1. 精神分裂癥
由使用其他抗精神病藥改用本品者：開始使用時，應漸停原先使用的抗精神病藥。若病人原來使用的是長效抗精神病藥，則可用本品治療來替代下一療程的用藥。已用的抗帕金森綜合征的藥是否需要繼續(xù)則應定期地進行重新評定。
成人：每日1次或每日2次。起始劑量1mg，在1周左右的時間內逐漸將劑量加大到每日2～4mg，第2周內可逐漸加量到每日4～6mg。此后，可維持此劑量不變，或根據個人情況進一步調整。一般情況下，最適劑量為每日2～6mg。每日劑量一般不超過10mg。
2. 治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作
推薦起始劑量每日1次，每次1～2mg，劑量可根據個體需要進行調整。劑量增加的幅度為每日1～2mg，劑量增加至少隔日或間隔更多天數進行。大多數患者的理想劑量為每日2～6mg。在所有的對癥治療期間，應不斷地對是否需要繼續(xù)使用本品進行評價。
3. 肝腎功能損害的患者
腎功能損害患者清除抗精神病藥物的能力低于健康成人；肝功能損害患者血漿中游離利培酮的濃度有所增加。無論何種適應癥，腎功能損害患者或肝功能損害患者的起始及維持劑量應減半，劑量調整應減緩。此類患者在使用本品時應慎重。

中國尚未批準利培酮口服制劑用于除精神分裂癥和雙相情感障礙的躁狂發(fā)作之外的其他適應癥。以下不良反應內容來自于原研藥說明書信息。
臨床試驗中最常見的不良反應（發(fā)生率＞5％，且發(fā)生率是安慰劑組的兩倍）是帕金森綜合征、靜坐不能、肌張力障礙、震顫、鎮(zhèn)靜、頭暈、焦慮、視力模糊、惡心、嘔吐、上腹痛、胃部不適、消化不良、腹瀉、唾液分泌過多、便秘、口干、食欲增加、體重增加、疲勞、皮疹、鼻塞、上呼吸道感染、鼻咽炎和咽喉痛。
引起停藥的最常見的不良反應（> 1％的成人中止用藥和/或> 2％兒童中止用藥）是惡心、嗜睡、鎮(zhèn)靜、嘔吐、眩暈和靜坐不能
本節(jié)所述的數據來源于臨床試驗數據庫，該數據庫包括一項臨床試驗用于評價利培酮的安全性。9803例不同類型的精神病患者（包括成人、阿爾茨海默病患者和兒童）至少接受利培酮一個劑量的治療。其中2687例患者在參加雙盲、安慰劑對照試驗時接受了利培酮的治療。在治療狀況和持續(xù)時間上有很大區(qū)別，包括雙盲、定量和不定量、安慰劑或活性對照試驗和開放期試驗的住院和門診患者，短期（至12周）和長期（至3年）給藥（交叉分類）。多數不良反應為輕中度。
臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在各種不同的條件下進行的，所以在臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率不能直接與另一種藥物的臨床試驗中的發(fā)生率進行比較，也不能反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。
雙盲、安慰劑對照試驗–成年精神分裂癥患者
在3項成年精神分裂癥患者接受利培酮4-8周的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于2％的利培酮組患者報告的不良反應列于表1。
表1. 在雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于2％的利培酮組成年精神分裂癥患者報告的不良反應
*帕金森綜合征包括錐體外系障礙、肌肉骨骼僵硬、震顫麻痹、齒輪樣強直、暫時性肌麻痹、運動徐緩、運動機能減退、面具臉、肌肉強直和帕金森病。靜坐不能包括靜坐不能和坐立不安。 肌張力障礙包括肌張力障礙、肌肉痙攣、不自主肌收縮、肌肉攣縮、動眼危象、舌肌麻痹。 震顫包括震顫和帕金森病的靜止性震顫。
雙盲、安慰劑對照試驗-兒童精神分裂癥患者
在1項兒童精神分裂癥患者接受利培酮6周治療的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于5％的利培酮組患者報告的不良反應列于表2。
表2 在兒童精神分裂癥患者的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于5％的利培酮組患者報告的不良反應
*帕金森綜合征包括錐體外系障礙、肌肉僵硬、肌肉骨骼僵硬和運動功能減退。靜坐不能包括靜坐不能和坐立不安。肌張力障礙包括肌張力障礙和動眼危象。
雙盲，安慰劑對照試驗-成年雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者
在4項成年雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者接受利培酮單藥治療3周的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于2％的利培酮組患者報告的不良反應列于表3。
表3 在雙盲、安慰劑對照的單藥治療試驗中，不少于2％的利培酮組成年患者報告的不良反應
*帕金森綜合征病包括錐體外系障礙、震顫麻痹、肌肉骨骼僵硬、運動功能減退、肌肉僵硬、肌肉緊張、運動徐緩、齒輪樣強直。靜坐不能包括靜坐不能和坐立不安。震顫包括震顫和帕金森病的靜止性震顫。肌張力障礙包括肌張力障礙、肌肉痙攣、動眼危象、斜頸。
在2項成年雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者接受利培酮輔助治療3周的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于2％的利培酮組患者報告的不良反應列于表4。
表4 在雙盲、安慰劑對照的輔助治療試驗中，不少于2％的利培酮組成年患者報告的不良反應
*帕金森綜合征包括錐體外系障礙、運動功能減退和運動徐緩。靜坐不能包括運動過度和靜坐不能。
雙盲、安慰劑對照試驗–兒童雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者
在1項兒童雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者接受利培酮治療3周的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于5％的利培酮組患者報告的不良反應列于表5。
表5在雙盲、安慰劑對照的試驗中，不少于5％的利培酮組兒童患者報告的不良反應
*帕金森綜合征包括肌肉骨骼僵硬、錐體外系障礙、運動徐緩和頸部僵硬。肌張力障礙包括肌張力障礙、喉痙攣和肌肉痙攣。靜坐不能包括坐立不安和靜坐不能。
雙盲、安慰劑對照試驗–自閉癥患者
在2項兒童自閉癥患者接受利培酮治療8周和1項兒童自閉癥患者接受利培酮治療6周的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于5％的利培酮組患者報告的不良反應列于表6。
表6 在雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于5％的利培酮組兒童患者報告的不良反應
*帕金森綜合征包括肌肉骨骼僵硬、錐體外系障礙、肌肉僵硬、齒輪樣強直和肌肉緊張。
在利培酮臨床試驗出現(xiàn)的其他不良反應
在成人和兒童患者中開展的所有安慰劑對照、陽性對照、開放性研究中出現(xiàn)的其他不良反應如下。
血液及淋巴系統(tǒng)疾病：貧血、粒細胞減少、中性粒細胞減少
心臟器官疾?。焊]性心動過緩、竇性心動過速、I度房室傳導阻滯、左束支傳導阻滯、右束支傳導阻滯、房室傳導阻滯
耳及迷路類疾?。憾础⒍Q
內分泌失調：高泌乳素血癥
眼系統(tǒng)疾?。貉鄄砍溲?、眼睛分泌物、結膜炎、眼球翻滾、眼瞼水腫、眼部腫脹、眼瞼邊緣結痂、干眼癥、流淚增多、畏光、青光眼、視敏度降低
胃腸系統(tǒng)疾?。和萄世щy、糞瘤、大便失禁、胃炎、唇腫、唇炎、唾液缺乏
全身性疾病及給藥部位各種反應：外周水腫、口渴、步態(tài)不穩(wěn)、流感樣疾病、指壓性水腫、水腫、寒顫、行動遲緩、全身乏力、胸悶、臉部水腫、不適、全身性水腫、藥物戒斷征候群、外周感冒、感覺異常
免疫系統(tǒng)類疾?。核幬镞^敏
感染及侵染類疾病：肺炎、流感、耳部感染、病毒感染、咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、眼部感染、局部感染、膀胱炎、蜂窩織炎、中耳炎、灰指甲、螨皮炎、支氣管肺炎、呼吸道感染、氣管支氣管炎、慢性中耳炎
各種檢查：體溫升高、血催乳素升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、心電圖異常、嗜酸性粒細胞計數增高、白細胞計數增加、血糖升高、血紅蛋白下降、紅細胞壓積降低、體溫下降、血壓下降、轉氨酶升高
代謝及營養(yǎng)類疾?。菏秤麥p退、多飲、厭食
各種肌肉骨骼和結締組織疾?。宏P節(jié)僵硬、關節(jié)腫脹、肌肉骨骼胸痛、姿勢異常、肌痛、頸部疼痛、肌無力、橫紋肌溶解癥
神經系統(tǒng)疾?。浩胶庹系K、注意力障礙、構音障礙、對刺激反應遲鈍、意識下降、運動失調、短暫性腦缺血發(fā)作、協(xié)調異常、腦血管意外、語言障礙、暈厥、喪失意識、感覺遲鈍、遲發(fā)性運動障礙、運動障礙、腦缺血、腦血管障礙、惡性綜合征、糖尿病昏迷、步伐蹣跚
精神病類：焦慮不安、遲鈍反應、混亂狀態(tài)、中度失眠、緊張、睡眠障礙、精神萎靡、性欲下降、性冷淡
腎和泌尿功能失調：遺尿、排尿困難、尿頻、尿失禁
生殖系統(tǒng)和乳腺疾?。涸陆洸灰?guī)律、閉經、男性乳房增大、溢乳、陰道分泌物、月經紊亂、勃起功能障礙、逆向射精、射精障礙、性功能障礙、乳房增大
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。簹獯⑽胄苑窝?、鼻竇炎、發(fā)音困難、咳嗽、肺淤血、呼吸道充血、水泡音、呼吸障礙、過度換氣、鼻水腫
皮膚和皮下組織疾病：紅斑、皮膚變色、皮膚損害、瘙癢、皮膚病、皮疹紅斑、丘疹、皮疹泛發(fā)、斑狀丘疹、痤瘡、角化過度、脂溢性皮炎
血管與淋巴管類疾?。旱脱獕?、面部潮紅
因不良反應而停藥
精神分裂癥-成人
雙盲、安慰劑治療試驗中，因不良反應的停藥率，相對于安慰劑對照組4％（10/225）的停藥率，利培酮治療組約為7％（39/564）。
表7 2項以上利培酮治療成人精神分裂癥的試驗中引起停藥的不良反應
在雙盲、安慰劑和陽性對照試驗中，安慰劑對照組引起停藥的錐體系外系反應發(fā)生率為1％，陽性對照藥組為3.4％。
精神分裂癥-兒童
在雙盲、安慰劑治療試驗中，因不良反應的停藥率，相對于安慰劑對照組4％（2/54）的停藥率，利培酮治療組的停藥率約為7％（7/106）。利培酮治療組中與停藥相關的不良反應至少有一項為：頭暈（2％）、嗜睡（1％）、鎮(zhèn)靜（1％）、昏睡（1％）、焦慮（1％）、平衡紊亂（1％）、低血壓（1％）、心悸（1％）。
雙相情感障礙的躁狂發(fā)作-成人
在接受利培酮片單一治療的雙盲安慰劑對照試驗中，利培酮治療組患者因不良反應的停藥率為6％（25/448），安慰劑組患者的停藥率為5％（19/424）。利培酮治療組中與不良反應相關的患者停藥率如下：
表8 在2個以上利培酮治療成人雙相情感障礙的躁狂發(fā)作試驗中與不良反應相關的停藥率
雙相情感障礙的躁狂發(fā)作-兒童
在雙盲、安慰劑對照的試驗中，利培酮治療組患者因不良反應的停藥率為12％（13/111），安慰劑組患者的停藥率為7％（4/58）。利培酮治療組引起至少一例停藥的不良反應為：惡心（3％）、嗜睡（2％）、鎮(zhèn)靜（2％）、嘔吐（2％）。
自閉癥-兒童
在兩項利培酮治療自閉相關的煩躁易怒、持續(xù)8周、雙盲安慰劑對照試驗中，一位利培酮治療組的患者由于不良反應而中止（帕金森綜合征）、一位安慰劑對照組的患者由于不良事件而中斷。
臨床試驗中不良反應的劑量依賴性
錐體外系反應
在成人精神分裂癥患者中開展的兩個固定劑量試驗的數據，證實了錐體外系癥狀與利培酮治療的劑量相關性。
在1項治療8周、比較4個固定利培酮劑量（2、6、10和16mg/天）的試驗中使用了兩種方法來測量錐體外系癥狀（EPS），包括（1）根據錐體外系癥狀評定量表來進行帕金森綜合征評分（與基線相比的變化）（2）EPS自發(fā)性疾病的發(fā)生率：
在一項治療8周、比較5個固定利培酮劑量（1、4、8、12和16mg /天）的試驗中，使用類似的方法來檢查錐體外系癥狀（EPS）：
肌張力障礙
治療最初的幾天易感個體可能會出現(xiàn)肌張力障礙、肌群收縮異常的癥狀。肌張力障礙癥狀包括：頸部肌肉痙攣、有時進展到咽喉緊張、吞咽困難、呼吸困難和/或舌頭突出。雖然這些癥狀在低劑量下也能發(fā)生，但在第一代抗精神病藥物治療中，劑量越高這些癥狀更頻繁、更嚴重。在男性和年輕的年齡組群中發(fā)生急性肌張力障礙的風險更大。
其他不良反應
在1項比較利培酮5個固定劑量的大型臨床研究中，通過清單導出不良事件數據，用于探索不良事件的劑量相關性。對這些數據的趨勢進行Cochran-Armitage檢驗，顯示出正趨勢（p <0.05）的不良反應有：嗜睡、視力異常、頭暈、心悸、體重增加、勃起功能障礙、射精障礙、性功能障礙異常、疲勞和皮膚色素減退。
體重的變化
在成人和兒童患者短期對照試驗和長期非對照的研究中觀察到體重增加。
心電圖參數的變化
匯總成人受試者的安慰劑對照試驗，進行組間比較顯示，利培酮組和安慰劑組的心電圖參數的均值變化與基線相比較無統(tǒng)計學顯著差異，包括：QT、QTc和PR間期以及心率。匯總所有的利培酮隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)相對于安慰劑組患者心率無變化，利培酮組患者心率的平均漲幅為1次/分鐘。在短期精神分裂癥試驗中，與安慰劑組相比，高劑量的利培酮（8-16mg/天）組心率的平均漲幅更高（4-6次/分鐘）。一項在成人急性躁狂患者中開展的安慰劑對照臨床試驗顯示，平均心率值有小幅下降，各治療組相當。
在兒童和青少年自閉癥（5-16歲）的患者中開展的兩項安慰劑對照試驗顯示，利培酮組心率的平均漲幅為8.4次/分鐘，安慰劑組為6.5次/分鐘。沒有其它顯著的心電圖變化。
1項在兒童和青少年（10-17歲）患者中開展的安慰劑對照急性躁狂試驗顯示，除利培酮組脈搏一過性增加（<6次/分）外，心電圖參數沒有顯著變化。兩項在青少年精神分裂癥患者中開展（13-17歲）的對照試驗顯示，未發(fā)現(xiàn)治療組間和治療組內具有臨床意義的心電圖參數的變化（包括矯正QT間期）。
上市后經驗
在利培酮上市后已發(fā)現(xiàn)下列不良反應。由于這些不良事件由患者自發(fā)報告，且患者人數不確定，因此難以確切估計這些不良事件的發(fā)生率，也難以確定其與藥物暴露之間的因果關系。這些不良反應包括：脫發(fā)、過敏反應、血管性水腫、心房纖維顫動、心跳呼吸驟停、糖尿病酮癥酸中毒伴糖代謝受損、味覺障礙、低血糖、體溫降低、腸梗阻、抗利尿激素分泌異常、腸梗阻、黃疸、躁狂、胰腺炎、垂體腺瘤、性早熟、肺栓塞、QT間期延長、睡眠呼吸暫停綜合征、猝死、血小板減少癥、血栓性血小板減少性紫癜、尿潴留和水中毒。

中國尚未批準利培酮口服制劑用于除精神分裂癥和雙相情感障礙的躁狂發(fā)作之外的其它適應癥。以下注意事項內容來自于原研藥說明書信息。
癡呆相關精神病的老年患者的死亡率增加
患有癡呆相關精神病的老年患者有死亡率增加的風險。在對患有癡呆相關精神病的老年患者中進行的17項安慰劑對照臨床研究（平均眾數治療時間為10周）的分析發(fā)現(xiàn)，藥物治療組患者死亡的危險性是安慰劑對照組的1.6-1.7倍。在一項典型的10周對照臨床研究中，藥物治療組的死亡率約為4.5％，安慰劑對照組為2.6％。雖然死亡原因各異，但是大多數死亡是源于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。觀察性研究顯示，與非典型的抗精神病類藥物類似，傳統(tǒng)抗精神病類藥物使患者的死亡率增加。觀察性研究中發(fā)現(xiàn)死亡率增加的結果可能歸因于抗精神病藥物而不是患者的情況，但尚不能確證。
在對阿爾茨海默病患者用利培酮進行的安慰劑對照研究中，利培酮與呋塞米合并用藥患者的死亡率高于單獨使用利培酮或呋塞米的患者，在4項臨床試驗中的2項觀察到了合用呋塞米和利培酮的患者死亡率增加的現(xiàn)象。尚未找到明確的病理生理學機制來解釋這一現(xiàn)象，并且患者的死亡原因也不相同。
利培酮未被批準用于治療癡呆相關的精神病。
癡呆相關精神病的老年患者的腦血管意外（包括中風）
在對阿爾茨海默病患者（平均年齡85歲，范圍73-97歲）進行的安慰劑對照研究中，觀察到利培酮組包括死亡在內的腦血管方面不良事件（腦血管意外和短暫性腦缺血發(fā)作）的發(fā)生率較安慰劑組高。利培酮不被批準用于治療癡呆相關精神病患者。
抗精神病藥的惡性綜合征（NMS）
服用包括利培酮在內的抗精神病藥物可引起惡性綜合征（NMS）。NMS的臨床表現(xiàn)包括高熱、肌強直、精神狀態(tài)改變、自主神經失調（不規(guī)則脈搏或血壓、心動過速、出汗和心律失常）。其它癥狀可能包括肌酸磷酸激酶（CPK）升高、肌紅蛋白尿、橫紋肌溶解癥和急性腎功能衰竭。這種綜合征患者的診斷評估是復雜的。鑒別診斷時，區(qū)別下列情況是很重要的，包括嚴重的內科疾病（如肺炎、全身感染等）和未經治療或治療不充分的錐體外癥狀和體征（EPS）的病例。鑒別診斷中的其它重要考慮因素包括中樞抗膽堿能中毒、中暑、藥物熱和原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)病理。
NMS的治療應包括：（1）立即停用抗精神病藥物和其它不必要的合并用藥；（2）強化對癥治療和醫(yī)學監(jiān)護；和（3）治療任何具有特定治療方案的嚴重并發(fā)癥。關于無并發(fā)癥的NMS的具體藥物治療方案沒有一致意見。
如果患者在NMS恢復后需要抗精神病藥物治療，則應仔細考慮藥物治療的潛在問題。應該密切監(jiān)測患者，因為已有報告顯示NMS的復發(fā)。
遲發(fā)性運動障礙
用抗精神病藥物治療的患者可能出現(xiàn)潛在的不可逆轉的不自主的運動障礙綜合征。隨著治療持續(xù)時間和患者所用抗精神病藥物總累積劑量的增加，發(fā)生遲發(fā)性運動障礙的風險及其可能變?yōu)椴豢赡孓D的風險也會增加。然而，在低劑量的相對短的治療期后，該綜合征也可能會發(fā)生，盡管這種情況不太常見。
對于已確診的遲發(fā)性運動障礙病例，目前還沒有已知的治療方法，但是如果停用抗精神病藥物，綜合征可能部分或全部緩解。然而，抗精神病藥物治療本身可能會抑制（或部分抑制）該綜合征的體征和癥狀，從而可能掩蓋潛在的運動障礙綜合征的發(fā)病過程。癥狀抑制對運動障礙綜合征長期病程的影響尚不清楚。
鑒于這些考慮，應以最可能減小運動障礙綜合征發(fā)生風險的方式處方利培酮。慢性抗精神病藥物治療通常適用于以下患有慢性疾病的患者：（1）已知對抗精神病藥物有反應，（2）無可用的可替代、等效、低危的治療方案。在需要長期治療的患者中，應尋求理想的臨床療效所需的最小劑量和最短治療時間。應該定期重新評估是否需要繼續(xù)治療。
如果用利培酮治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的癥狀和體征，則考慮停用藥物。然而，一些患者盡管存在該綜合癥，可能仍需要利培酮治療。
代謝變化
非典型抗精神病藥物與代謝變化有關，可能增加心血管/腦血管的風險。這些代謝變化包括高血糖癥，血脂異常和體重增加。雖然這類藥物都會引起一些代謝變化，但每種藥物都有自己特定的風險。
高血糖和糖尿病
已報道在一些極端情況下，非典型抗精神病藥物治療的患者（包括利培酮）會出現(xiàn)高血糖癥和糖尿病，這與酮癥酸中毒或高滲性昏迷或死亡有關聯(lián)。精神分裂癥固有的糖尿病高風險性及普通人群中糖尿病發(fā)病率的上升，使非典型抗精神病藥物的使用與葡萄糖異常間的相關性評估變得復雜。由于這些因素的干擾，非典型抗精神病藥物的使用與高血糖相關的不良事件之間的關系尚不完全清楚。然而，流行病學研究表明，用非典型抗精神病藥物治療的患者出現(xiàn)治療相關的高血糖不良事件的風險增加。尚無對于非典型抗精神病藥物治療患者的高血糖相關不良事件的精確風險評估。
對于已確診糖尿病、仍啟用非典型抗精神病藥物（包括利培酮）治療的患者，應密切監(jiān)測血糖控制是否惡化。存在糖尿病風險因素（例如肥胖、糖尿病家族史）的患者在接受非典型抗精神病藥物治療（包括利培酮）時應在開始時監(jiān)測空腹血糖，并在治療期間定期監(jiān)測空腹血糖。任何接受非典型抗精神病藥物（包括利培酮）治療的患者都應監(jiān)測高血糖癥狀，包括多飲、多尿、多食和乏力。在非典型抗精神病藥物（包括利培酮）治療過程中出現(xiàn)高血糖癥狀的患者，應進行空腹血糖檢測。在某些情況下，當停用非典型抗精神病藥物（包括利培酮）時，高血糖可以消退；然而，一些患者盡管停止使用利培酮，仍需要繼續(xù)進行降糖的治療。
表11列出了來自3項雙盲，安慰劑對照的精神分裂癥研究和4項雙盲，安慰劑對照雙相情感障礙的躁狂發(fā)作單藥治療研究的匯總數據。
表11 7項在精神分裂癥或雙相情感障礙的躁狂發(fā)作成人患者中開展的安慰劑對照，3-8周，固定或靈活劑量研究中的血糖變化
在長期治療的對照或非對照的研究中，與利培酮治療相關的血糖相較基線的平均變化為24周時的 2.8 mg/dL (n=151)， 48周時的 4.1 mg/dL (n=50)。
在兒童和青少年精神分裂癥（13-17歲）患者，雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者（10-17歲）或自閉癥患者（5-17歲）患者中開展的、安慰劑對照、治療3-6周的臨床研究數據，如表12所示。
表12 在3項安慰劑對照的3-6周的兒童和青少年精神分裂癥（13-17歲）患者中，雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者（10-17歲）或自閉癥患者（5-17歲）中空腹血糖的變化
在1項長期、非對照、開放、擴展的兒童研究中，與利培酮相關的，與基線相比第24周（n = 119）空腹血糖的平均變化 5.2mg / dL。
血脂異常
在用非典型抗精神病藥物治療的患者中觀察到血脂改變。
表13列出了7項在精神分裂癥或雙相情感障礙的躁狂發(fā)作成人患者中開展的安慰劑對照、治療3-8周，固定劑量或靈活劑量研究的匯總數據。
表13 7項在精神分裂癥或雙相情感障礙的躁狂發(fā)作成人患者中開展的安慰劑對照、治療3-8周，固定劑量或靈活劑量研究中血脂的變化
在長期治療、對照和非對照研究中，利培酮與第24周（n = 231）的非空腹膽固醇 4.4 mg / dL和第48周(n =86)的 5.5 mg / dL的平均變化相關；和（b）第24周時（n = 52）非空腹甘油三酯 19.9mg / dL相關。
3項在兒童和青少年精神分裂癥（13-17歲）、雙相情感障礙的躁狂發(fā)作（10-17歲）或自閉癥（5-17歲）患者中開展的安慰劑對照、治療3-6周、固定劑量研究的匯總數據列于表14。
表14 3項在兒童和青少年精神分裂癥（13-17歲）、雙相情感障礙的躁狂發(fā)作（10-17歲）或自閉癥（5-17歲）患者中開展的安慰劑對照、治療3-6周、固定劑量研究中空腹脂質的變化
在長期治療、非對照、開放、擴展兒科研究中，利培酮與（a）第24周（n = 114）空腹膽固醇 2.1 mg / dL的平均變化相關；（b）第24周（n = 103）空腹LDL-0.2mg / dL的平均變化相關；（c）第24周（n = 103）空腹HDL 0.4mg / dL的平均變化相關；（d）在第24周時（n = 120）空腹甘油三酯 6.8mg / dL平均變化相關。
體重增加
在非典型的抗精神病藥物使用中已觀察到體重增加。建議臨床監(jiān)測體重。7項在成人精神分裂癥或雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者中開展的安慰劑對照、3-8周、固定劑量或靈活劑量研究中，關于體重平均變化和體重增加7％或更高的受試者的比例的數據見表15。
表15 7項在成年精神分裂癥或雙相情感障礙的躁狂發(fā)作患者中開展的安慰劑對照、治療3-8周、固定劑量或靈活劑量研究中，體重平均變化水平和體重增加7％或更高的受試者的比例
在長期的對照和非對照研究中，利培酮與第24周（n = 395）的 4.3kg體重平均變化和第48周（n = 203）的 5.3kg體重平均變化相關。
9項在兒童和青少年精神分裂癥（13-17歲），雙相情感障礙的躁狂發(fā)作（10-17歲），自閉癥（5-17歲）或其他精神障礙（5-17歲）患者中開展的、安慰劑對照、固定劑量治療3-8周的臨床研究中，體重平均變化和體重增加≥7％的受試者比例的數據見表16。
表16 9項在兒童和青少年精神分裂癥（13-17歲）、雙相情感障礙的躁狂發(fā)作（10-17歲）、自閉癥（5-17歲）或其他精神障礙（5-17歲）患者中開展的安慰劑對照、固定劑量治療3-8周的臨床研究中，體重平均變化和體重增加≥7％的受試者比例
在長期治療、非對照、開放、擴展的兒科研究中，利培酮與第24周（n = 748）的體重平均變化 5.5kg和第48周（n = 242）體重平均變化的 8.0kg呈現(xiàn)相關性。
1項在青少年精神分裂癥患者中開展的長期開放擴展研究中，14％的患者發(fā)生與治療相關的體重增加不良事件。103名青少年精神分裂癥患者應用利培酮治療8個月后，體重平均增加了9.0kg。增長的大部分是在前6個月內觀察到的。基線和8個月的平均百分位數分別為體重56和72，身高55和58，身體質量指數51和71。
在長期治療的開放試驗（自閉癥患者或其他精神疾病患者的研究）中，觀察到應用利培酮治療12個月后平均體重增加7.5 kg，高于預期的正常體重增加（據疾病預防控制中心的正常值，約每年增加3-3.5kg）。增加的大部分發(fā)生在應用利培酮治療的前6個月內。基線和12個月的平均百分位數分別為：體重49和60，身高48和53，身體質量指數50和62。
1項在雙相I型情感障礙的急性躁狂發(fā)作或混合發(fā)作的兒童和青少年患者開展的、為期3周的安慰劑對照試驗中，利培酮組的體重增加高于安慰劑組，但與劑量無關（0.5-2.5mg 利培酮組增加1.90kg，3-6mg 利培酮組中增加1.44kg，安慰劑組增加為0.65kg）。身體質量指數相較基線的平均變化也表現(xiàn)出類似的趨勢。
當用利培酮治療小兒患者的任何適應癥時，應以正常生長的預期體重評估體重增量。
高泌乳素血癥
與其他多巴胺D2受體拮抗劑一樣，利培酮可以提高催乳素水平，并且在長期給藥期間持續(xù)升高。與其他抗精神病藥物相比，利培酮與更高的催乳素水平有關。
高泌乳素血癥可能抑制下丘腦GnRH，導致垂體促性腺激素分泌減少。這反過來可能通過減少女性和男性患者的性腺類固醇生成來抑制生殖功能。在接受升催乳素的化合物的患者中已報道溢乳，閉經，男性乳房發(fā)育癥和陽萎。與性腺機能減退相關的長期高催乳素血癥可能導致女性和男性受試者的骨密度降低。
組織培養(yǎng)實驗表明，大約三分之一的人類乳腺癌是體外催乳素依賴的，如果在先前檢測到乳腺癌的患者中處方利培酮，這是一個潛在的需考慮的重要因素。在小鼠和大鼠中進行的利培酮致癌性研究中觀察到垂體、乳腺和胰島細胞瘤形成（乳腺腺癌、垂體和胰腺腺瘤）增加。迄今為止進行的臨床研究和流行病學研究均未顯示這類藥物的長期給藥與人類腫瘤發(fā)生之間的關聯(lián)；現(xiàn)有的證據太有限，目前尚無定論。
體位性低血壓
利培酮可誘發(fā)與頭暈有關的體位性低血壓、心動過速，并且在一些患者中可能出現(xiàn)暈厥，特別是在初始劑量調整期間，可能反映出其α-腎上腺素能拮抗特性。據報道，在利培酮治療成人精神分裂癥的2期和3期研究中，有0.2％（6/2607）患者出現(xiàn)暈厥。 通過限制普通成人患者的初始劑量至每日2 mg(每天1次，或每天2次每次1mg)，限制老年患者或肝腎功能損傷的患者給藥劑量至每天2次每次0.5 mg，可使體位性低血壓的風險降到最低。應該考慮對這些患者體位性生命體征進行監(jiān)測。如果發(fā)生低血壓，應考慮減少劑量。在已知心血管疾?。ㄐ募」Ｈ蛉毖?、心力衰竭或傳導異常病史），腦血管疾病以及易使患者發(fā)生低血壓（如脫水和血容量不足）的病人中，應特別小心使用利培酮。合并使用利培酮和降壓藥物，會觀察到臨床顯著的低血壓。
摔倒
使用包括利培酮在內的抗精神病藥物可導致嗜睡、體位性低血壓、運動和感覺不穩(wěn)定，這可能導致跌倒，從而導致骨折或其他與跌倒有關的傷害。對于存在可能加劇這些影響的疾病，因素或藥物的患者，特別是老年人，應在開始抗精神病藥物治療時或長期治療期間，定期評價摔倒風險。
白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和粒細胞缺乏癥
在臨床試驗和/或上市后的經驗中，已有報道會發(fā)生與抗精神病藥物（包括利培酮）有關的白細胞減少/中性粒細胞減少事件。粒細胞缺乏癥也有報道。
白細胞減少/中性粒細胞減少的可能風險因素包括預先存在的白細胞計數（WBC）降低和藥物引起的白細胞減少/中性粒細胞減少癥的病史。對于存在具有臨床意義的白細胞降低或藥源性白細胞減少/中性粒細胞減少病史的患者，應該在治療的最初幾個月中密切監(jiān)測其全血細胞計數（CBC），并且應該在首次檢測到有臨床意義的、無其他誘發(fā)因素的白細胞降低時停止使用本品 。
對于存在臨床意義的嗜中性粒細胞減少癥患者，應仔細監(jiān)測發(fā)熱或與感染相關的癥狀和體征，如果出現(xiàn)這些癥狀或體征，應及時治療。嚴重中性粒細胞減少癥患者（中性粒細胞計數絕對值<1000 / mm3）應停止使用本品，然后監(jiān)測白細胞計數直至恢復。
潛在的認知和運動障礙
嗜睡是一種常見的與利培酮治療相關的不良反應，特別是通過直接詢問患者來確定。這種不良反應與劑量有關，在一項以檢查清單發(fā)現(xiàn)不良事件的研究中，41％的高劑量患者（本品 16mg/天）出現(xiàn)嗜睡，而出現(xiàn)嗜睡的安慰劑患者為16％。對于發(fā)現(xiàn)不良事件，直接詢問比自發(fā)性報告更敏感，其中8％的利培酮16mg/天的患者和1％的安慰劑組患者出現(xiàn)嗜睡的不良反應。由于利培酮可能會損害判斷力，思維能力或運動技能，應該警告患者避免操作包括汽車在內的危險設備，直到確定利培酮治療不會對他們造成不利影響。
癲癇
在成人精神分裂癥患者的上市前試驗中，利培酮治療的患者癲癇發(fā)作的比例為0.3％（9/2607），其中2例伴有低鈉血癥。有癲癇病史的患者應謹慎使用利培酮。
吞咽困難
食管動力障礙和誤吸與抗精神病藥物使用存在相關性。吸入性肺炎是晚期阿爾茨海默病患者發(fā)病和死亡的常見原因。對于有吸入性肺炎風險的患者，應謹慎使用利培酮和其他抗精神病藥物。
陰莖異常勃起
已經在上市后監(jiān)測期間報道了陰莖異常勃起。嚴重的陰莖異常癥可能需要手術治療。
體溫調節(jié)
體溫調節(jié)的異常與抗精神病藥物存在相關性。據報道，高熱和低體溫癥與口服利培酮有關。對于極端體溫的患者，處方利培酮時應謹慎。
苯丙酮尿癥患者
告知患者利培酮含有苯丙氨酸。苯丙氨酸是阿司帕坦在體內分解的一個組分。

孕婦
妊娠藥物分級C級
尚未在孕婦中開展充分和良好對照的利培酮給藥的研究。妊娠末期暴露于抗精神病藥物（包括利培酮）的胎兒，在出生后有出現(xiàn)錐體外系癥狀或戒斷癥狀的風險。在大鼠和兔子胚胎-胎兒毒性研究中，以0.4-6倍的MHRD（最大人體推薦劑量）劑量給藥，并未使胎畸形率增加。在大鼠圍產期毒性研究中，所有劑量組均表現(xiàn)出幼崽死亡率增加。只有潛在的獲益大于對胎兒的風險，才能在妊娠期間服用利培酮。
胎兒/新生兒
監(jiān)測出現(xiàn)錐體外系和戒斷癥狀的新生兒。一些新生兒數小時或數天內未經特別處理后恢復；另一些新生兒可能需要延長住院時間。
妊娠末期暴露于抗精神病藥物（包括利培酮）的胎兒，在出生后有出現(xiàn)錐體外系癥狀或戒斷癥狀的風險，嚴重程度可能不同。這些癥狀包括激越、張力亢進、張力減退、震顫、嗜睡、呼吸性窘迫和進食障礙。在某些情況下，癥狀具有自限性，在其他情況下，新生兒需要重癥監(jiān)護病房支持和長期住院治療。
已有一例胎兒期暴露于利培酮后新生兒期出現(xiàn)腦胼胝體發(fā)育不全的病例。其與利培酮治療的因果關系尚不明確。
分娩
利培酮對人類的臨產和分娩的影響尚不明確。
哺乳期
利培酮和9-羥基利培酮會經母乳排出。由于利培酮對哺乳嬰兒有潛在的嚴重不良反應，可考慮藥物對母體的重要性，綜合決定是否停止哺乳或停用藥物。

藥代動力學相關的相互作用
當與CYP2D6酶抑制劑（例如氟西汀和帕羅西?。┖兔刚T導劑（例如卡馬西平）聯(lián)用時，應調整利培酮的劑量（見表17）。當與雷尼替丁、西咪替丁、阿米替林或紅霉素合用時，無需調整利培酮劑量。
表17 健康受試者或精神分裂癥患者中合并用藥對活性產物（利培酮 9-羥基利培酮）暴露量的影響
*相對于參比制劑的變化
利培酮對其它藥物的影響
鋰
連續(xù)口服利培酮（3 mg，每日2次）不影響暴露量（AUC）或鋰的血漿峰濃度（Cmax）（n = 13）。不建議對鋰進行劑量調整。
丙戊酸鹽
與安慰劑組相比，連續(xù)口服利培酮（4 mg，每日1次），不影響丙戊酸鹽（分三次1000mg /天）給藥前或平均血藥濃度和暴露量（AUC）（n = 21）。然而，與利培酮同服后，丙戊酸鹽峰值血漿濃度（Cmax）增加了20％。不建議對丙戊酸鹽進行劑量調整。
地高辛
利培酮（0.25mg，每天2次）沒有表現(xiàn)出對地高辛的藥代動力學有臨床相關的影響。不建議對地高辛進行劑量調整。
藥效學相關的相互作用
中樞神經系統(tǒng)藥物和酒精
鑒于利培酮主要表現(xiàn)出的中樞神經系統(tǒng)作用，當利培酮與其他中樞神經系統(tǒng)類藥物和酒精聯(lián)合服用時應謹慎。
降壓類藥物
由于利培酮潛在的誘發(fā)低血壓的效應，利培酮可能會增加其他具有降壓作用的藥物的降血壓效應。
左旋多巴和多巴胺激動劑
利培酮可能會拮抗左旋多巴和多巴胺激動劑的效應。
氯氮平
長期服用氯氮平與利培酮可能會減少利培酮的清除。

人體經驗
上市前的經驗，包括8例利培酮嚴重過量的報告，估計劑量從20到300mg，沒有引起死亡。一般來說，所報告的過量時的癥狀和體征均為其藥理作用的延伸所致，包括嗜睡和鎮(zhèn)靜，心動過速和低血壓、以及錐體外系癥狀。1例過量用藥240 mg，引起低鈉血癥、低鉀血癥、QT延長和QRS增寬。另1例估計過量36mg，引發(fā)癲癇。
上市后的經驗，包括利培酮嚴重過量的報告，估計劑量高達360mg。一般來說，最頻繁報告的體征和癥狀是藥理作用延伸所致，包括嗜睡和鎮(zhèn)靜，心動過速和低血壓、以及錐體束外癥狀。上市后利培酮過量使用引起的其他不良反應包括QT間期延長和驚厥。有報道指出，尖端扭轉型室速（Torsade de pointes）與利培酮過量和帕羅西汀聯(lián)合用藥有關。
過量管理
治療應包括用藥過量管理的一般措施；考慮多藥過量的可能性；確保氣道暢通，充足氧和通風；監(jiān)測心律和生命體征；使用支持性和對癥措施。利培酮沒有特定的解毒劑。

作用機制
利培酮治療精神分裂癥的作用機制尚不完全明確。然而，已有提出，精神分裂癥的藥物治療活性可能是通過對多巴胺2型受體和5-羥色胺受體的雙重拮抗實現(xiàn)的。利培酮的臨床療效取決于利培酮及其代謝產物9-羥基利培酮的血漿總濃度。對D2和5HT2以外受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關。
藥效學
利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑，對5HT2 受體、D2 受體、α1 及α2 受體和H1受體親和力高（Ki為0.12-7.3 nM）。對其它受體亦有拮抗作用，但較弱。對5HT1c 、5HT1D 和5HT1A 有低到中度的親和力（Ki為47至253nM），對D 1 及氟哌啶醇敏感的σ受體親和力弱，對M 受體或β1及β2 受體無親和力（當測試濃度> 10-5 M）。
非臨床毒理學
致癌性、遺傳毒性和生殖毒性
致癌性
采用Swiss白化小鼠和Wistar大鼠進行了致癌性試驗，試驗中利培酮以0.63 mg/kg、2.5 mg/kg和10 mg/kg經摻食法連續(xù)給藥18個月（小鼠）和25個月（大鼠）。上述劑量分別是利培酮用于精神分裂癥治療時以mg/kg體重計的人推薦最大劑量（MRHD，即 16 mg/天）的2、9和38倍，或者以mg/m2體表面積計的MRHD的0.2、0.75和3倍（小鼠），或0.4、1.5和6倍（大鼠）。研究未達到利培酮在雄性小鼠體內的最大耐受劑量。垂體腺瘤、內分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌的發(fā)生率可見有統(tǒng)計學意義的顯著增加。下表匯總了發(fā)生上述腫瘤的劑量與人體劑量（以mg/m2（mg/kg）計）的倍數。
據報道，抗精神病藥物可引起嚙齒類動物催乳素水平長期升高。在利培酮致癌性試驗中未測定催乳素水平，但在亞慢性毒性試驗中的測定結果顯示，與致癌性試驗相同的利培酮劑量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高5-6倍。其他抗精神病藥物長期給藥時，在嚙齒類動物中發(fā)現(xiàn)乳腺、垂體及胰腺腫瘤發(fā)生增加，并認為是由催乳素介導。尚不清楚在嚙齒類動物上催乳素介導的內分泌腫瘤的發(fā)生與人用風險的相關性。
遺傳毒性
Ames細菌回復突變試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、體外大鼠肝細胞DNA修復試驗、小鼠體內微核試驗、果蠅性別相關隱性致死試驗、人淋巴細胞或中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗均未發(fā)現(xiàn)利培酮有潛在遺傳毒性。
生殖毒性
在Wistar大鼠體內進行的三項生殖毒性研究（包括兩項I段生殖毒性和一項跨代次研究）中發(fā)現(xiàn)，利培酮在0.16-5 mg/kg劑量（以mg/m2體表面積計，約為MRHD的0.1-3倍）下會降低交配次數但不影響生育力。由于僅對雄性大鼠進行給藥的I段試驗中未觀察到對交配行為的影響，推測上述現(xiàn)象只發(fā)生在雌性大鼠上。在Beagle犬亞慢性研究中，利培酮劑量為0.31-5 mg/kg（以mg/m2體表面積計，為MRHD的0.6-10倍）時，可見精子活力及濃度下降，以及血清睪酮水平的劑量相關性降低；停藥后，血清睪酮水平及精子參數可部分恢復，但仍低于給藥前水平。大鼠或犬均未觀察到無影響劑量。
動物毒理學
在幼年犬體內進行了利培酮經口服給藥40周的毒性試驗，劑量為0.31、1.25或5 mg/kg/天。對骨長度和骨密度的降低無毒副反應劑量為0.31 mg/kg/天。該劑量下以利培酮 活性代謝物9-羥基利培酮計的有效成分的血漿暴露量（AUC）與兒童或青少年以MRHD（6 mg/天）給藥時的暴露量相當。此外，所有試驗劑量下可見雌性和雄性動物性成熟期的延后，經過12周的停藥期后雌性動物僅有輕微恢復或未恢復。
幼年大鼠在出生12-50天經口服給予利培酮的毒性試驗中，給藥時間為出生后12天-50天，除0.63 mg/kg/天劑量外，可觀察到藥物對雌性動物學習和記憶能力的影響，該影響是可逆的。該劑量下以利培酮 活性代謝物9-羥基利培酮計的有效成分的血漿暴露量（AUC）約為MRHD劑量下的一半。利培酮最高試驗劑量至1.25 mg/kg/天，未見對神經行為學或生殖發(fā)育的持續(xù)性影響。該劑量下以利培酮 活性代謝物9-羥基利培酮計的有效成分的血漿暴露量約為人MRHD劑量下的2/3。

吸收
利培酮吸收良好。利培酮絕對口服生物利用度為70％（CV＝25％）。與口服溶液相比，口服利培酮片的相對生物利用度為94％（CV＝10％）。
每日服藥劑量在1～16mg（每天2次，每次0.5～8mg）范圍內，利培酮、利培酮的主要代謝產物9-羥基利培酮以及利培酮加9-羥基利培酮的血藥濃度與劑量呈線性關系?？诜芤簞┗蚱瑒┖?，大約1小時利培酮達平均血藥峰濃度。9-羥基利培酮，快代謝者大約3小時達峰濃度，慢代謝者需17小時。利培酮的快代謝者約1天能達到穩(wěn)態(tài)濃度，慢代謝者約5天達穩(wěn)態(tài)。9-羥基利培酮5-6天達穩(wěn)態(tài)濃度(快代謝者檢測)。
食物影響
食物對利培酮的吸收速度和吸收程度均無影響。利培酮可空腹或與食物同服。
分布
利培酮在體內分布迅速。分布容積為1-2L/kg。在血漿中，利培酮與白蛋白和α1-酸性糖蛋白結合。利培酮血漿蛋白結合率為90％，其主要代謝產物9-羥基利培酮結合率為77％。利培酮和9-羥基利培酮在血漿結合位點上不能相互取代?；前芳奏奏?100 mcg/ml)、華法令（10 mcg/ml）和卡馬西平（10mcg/ml）的高治療濃度可引起利培酮（10ng/ml）和9-羥基利培酮（50ng/ml）游離部分的輕度增加，其臨床意義未知。
代謝
利培酮通過肝臟代謝。主要代謝途徑是通過CYP2D6酶的作用下，利培酮羥基化為9-羥基利培酮。次要代謝途徑是N-脫烷基化。其主要代謝產物9-羥基利培酮與利培酮有類似的藥理學活性。因此，藥物的臨床效應是通過利培酮和9-羥基利培酮血藥總濃度實現(xiàn)的。
CYP2D6也被稱為異哇胍羥化酶，是許多抗精神病、抗抑郁、抗心律失常和其他藥物的代謝酶。CYP2D6呈遺傳多態(tài)性（白種人約有6％-8％，亞洲人比例低，幾乎沒有活性，稱為慢代謝者）。CYP2D6快代謝者能迅速將利培酮代謝為9-羥基利培酮，而慢代謝者代謝率低。雖然與慢代謝者相比，快代謝者利培酮血藥濃度較低、9-羥基利培酮血藥濃度較高，但是口服單劑量和多劑量利培酮后，利培酮和9-羥基利培酮總和的藥代動力學與慢代謝者是類似的。
利培酮可受到兩類藥物間的相互作用。首先，CYP2D6的抑制劑干擾利培酮代謝為9-羥基利培酮。這種情況發(fā)生在與奎尼丁合并使用時，本質上使受試者給藥后的藥代動力學呈現(xiàn)典型的慢代謝特點。尚未評估利培酮與奎尼丁合并使用后的療效和不良反應，但在利培酮治療慢代謝型患者（n ≈70）的觀察研究，并未發(fā)現(xiàn)其在快代謝型和慢性代謝型患者之間的顯著差異。其次，已知酶誘導劑（如卡馬西平、苯妥英鈉、利福平和苯巴比妥）和利培酮共同使用可能降低利培酮和9-羥基利培酮的總血漿濃度。利培酮也可能干擾由CYP2D6代謝的藥物的代謝。但利培酮與酶的弱結合性又顯示出該特點的不可能性。
體外研究表明，利培酮是一種CYP2D6相對較弱的抑制劑。因此，利培酮不會顯著抑制經該酶代謝的藥物的清除率。在藥物相互作用研究中，利培酮不會顯著影響由CYP2D6代謝的多奈哌齊和加蘭他敏的藥代動力學。
體外研究表明，經其他CYP同工酶包括1A1、1A2、C9、2C19和3A4代謝的藥物，是利培酮代謝的弱抑制劑。
排泄
利培酮和其代謝產物主要通過尿液排出體外，少量通過糞便排出。三例健康男性志愿者單次服用1mg 14C-利培酮溶液劑，一周后總放射性回收率為84％，包括尿中回收70％，糞便中回收14％。
快代謝者中利培酮的表觀半衰期為3小時（CV＝30％），慢代謝者為20小時（CV＝40％）。9-羥基利培酮的表觀半衰期在快代謝者為21小時（CV＝20％），慢代謝者為30小時（CV＝25％）。服用單劑量和多劑量利培酮后，利培酮和9-羥基利培酮總和的藥代動力學，在快代謝者和慢代謝者之間是相近的，消除半衰期的總均值是20小時。