B71
B7.2的相互作用，從而阻斷PD-1和 CTLA-4信號通路的免疫抑制反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤特異性的T細(xì)胞免疫活化?？ǘ饶崂麊慰乖?br />小鼠腫瘤模型中可見對腫瘤生長的抑制作用(參見藥理毒理)。
藥效學(xué)
受體占有率(RO)是測定本品是否發(fā)揮生物學(xué)活性的一個重要的藥效動力學(xué)指標(biāo),給予晚期實(shí)體瘤的受試者卡度尼利單抗,
在給藥后第2天，6mgkg劑量組的外周血T細(xì)胞上的PD-1/CTLA-4雙受體占有率達(dá)到 80％。
未開展 QT 間期相關(guān)臨床研究，暴露與 QT 間期相關(guān)性分析顯示，卡度尼利單抗對 QT 間期沒有顯著影響。
藥代動力學(xué)
本品的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自于8項臨床研究，其中878例晚期惡性腫瘤患者納入群體藥代動力學(xué)分析，1012例受試者(包
括 267例密集采樣)納入藥代動力學(xué)分析。上述受試者分別接受本品靜脈注射，0.2、0.5、1、2、4、6、10 mgkg、450mg劑
量下每兩周一次或 10、15、25 mg/kg劑量下每三周一次，非房室模型分析結(jié)果顯示在 0.2mgkg至 25 mgkg 劑量范圍內(nèi)，卡度
尼利單抗峰濃度(C)和血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)隨給藥劑量成比例增加?？ǘ饶崂麊慰苟啻戊o脈輸注后于第 15
周基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)暴露量未發(fā)現(xiàn)明顯蓄積(平均蓄積比的范圍為1.02~1.25)。
吸收
本品采用靜脈輸注方式給藥，因此生物利用迅速且完全。
分布
卡度尼利單抗的表觀分布容積(V)的均值(CV％)為7.74L(11.3％)
消除
卡度尼利單抗的清除率隨時間降低，基線清除率的均值(CV％)為1.211/天(30.1％),穩(wěn)態(tài)清除率的均值(CV％)為0.978
[/天(36.2％)，穩(wěn)態(tài)清除率相比基線清除率平均降低(CV％)19.6％(73.1％)。單次靜脈輸注后，卡度尼利單抗的終末消除
半衰期均值(CV％)為5.33天(21.2％)。
特殊人群藥代動力學(xué)
尚未開展特殊人群的藥代動力學(xué)臨床研究?；谌后w藥代動力學(xué)分析，基線體重、年齡以及性別對卡度尼利單抗的藥代
動力學(xué)特征均無臨床意義的顯著影響。
兒童與青少年
本品尚無兒童與青少年人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
腎損害
基于群體藥代動力學(xué)分析，輕度或中度腎功能損害未對本品藥代動力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。本品在重度腎功能損害患者中尚
無足夠數(shù)據(jù)。
肝損害
基于群體藥代動力學(xué)分析，輕度肝功能損害未對本品藥代動力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。本品在中度或重度肝功能損害患者中尚無足夠數(shù)據(jù)。
遺傳藥理學(xué)
本品尚未開展遺傳藥理學(xué)相關(guān)研究。
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| 【開坦尼臨床試驗(yàn)】 | 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌
AK104-201研究是一項在中國開展的多中心、開放性、[bⅡ期臨床研究，其中宮頸癌隊列是Ⅱ期研究中的一個隊列，以
觀察卡度尼利單抗在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中的有效性和安全性。入組既往接受過含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌
思者，均接受卡度尼利單抗單藥治療。研究排除了存在活動性自身免疫性疾病、人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性、活動性乙型肝炎病毒(HBV)或活動性丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者，以及ECOG體能狀態(tài)評分>2的患者。
患者接受卡度尼利單抗注射液 6mgkg靜脈輸注，每2周1次，直至研究者判斷疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性。腫瘤影
像學(xué)評估依據(jù) RECIST v1.1在前 54周內(nèi)每8周進(jìn)行一次腫瘤評估，此后每 12周進(jìn)行一次腫瘤評估。
本研究共入組 111例接受 6mgkg每2周1次本品單藥治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，其中2例患者經(jīng)獨(dú)立影像評估委
員會(IRRC)評估基線無可測量靶病灶，1例受試者既往使用過PD-1抑制劑,9例患者不滿足宮頸癌復(fù)發(fā)難治定義(含鉑方
案有效且接受治療24個周期之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展;在接受含鉑新輔助或輔助化療(24個周期)期間或結(jié)束后6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病
進(jìn)展)，最終納入全分析集(FAS)人群的有99例患者。
中位年齡為51歲(范圍:27-73 歲)，患者的ECOG體力狀態(tài)評分0,1分別占44.4％，55.6％。93.9％為鱗癌，3％為腺
鱗癌，3％為腺癌。所有患者入組時既往均接受過一線含鉑雙藥化療治療，既往接受過二線系統(tǒng)性治療的患者占 37.4％，既往
使用過貝伐珠單抗的患者占25.3％，既往接受過原發(fā)灶放療的患者占83.8％，基線PD-L1陽性(綜合陽性評分[CPS] 21)的患
者占 63.6％，入組時患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占 90.9％。
本研究的主要療效終點(diǎn)是由獨(dú)立影像評估委員會(IRRC)根據(jù) RECIST V11評估的客觀緩解率(ORR)。次要療效終點(diǎn)包
括 IRRC 評估的疾病控制率(DCR)、緩解持續(xù)時間(DoR)、
至緩解時間(TTR)、無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。
截止2022年1月7日,中位隨訪時間為15.61個月,最后一位入組患者完成了至少12個月隨訪,關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見表3。
縮寫詞:CI=置信區(qū)間;NE=無法估計;NR=未達(dá)到
*最佳總緩解為經(jīng)確認(rèn)的完全或部分緩解的患者
**基于 Kaplan-Meier 估計值
按照腫瘤組織中 PD-L1表達(dá)狀態(tài)分析:在 99例患者中，63例患者基線PD-L1陽性(CPS>1)，IRRC根據(jù) RECISTV1.1
評估的經(jīng)確認(rèn)的ORR為41.3％(26/63，95％CI:29.0，54.4):18例患者基線PD-L1陰性(CPS<1)，ORR為16.7％(3/18,
95％ CI:3.6，41.4);18 例患者 PD-L1 表達(dá)未知。
本品為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。本適應(yīng)癥
的完全批準(zhǔn)將取決于正在開展的確證性臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)卡度尼利單抗治療臨床獲益。
胃及胃食管結(jié)合部腺癌
AK104-302 研究是一項隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅲ 期臨床研究，目的是比較卡度尼利單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療一線治
療不可手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部腺癌的有效性和安全性。入組610 例未經(jīng)系統(tǒng)性治療的胃及胃食
管結(jié)合部腺癌患者，根據(jù)分層因素ECOGPS(0S1)、PD-L1表達(dá)(vCPS>5％vCPS<5％)、肝轉(zhuǎn)移(無w有)進(jìn)行區(qū)組
隨機(jī)，按照1:1比例隨機(jī)分配到試驗(yàn)組(305例):使用卡度尼利單抗 奧沙利鉑 卡培他濱，最多6個周期，每3周(Q3W)
給藥一次;隨后進(jìn)入卡度尼利單抗單藥治療期，Q3W;或?qū)φ战M(305例):使用安慰劑 奧沙利鉑 卡培他濱，最多6個周期,
O3W;隨后進(jìn)入安慰劑單藥治療期，Q3W。直至研究者判斷不再獲益或毒性不可耐受以先發(fā)生者為準(zhǔn)?；颊叱霈F(xiàn)疾病進(jìn)展但
研究者評價仍可臨床獲益的繼續(xù)接受卡度尼利單抗 10mgkg Q3w 單藥治療。腫瘤評估首次用藥后前 54周內(nèi)，每6周(±7天)
進(jìn)行一次腫瘤評估，之后每9周(±7天)進(jìn)行一次腫瘤評估。治療結(jié)束后每1個月(±7天)進(jìn)行一次生存隨訪。主要療效終
點(diǎn)為基于意向治療(ITT)分析集的總生存期(OS)。次要療效終點(diǎn)包括基于PD-L1CPS>5(22C3)人群的 OS;基于 PD-LI
CPS>5(22C3)人群及ITT分析集，由研究者根據(jù)RECISTV1.1評估的無進(jìn)展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)、緩解持
續(xù)時間(DoR)等。
試驗(yàn)組和對照組間的人口統(tǒng)計學(xué)特征和基線疾病特征分布基本均衡。試驗(yàn)組和對照組的中位年齡分別是 63.7歲和 64.3
歲，ECOG評分1分占比分別是77.0％及76.4％，試驗(yàn)組和對照組PD-L1表達(dá)(SP263)vCPS>5％ 受試者占比分別為40.0％和
40.3％，胃腺癌占比分別為 79.3％及 75.7％，胃食管結(jié)合部腺癌占比分別為 20.7％ 及 24.3％。
基于 ITT 分析集，試驗(yàn)組的OS明顯優(yōu)于對照組的OS，風(fēng)險比(HR)為0.66(95％CI:0.54，0.81)，分層Log-rank 檢
驗(yàn)的單側(cè)p<0.001，降低了34％ 的死亡風(fēng)險，達(dá)到了具有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床獲益。ITT 分析集的 Os Kaplan-Meier 曲線如圖1示,
有效性結(jié)果見表 4。
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| 【開坦尼藥理毒理】 | 藥理作用
PD-1受體主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞表面，與其配體 PD-L1和 PD-L2 結(jié)合可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部
分腫瘤細(xì)胞的 PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導(dǎo)可抑制激活的T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。
細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原 -4(CTLA-4)表達(dá)于活化的 CD4 和 CD8 T細(xì)胞表面，與其配體 B7.1、B72結(jié)合后可以抑制
T細(xì)胞活性，是T細(xì)胞活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子。
卡度尼利單抗是一種靶向人PD-1和 CTLA-4的雙特異性抗體，可阻斷PD-1和CILA-4與其配體PD-L1/PD-I2和 B7.1
B7.2的相互作用，從而阻斷PD-1和 CTLA-4信號通路的免疫抑制反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤特異性的T細(xì)胞免疫活化?？ǘ饶崂麊慰乖?br />小鼠腫瘤模型中可見對腫瘤生長的抑制作用。
毒理研究
遺傳毒性
尚未開展卡度尼利單抗遺傳毒性試驗(yàn)。
生殖毒性
尚未開展卡度尼利單抗生殖毒性試驗(yàn)。食蟹猴4周和13 周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，卡度尼利單抗對雄性和雌性生殖器官未
見明顯影響，對形態(tài)學(xué)上性成熟的雄性動物睪丸的正常精子生成、正常曲細(xì)精管相關(guān)細(xì)胞、精子生成各階段的比例均未見明顯
影響。但研究中的部分動物尚未性成熟。
文獻(xiàn)資料顯示，PD-1/PD-I1通路的一個主要功能是維持奸娠母體對胎兒的免疫耐受。在好娠小鼠樺型中，陰斷PD-L
信號通路會破壞母體對胎鼠的耐受性，增加胎鼠流產(chǎn)，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介導(dǎo)紊亂的報道。妊娠食蟹猴給與
CTLA-4單抗(伊匹木單抗)可見劑量相關(guān)的流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)(相應(yīng)較輕的出生體重)增加以及胎仔死亡率增加;幼仔可見
泌尿生殖系統(tǒng)畸形。轉(zhuǎn)基因CTLA-4雜合子(CTLA-4 -)小鼠可正常生存并產(chǎn)下健康的CTLA-4 1-的子代。CTLA-4 -雜合
子小鼠交配后也可產(chǎn)下 CTLA-4基因缺陷子代(CTLA-4-1純合子)，CTLA-4-1-子代小鼠出生時健康，但在3周齡時可見多
器官淋巴增生癥狀，在3-4周齡時全部死亡，均伴有嚴(yán)重的淋巴增生和多種器官組織損壞。
基于卡度尼利單抗的作用機(jī)制，胎仔暴露于卡度尼利單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險，可能增
加流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)及胎兒泌尿生殖系統(tǒng)畸形的風(fēng)險。
致癌性
尚未開展卡度尼利單抗致癌性試驗(yàn)
其他毒性
文獻(xiàn)資料顯示，在動物模型中，抑制 PD-1信號通路可增加一些感染的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠比，感染
結(jié)核分枝桿菌的 PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1基因
敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。
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| 【開坦尼貯藏】 | 于 2-8℃ 避光保存和運(yùn)輸，避免劇烈晃動，請勿冷凍。
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| 【開坦尼包裝】 | 中硼硅玻璃管制注射劑瓶、注射制劑用溴化丁基橡膠塞，1瓶/盒。
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| 【開坦尼有效期】 | 36個月
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| 【開坦尼執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | YBS00542022
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| 【開坦尼批準(zhǔn)文號】 | 國藥準(zhǔn)字 S20220018
本品為附條件批準(zhǔn)上市。
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| 【開坦尼上市許可持有人】 | 名稱:康方藥業(yè)有限公司
注冊地址:廣州市黃埔區(qū)康耀南路158號
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電話:4000085183
網(wǎng)上:http://www.akesobio.com
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| 【開坦尼生產(chǎn)企業(yè)一】 | 生產(chǎn)企業(yè)名稱:中山康方生物醫(yī)藥有限公司
生產(chǎn)地址:廣東省中山市火炬開發(fā)區(qū)神農(nóng)路6號
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電話:4000085183
網(wǎng)址:http://www.akesobio.com
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| 【開坦尼生產(chǎn)企業(yè)二】 | 生產(chǎn)企業(yè)名稱:康方藥業(yè)有限公司
生產(chǎn)地址:廣州市黃埔區(qū)康耀南路158號
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