| 【達(dá)胺藥品名稱(chēng)】 | 通用名稱(chēng): 利伐沙班片
英文名稱(chēng): Rivaroxaban Tablets
漢語(yǔ)拼音：Lifashaban Pian
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| 【達(dá)胺成分】 | 主要成份：利伐沙班。
化學(xué)名稱(chēng)：
5-氯-氮-（｛（5S）-2-氧-3-［-4-（3-氧-4-嗎啉基)苯基］-1，3-唑烷-5-基｝甲基)-2-噻吩-羧酰胺
分子式：C19H18ClN3O5S
分子量：435.89
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| 【達(dá)胺性狀】 | 本品為淺紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。
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| 【達(dá)胺適應(yīng)癥】 | 1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成（VTE）。
2.用于治療成人深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）；在完成至少6個(gè)月初始治療后DVT和/或PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在的患者中，用于降低DVT和/或PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。（血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定PE患者參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）
3.用于具有一種或多種危險(xiǎn)因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。
在使用華法林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面相對(duì)有效性的數(shù)據(jù)有限。
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| 【達(dá)胺規(guī)格】 | 10mg
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| 【達(dá)胺用法用量】 | 利伐沙班給藥方式：
口服。
利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨(dú)服用。
利伐沙班15mg或20mg片劑應(yīng)與食物同服。
預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成
推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應(yīng)在手術(shù)后6～10小時(shí)之間。
對(duì)于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為35天。
對(duì)于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為12天。
如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每日服藥一次。
治療 DVT 和 PE，降低 DVT 和 PE 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)
急性 DVT 或 PE 的初始治療推薦劑量是前三周 15mg 每日兩次；在初始治療期后， 后續(xù)治療的推薦劑量為 20mg 每日一次口服，大約在每天的相同時(shí)間給藥。由重大的一過(guò)性危險(xiǎn)因素（如：近期大手術(shù)或創(chuàng)傷）引起 DVT 或 PE 的患者，應(yīng)考慮短期治療（至少 3 個(gè)月）。由重大的一過(guò)性危險(xiǎn)因素之外的其他原因引起 DVT 或 PE 的患者、無(wú)誘因的 DVT 或 PE 患者、或有復(fù)發(fā)性 DVT 或 PE 史的患者，應(yīng)考慮給予較長(zhǎng)時(shí)間的治療。
對(duì)于完成至少 6 個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療后持續(xù)存在 DVT 和/或 PE 風(fēng)險(xiǎn)的患者，為降低DVT 和/或 PE 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，推薦利伐沙班 10 mg 每日一次口服。對(duì)于 DVT 或 PE 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者（例如有復(fù)雜并發(fā)癥的患者，或接受利伐沙班 10 mg 每日一次但出現(xiàn) DVT 或 PE 復(fù)發(fā)的患者），應(yīng)考慮利伐沙班 20 mg 每日一次。
在謹(jǐn)慎評(píng)估治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)之后，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況確定治療持續(xù)時(shí)間和選擇劑量（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。如表 1 所示。
表 1. 利伐沙班片用于 DVT 和 PE 的給藥方案
如果在 15mg 每日兩次治療期間（第 1 - 21 天）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，以確保每日服用 30mg 利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片 15mg 片劑。之后，應(yīng)依照用藥建議繼續(xù)接受常規(guī)的 15mg 每日兩次給藥。
如果在 20mg 每日一次治療期間發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日依照推薦劑量繼續(xù)接受每日一次給藥。避免為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。
用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)
推薦劑量是 20mg 每日一次，該劑量同時(shí)也是最大推薦劑量，對(duì)于低體重和高齡（>75 歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用 15mg 每日一次。
在利伐沙班預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞的獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下，應(yīng)接受長(zhǎng)期治療（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。
因手術(shù)及其他干預(yù)治療而停藥
如果為了降低手術(shù)或其他干預(yù)過(guò)程的出血風(fēng)險(xiǎn)而必須停止抗凝治療，則必須在干預(yù)前的至少 24 小時(shí)停止使用利伐沙班，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。在決定是否將某個(gè)干預(yù)過(guò)程延遲至利伐沙班最后一次給藥 24 小時(shí)后時(shí)，必須權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)的升高與干預(yù)治療的緊迫性?？紤]到利伐沙班起效快，在手術(shù)或其他干預(yù)過(guò)程之后，一旦確定已充分止血， 應(yīng)該立即重新使用利伐沙班。如果在手術(shù)干預(yù)期間或之后無(wú)法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。
給藥選擇
對(duì)于不能整片吞服的患者，可在服藥前將 10mg、15mg 或 20mg 利伐沙班片壓碎，與蘋(píng)果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班 15mg 或 20mg 片劑后，應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)食。
通過(guò)鼻胃管(NG)或胃飼管給藥：當(dāng)確定胃管在胃內(nèi)的位置后，也可將 10mg、15mg 或 20mg 利伐沙班片壓碎，與 50mL 水混合成混懸液，通過(guò)鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴(lài)于藥物釋放的部位，應(yīng)避免在胃遠(yuǎn)端給藥，因?yàn)樵谖高h(yuǎn)端給藥可能會(huì)使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班 15mg 或20mg 片劑后，應(yīng)當(dāng)立即通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式給予食物。
壓碎的 10mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片在水或蘋(píng)果醬中可穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá) 4 小時(shí)。體外相容性研究表明，利伐沙班沒(méi)有從混懸液中吸附至 PVC 或硅膠鼻胃管。
從維生素 K 拮抗劑（VKA）轉(zhuǎn)換為利伐沙班
對(duì)降低卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)停用 VKA，在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≤3.0時(shí)，開(kāi)始利伐沙班治療。
對(duì)治療 DVT 和 PE，降低 DVT 和 PE 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)停用 VKA，在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤2.5 時(shí)，開(kāi)始利伐沙班治療。
將患者接受的治療從 VKA 轉(zhuǎn)換為利伐沙班時(shí)，INR 值會(huì)出現(xiàn)假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標(biāo)，因此，不建議使用 INR 來(lái)評(píng)價(jià)利伐沙班的抗凝活性。
從利伐沙班轉(zhuǎn)換為維生素 K 拮抗劑（VKA）
利伐沙班轉(zhuǎn)換為 VKA 期間可能出現(xiàn)抗凝不充分的情況。轉(zhuǎn)換為任何其他抗凝劑的過(guò)程中都應(yīng)確保持續(xù)充分抗凝作用。應(yīng)注意利伐沙班可促進(jìn) INR 升高。
對(duì)于從利伐沙班轉(zhuǎn)換為 VKA 的患者，應(yīng)聯(lián)用 VKA 和利伐沙班，直至 INR≥2.0。在轉(zhuǎn)換期的前兩天，應(yīng)使用 VKA 的標(biāo)準(zhǔn)起始劑量，隨后根據(jù) INR 檢查結(jié)果調(diào)整 VKA 的給藥劑量?；颊呗?lián)用利伐沙班與 VKA 時(shí)，檢測(cè) INR 應(yīng)在利伐沙班給藥 24 小時(shí)后， 下一次利伐沙班給藥之前進(jìn)行。停用利伐沙班后，至少在末次給藥 24 小時(shí)后，可檢測(cè)到可靠的 INR 值。
從非口服抗凝劑轉(zhuǎn)換為利伐沙班
對(duì)正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續(xù)給藥的（例如皮下注射低分子肝素），應(yīng)在下一次預(yù)定給藥時(shí)停用非口服抗凝劑，并于 0～2 小時(shí)前開(kāi)始服用利伐沙班，持續(xù)給藥的（例如普通肝素靜脈給藥），應(yīng)在停藥時(shí)開(kāi)始服用利伐沙班。
從利伐沙班轉(zhuǎn)換為非口服抗凝劑
停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次預(yù)定給藥時(shí)間時(shí)給予首劑非口服抗凝劑。
特殊人群
腎功能損害的患者
輕度腎功能損害(肌酐清除率 CrCl：50-80mL/min)的患者，無(wú)需調(diào)整利伐沙班劑量。中度（肌酐清除率 30 - 49mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率 15–29 mL/min）患者，推薦如下使用：
- 對(duì)于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者以預(yù)防靜脈血栓形成時(shí)，中度腎功能損害（肌酐清除率 30 - 49mL/min）者無(wú)需調(diào)整劑量。避免在 CrCl＜30mL/min 的患者中使用利伐沙班。
-用于治療 DVT 和 PE，降低 DVT 和 PE 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)：對(duì)于中度腎功能損害（肌酐清除率 30 - 49mL/min）患者，前三周，患者應(yīng)接受 15 mg 每日兩次。此后，當(dāng)推薦劑量為 20mg 每日一次時(shí)，如果評(píng)估得出患者的出血風(fēng)險(xiǎn)超過(guò) DVT 及 PE 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)， 必須考慮將劑量從 20mg 每日一次，降為 15mg 每日一次。使用 15mg 的建議基于 PK 模型，尚無(wú)臨床研究。當(dāng)推薦劑量為 10mg 每日一次時(shí)，不需要調(diào)整推薦劑量。在 CrCl＜30mL/min 的患者中應(yīng)避免使用利伐沙班。
-用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，推薦劑量為15mg 每日一次。肌酐清除率<15mL/min 的患者避免使用利伐沙班。
肝功能損害的患者
有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者，包括達(dá)到 Child Pugh B 級(jí)和 C 級(jí)的肝硬化患者，禁用利伐沙班。
性別
無(wú)需調(diào)整劑量。
接受心臟復(fù)律的非瓣膜性房顫成年患者
需要心臟復(fù)律的患者可以開(kāi)始或繼續(xù)服用利伐沙班。
對(duì)于既往未使用過(guò)抗凝劑治療且接受經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）引導(dǎo)下的心臟復(fù)律治療的患者，應(yīng)至少在心臟復(fù)律前4小時(shí)開(kāi)始服用利伐沙班，以保證充分抗凝。對(duì)于所有患者，在進(jìn)行心臟復(fù)律之前應(yīng)確認(rèn)患者已經(jīng)預(yù)先服用利伐沙班。對(duì)接受心臟復(fù)律的患者，在決定何時(shí)啟動(dòng)抗凝治療及抗凝治療的持續(xù)時(shí)間時(shí)，應(yīng)考慮已有的指南推薦。
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| 【達(dá)胺不良反應(yīng)】 | 以下不良反應(yīng)同時(shí)在本說(shuō)明書(shū)的其他章節(jié)討論：
?在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風(fēng)險(xiǎn)升高(參見(jiàn)[警示語(yǔ)]及[注意事項(xiàng)])
?出血風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])
?脊柱/硬膜外血腫(參見(jiàn)[警示語(yǔ)]及[注意事項(xiàng)])
臨床試驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件不同，在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與在另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率直接對(duì)比，且可能無(wú)法反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
在針對(duì)已獲批的適應(yīng)癥的臨床開(kāi)發(fā)期間，有 18560 名患者使用利伐沙班。包括 7111名接受利伐沙班 15mg 或 20mg 口服，每日一次治療，平均持續(xù) 19 個(gè)月（5558 名持續(xù)12 個(gè)月以及 2512 名持續(xù) 24 個(gè)月）以降低非瓣膜性房顫卒中及體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者（ROCKET AF）；6962 名接受利伐沙班 15mg 口服，每日兩次，持續(xù)三周，之后 20mg口服，每日一次（EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE），或接受 10mg 或 20mg 口服，每日一次（EINSTEIN Extension、Einstein Choice）以治療 DVT 和 PE，并降低 DVT 和/ 或 PE 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者；4487 名接受利伐沙班 10mg 口服，每日一次治療以預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后 DVT 的患者（RECORD 1-3）
出血：
使用利伐沙班時(shí)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為出血(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)
在ROCKET AF試驗(yàn)中，與永久性停藥相關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為出血事件，發(fā)生率為利伐沙班組4.3％、華法林組3.1％。在兩個(gè)治療組中因非出血不良事件而停藥的發(fā)生率接近。表2顯示了在ROCKET AF研究中經(jīng)歷各種類(lèi)型出血事件的患者人數(shù)。
表2：在ROCKET AF研究中的出血事件-治療期加2天
縮略語(yǔ)：HR＝風(fēng)險(xiǎn)比，CI＝置信區(qū)間，CRNM＝具有臨床意義的非重大。
* 對(duì)于所有子類(lèi)型的大出血事件，單個(gè)患者僅計(jì)數(shù)一次，但是，患者可能有歸屬于多個(gè)子類(lèi)型的事件。這些事件發(fā)生在治療期間或停止治療的2天內(nèi)。
? 定義為與血紅蛋白降低≥2g/dL、輸注≥2單位濃縮紅細(xì)胞或全血、重要部位出血或與致死性結(jié)果有關(guān)的臨床上明顯的出血。
? 顱內(nèi)出血事件包括腦實(shí)質(zhì)內(nèi)、腦室內(nèi)、硬膜下、蛛網(wǎng)膜下腔和/或硬膜外血腫。
§ 在本表中，出血性卒中特定指的是治療期加2天內(nèi)患者的非創(chuàng)傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)和/或腦室內(nèi)血腫。
? 胃腸出血事件包括上消化道、下消化道和直腸出血。
# 致死性出血被判定為主要原因?yàn)槌鲅乃劳觥?br />圖1提供了在各個(gè)主要亞群中大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。
圖1：在ROCKET AF中按基線(xiàn)特征列出的大出血事件風(fēng)險(xiǎn)—治療期加2天
注釋?zhuān)荷蠄D提供了在各個(gè)亞組中的影響，所有這些亞組分類(lèi)都為基線(xiàn)特征并且都是預(yù)先設(shè)定的(糖尿病狀態(tài)不是預(yù)先設(shè)定的，而是CHADS2評(píng)分的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn))。給出的95％置信區(qū)間既沒(méi)有考慮實(shí)施了多少比較，也沒(méi)有反映出其他因素調(diào)整后對(duì)該因素的影響。不應(yīng)過(guò)分解讀組間的表觀同質(zhì)性或異質(zhì)性。
治療深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，降低DVT和PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)
EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究
在匯總的EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為出血事件，利伐沙班相比依諾肝素/維生素K拮抗劑(VKA)的發(fā)生率分別為1.7％比1.5％。接受利伐沙班治療的患者平均療程為208天，接受依諾肝素/VKA治療的患者平均療程為204天。表3顯示了EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的匯總分析中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。
表3.EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE臨床試驗(yàn)研究匯總分析中的大出血事件*
* 在隨機(jī)分配之后并直至最后一次研究藥物給藥的2天內(nèi)發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類(lèi)別中僅計(jì)算一次。
? EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中的治療計(jì)劃：利伐沙班15mg，每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次；依諾肝素/VKA[依諾肝素：1mg/kg每日兩次，VKA：個(gè)體化調(diào)整劑量以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)INR 2.5(范圍：2.0-3.0)]。
? 在任何匯總的治療組中至少＞2名受試者發(fā)生治療中出現(xiàn)的大出血事件。
§ 造成Hb降低≥2g/dL及/或輸注≥2單位的全血或濃縮紅細(xì)胞的大出血，致死性或重要器官內(nèi)的大出血除外。
EINSTEIN Extension研究
在EINSTEIN Extension臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為出血事件，在利伐沙班組中的發(fā)生率為1.8％，相比之下安慰劑治療組發(fā)生率為0.2％。利伐沙班組及安慰劑治療組的平均療程均為190天。表4顯示了EINSTEIN Extension研究中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。
表4.EINSTEIN Extension臨床試驗(yàn)研究中的出血事件*
* 在隨機(jī)分配之后并直至最后一次研究藥物給藥的2天內(nèi)發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類(lèi)別中僅計(jì)算一次。
? 治療計(jì)劃：利伐沙班20mg，每日一次；匹配安慰劑，每日一次。
? 未發(fā)生致死性或重要器官內(nèi)出血事件。
EINSTEIN Choice 研究
在 EINSTEIN Choice 臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為出血事件， 在利伐沙班10mg 組中的發(fā)生率為1％，相比之下利伐沙班20mg 治療組的發(fā)生率為2％，而乙酰水楊酸（阿司匹林）100mg 組為 1％。利伐沙班 10mg 治療組患者及阿司匹林100mg 治療組患者的平均療程分別為 293 天和 286 天。表 5 顯示了 EINSTEIN Choice研究中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。
表 5：EINSTEIN CHOICE 研究中的出血事件*
* 在隨機(jī)分配之后并直至最后一次研究藥物給藥的 2 天內(nèi)發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生 2 例或更多的事件，該患者在同一類(lèi)別中僅計(jì)算一次。
? 治療計(jì)劃：利伐沙班 10 mg 或 20mg 每日一次或阿司匹林 100 mg，每日一次。
§ 非致死性或非重要器官內(nèi)的大出血，但造成 Hb 降低≥2 g/dL 和/或輸注≥2 單位全血或濃縮紅細(xì)胞。
? 臨床明顯且不符合大出血標(biāo)準(zhǔn)的出血，但與醫(yī)療干預(yù)、非預(yù)期就診、暫時(shí)停止治療、患者感到不適或日常活動(dòng)影響相關(guān)。
在髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓形成
在RECORD臨床試驗(yàn)中，導(dǎo)致永久性停藥的不良反應(yīng)的總體發(fā)生率在利伐沙班組中為3.7％。表6中列出在RECORD臨床試驗(yàn)的患者中觀察到的大出血事件發(fā)生率及任何出血事件。
表6.在接受髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者中的出血事件*(RECORD 1-3)
* 在第一劑雙盲研究用藥(可能在活性藥物給藥之前)之后的任何時(shí)間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的出血事件。患者可能有不止一例事件。
?包括RECORD 2的安慰劑對(duì)照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD 1-3)
?包括大出血事件
在利伐沙班治療后，大多數(shù)大出血(≥60％)發(fā)生于手術(shù)后的第一周內(nèi)。
其他不良反應(yīng)
在EINSTEIN Extension 研究中，接受利伐沙班治療的患者報(bào)告的≥1％非出血性不良反應(yīng)參見(jiàn)表7。
表7.在EINSTEIN Extension臨床試驗(yàn)研究中，接受利伐沙班治療的患者中報(bào)告的≥1％的其他不良反應(yīng)*
* 在首次給藥之后并直至最后一次給藥的2天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)(利伐沙班相比安慰劑的相對(duì)危險(xiǎn)＞1.5)。發(fā)生率基于患者人數(shù)，而非事件數(shù)量。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的臨床不良反應(yīng)，該患者在同一類(lèi)別中僅計(jì)算一次。同一名患者可能出現(xiàn)在不同類(lèi)別中。
表 8. 在 EINSTEIN DVT 和 EINSTEIN PE 臨床試驗(yàn)研究中，接受利伐沙班治療的患者中報(bào)告的≥1％的其他不良反應(yīng)*
*利伐沙班相比對(duì)照藥的相對(duì)危險(xiǎn)的不良反應(yīng)＞1.5
表9列出了在RECORD 1-3研究中接受利伐沙班治療的患者報(bào)告的≥1％的非出血性不良反應(yīng)。
表9.在RECORD 1-3臨床試驗(yàn)研究中接受利伐沙班治療的患者報(bào)告的≥1％的其他不良反應(yīng)*
* 在第一劑雙盲給藥(可能在活性藥物給藥之前)之后的任何時(shí)間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。
? 包括RECORD 2的安慰劑對(duì)照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD 1-3)
其他臨床試驗(yàn)：在一項(xiàng)對(duì)接受利伐沙班10mg片劑的內(nèi)科急癥患者進(jìn)行的研究中，觀察到肺出血及伴有支氣管擴(kuò)張的肺出血病例。
上市后不良反應(yīng)
如下不良反應(yīng)是在利伐沙班被批準(zhǔn)后發(fā)現(xiàn)的。由于這些反應(yīng)來(lái)自自發(fā)報(bào)告(群體人數(shù)不確定)，往往不能準(zhǔn)確評(píng)估它們的頻率以及與藥物暴露的因果關(guān)系。
血液及淋巴系統(tǒng)疾?。毫＜?xì)胞缺乏癥、血小板減少
胃腸道疾?。焊鼓ず蟪鲅?br />肝膽疾?。狐S疸、膽汁淤積、肝炎(含肝細(xì)胞損傷)
免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克、血管性水腫
神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、輕偏癱
皮膚及皮下組織疾?。篠tevens-Johnson綜合征
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| 【達(dá)胺禁忌】 | 利伐沙班禁用于下述患者：
1.對(duì)利伐沙班或片劑中任何輔料過(guò)敏的患者。
2.有臨床明顯活動(dòng)性出血的患者。
3.具有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風(fēng)險(xiǎn)較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術(shù)，近期發(fā)生顱內(nèi)出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈瘤或重大脊椎內(nèi)或腦內(nèi)血管畸形。
4.除了轉(zhuǎn)換抗凝治療，或給予維持中心靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管通暢所需劑量普通肝素(UFH)的特殊情況之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素(依諾肝素、達(dá)肝素等)、肝素衍生物(磺達(dá)肝癸鈉等)、口服抗凝劑(華法林、阿哌沙班、達(dá)比加群等)。
5.伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者，包括達(dá)到Child Pugh B和C級(jí)的肝硬化患者。
6.孕婦及哺乳期婦女。
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| 【達(dá)胺注意事項(xiàng)】 | 推薦在整個(gè)抗凝治療過(guò)程中密切觀察。
提前停用利伐沙班將使血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)升高
在無(wú)充分的替代抗凝治療的情況下，提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班，將使血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)升高。臨床試驗(yàn)中，在非瓣膜性房顫患者中從利伐沙班轉(zhuǎn)換為華法林期間，觀察到卒中發(fā)生率的升高。如果因病理性出血或已完成治療之外的原因而必須提前停用利伐沙班，則考慮給予另一種抗凝劑。
出血風(fēng)險(xiǎn)
利伐沙班將使出血的風(fēng)險(xiǎn)升高，且可能引起嚴(yán)重或致死性的出血。在決定是否為具有較高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)用利伐沙班時(shí)，必須權(quán)衡血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)與出血的風(fēng)險(xiǎn)。
與其他抗凝劑一樣，謹(jǐn)慎觀察服用利伐沙班的患者，以發(fā)現(xiàn)出血體征。建議在出血風(fēng)險(xiǎn)較高的情況下謹(jǐn)慎使用。如果發(fā)生嚴(yán)重出血，必須停用利伐沙班。
臨床研究中，與VKA治療相比，接受利伐沙班長(zhǎng)期治療的患者中出現(xiàn)更多粘膜出血(即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血、泌尿生殖道出血)和貧血。因此，除進(jìn)行充分的臨床觀察之外，對(duì)血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果做出恰當(dāng)判斷，可有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性出血，以及量化顯性出血并判斷臨床相關(guān)性。
對(duì)于一些出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，治療開(kāi)始后，要對(duì)這些患者實(shí)施密切監(jiān)測(cè)，觀察是否有出血并發(fā)癥和貧血體征與癥狀。而對(duì)于術(shù)后人群，可以通過(guò)定期對(duì)患者進(jìn)行體格檢查，對(duì)手術(shù)傷口引流液進(jìn)行密切觀察以及定期測(cè)定血紅蛋白來(lái)及時(shí)發(fā)現(xiàn)出血情況。
對(duì)于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應(yīng)尋找出血部位。
應(yīng)及時(shí)評(píng)估失血的體征及癥狀并考慮血液替代治療的必要性。在有活動(dòng)性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年齡20至45歲的健康受試者中利伐沙班的終末消除半衰期為5至9小時(shí)。
合并使用影響止血的其他藥物將使出血風(fēng)險(xiǎn)升高。這些藥物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制劑、其他抗血栓劑、纖溶藥，以及非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)。
合并使用聯(lián)合P-gp及強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(例如，酮康唑及利托那韋)，將使利伐沙班暴露量增加并可能使出血風(fēng)險(xiǎn)升高。
盡管并不需要對(duì)利伐沙班治療進(jìn)行日常暴露量監(jiān)測(cè)，在某些特定情況下，例如藥物過(guò)量及急診手術(shù)，利伐沙班的水平可使用抗Ⅹa因子標(biāo)準(zhǔn)試劑盒分析測(cè)得，了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策。
抗凝作用的逆轉(zhuǎn)
尚無(wú)針對(duì)利伐沙班的特異性的拮抗劑。由于與血漿蛋白的高度結(jié)合，利伐沙班預(yù)期無(wú)法被透析。硫酸魚(yú)精蛋白及維生素K預(yù)期不會(huì)影響利伐沙班的抗凝活性。在健康受試者中給予凝血酶原復(fù)合物濃縮劑(PCC)之后，觀察到凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)有部分逆轉(zhuǎn)。使用其他促凝血逆轉(zhuǎn)劑，例如活化凝血酶原復(fù)合物濃縮劑(APCC)或重組Ⅶa因子(rFⅦa)，尚未經(jīng)過(guò)試驗(yàn)評(píng)估。參見(jiàn)[藥物過(guò)量]。
脊椎穿刺/硬膜外麻醉
在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺時(shí)，接受抗血栓藥預(yù)防血栓形成并發(fā)癥的患者有發(fā)生硬膜外或脊柱血腫的風(fēng)險(xiǎn)，這可能導(dǎo)致長(zhǎng)期或永久性癱瘓。
術(shù)后使用硬膜外留置導(dǎo)管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發(fā)生上述事件的風(fēng)險(xiǎn)。創(chuàng)傷或重復(fù)硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)患者實(shí)施經(jīng)常性觀察，觀察是否有神經(jīng)功能損傷的癥狀和體征，例如背痛、感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害(麻木、刺痛或下肢無(wú)力)，腸或膀胱功能障礙。如果觀察到神經(jīng)功能損傷，必須立即進(jìn)行診斷和治療。對(duì)于接受抗凝治療的患者和為了預(yù)防血栓計(jì)劃接受抗凝治療的患者，在實(shí)施脊椎穿刺/硬膜外麻醉之前醫(yī)師應(yīng)衡量潛在的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。尚無(wú)利伐沙班15mg和20mg在這些情況下的臨床使用經(jīng)驗(yàn)。
為了減少合并使用利伐沙班與硬膜外麻醉或脊髓麻醉/鎮(zhèn)痛或脊椎穿刺時(shí)相關(guān)的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)注意利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)特征。利伐沙班抗凝效應(yīng)較低時(shí)是放置或移除硬膜外導(dǎo)管或進(jìn)行腰椎穿刺的最佳時(shí)機(jī)；但具體到每名患者達(dá)到足夠低抗凝效應(yīng)的確切時(shí)機(jī)尚不清楚。對(duì)于硬膜外導(dǎo)管的取出，基于一般藥代動(dòng)力學(xué)特性，至少2倍半衰期，即年輕患者利伐沙班末次給藥至少18小時(shí)后，老年患者至少26小時(shí)后才能取出。取出導(dǎo)管至少6小時(shí)后才能服用利伐沙班。如果進(jìn)行了創(chuàng)傷性穿刺，利伐沙班給藥需延遲24小時(shí)。
腎功能損害
預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成
避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班，因?yàn)樵谶@一患者人群中預(yù)期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學(xué)作用的增強(qiáng)。在CrCl30-50mL/min的患者中密切觀察并及時(shí)評(píng)估任何失血的體征及癥狀。服用利伐沙班期間發(fā)生急性腎功能衰竭的患者必須停止治療。
治療DVT和PE，降低DVT和PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)
避免在CrCl＜30mL/min的患者中使用利伐沙班，因?yàn)樵谶@一患者人群中預(yù)期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學(xué)作用的增強(qiáng)。
用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)
在CrCl＜15mL/min的患者中，因?yàn)樗幬锉┞读可?，?yīng)避免使用利伐沙班。根據(jù)臨床指征定期評(píng)估腎功能(即，在腎功能可能減弱的情況下更頻繁地評(píng)估)并對(duì)治療進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。在使用利伐沙班期間，如發(fā)生急性腎功能衰竭，考慮進(jìn)行劑量調(diào)整或停用利伐沙班。
與其它藥物的相互作用
對(duì)于應(yīng)用吡咯類(lèi)抗真菌藥(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)等全身用藥的患者，不推薦同時(shí)使用利伐沙班。因?yàn)橐陨纤幬锸荂YP3A4和P-gp的強(qiáng)效抑制劑，因此，同用可能會(huì)引起有臨床意義的利伐沙班血藥濃度升高(平均2.6倍)，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
在合并使用影響止血作用的藥物(例如 NSAIDs、乙酰水楊酸（ASA）、血小板聚集抑制劑或選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和 5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）)的患者中，需小心用藥。對(duì)于存在潰瘍性胃腸疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療。
其它出血風(fēng)險(xiǎn)
與其它抗栓藥物一樣，不推薦以下出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者使用利伐沙班：先天性或獲得性出血性疾??；未控制的嚴(yán)重高血壓；其他不伴活動(dòng)期潰瘍但可導(dǎo)致出血并發(fā)癥的胃腸道疾病(如，炎癥性腸病，食管炎，胃炎和胃食管反流病)；血管源性視網(wǎng)膜病；支氣管擴(kuò)張癥或肺出血史。
髖部骨折手術(shù)的靜脈血栓預(yù)防
尚無(wú)利伐沙班用于髖部骨折手術(shù)患者的干預(yù)性臨床研究，以評(píng)價(jià)利伐沙班的療效和安全性。
使用人工心臟瓣膜患者
尚未在使用人工心臟瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和療效；因此，沒(méi)有任何數(shù)據(jù)支持利伐沙班可為這一患者人群提供充分抗凝作用。不推薦將利伐沙班應(yīng)用于此類(lèi)患者。
血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的PE患者或需要溶栓或肺動(dòng)脈取栓術(shù)的患者
對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、或可能需要溶栓、或肺動(dòng)脈栓子切除術(shù)的 PE 患者，不推薦將利伐沙班作為普通肝素的替代治療，因?yàn)樯形丛谶@些臨床情況下研究利伐沙班的安全性和療效。
有創(chuàng)性操作和手術(shù)治療(擇期髖或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)除外)之前及之后的劑量建議
如果需要接受有創(chuàng)性操作或手術(shù)治療，在情況允許并基于醫(yī)生的臨床判斷下，應(yīng)在利伐沙班停藥至少24小時(shí)之后再實(shí)施干預(yù)。
如不能將這一操作推遲，應(yīng)權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)升高與干預(yù)的緊急性。
有創(chuàng)性操作或手術(shù)完成之后，如臨床狀況允許且已達(dá)到充分止血，應(yīng)盡早重新開(kāi)始利伐沙班治療。
輔料信息
利伐沙班片內(nèi)含有乳糖。有罕見(jiàn)的遺傳性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用該藥物。
對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響
利伐沙班對(duì)駕車(chē)和機(jī)械操作能力的影響很小。
曾報(bào)告過(guò)暈厥(頻率：少見(jiàn))和頭暈(頻率：常見(jiàn))等不良反應(yīng)。患者出現(xiàn)這些不良反應(yīng)時(shí)，不宜駕車(chē)或操作機(jī)械。
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| 【達(dá)胺孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠期
尚未確定利伐沙班用于妊娠期婦女的安全性和療效。動(dòng)物研究顯示有生殖毒性。
由于潛在的生殖毒性、內(nèi)源的出血風(fēng)險(xiǎn)以及利伐沙班可以通過(guò)胎盤(pán)，因此，利伐沙班禁用于妊娠期婦女。
育齡婦女在接受利伐沙班治療期間應(yīng)避孕。
分娩
尚未在臨床試驗(yàn)中研究利伐沙班在分娩期間的安全性及有效性。然而，在動(dòng)物研究中，在40mg/kg的利伐沙班劑量下(約為在20mg/日的人用劑量下，人體未結(jié)合藥物最高暴露量的6倍)，發(fā)生了母體出血以及母體及胎兒死亡。
哺乳期
尚未確定利伐沙班用于哺乳期婦女的安全性和療效。動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)顯示利伐沙班能進(jìn)入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。
生育力
尚未在人體中進(jìn)行過(guò)評(píng)價(jià)利伐沙班對(duì)生育力產(chǎn)生影響的專(zhuān)門(mén)研究。在對(duì)雄性和雌性大鼠生育力所做的一項(xiàng)研究中，未觀察到任何影響。
育齡婦女
需要抗凝治療的育齡婦女必須咨詢(xún)醫(yī)師。
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| 【達(dá)胺兒童用藥】 | 尚無(wú)任何證據(jù)明確利伐沙班用于0-18歲兒童的安全性和有效性。因此，不推薦將利伐沙班用于18歲以下的兒童。
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| 【達(dá)胺老年用藥】 | 老年人的劑量需要依據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)、腎功能及全身狀態(tài)決定，多數(shù)情況下無(wú)需調(diào)整劑量。
在利伐沙班RECORD 1-3臨床研究的所有患者中，約有54％為65歲和大于65歲的患者，其中約有15％為大于75歲。在ROCKET AF研究中，約有77％為65歲和大于65歲的患者，其中約有38％為大于75歲。在Einstein DVT、PE及Extension 研究中，約有37％的患者為65歲和大于65歲的患者，其中約有16％為大于75歲。臨床試驗(yàn)中，在老年人(65歲或65歲以上)中利伐沙班的療效與在小于65歲的患者中觀察到的療效接近。在這些老年患者中，血栓形成及出血事件的發(fā)生率均較高，但風(fēng)險(xiǎn)-獲益特征在所有年齡組中評(píng)價(jià)均為獲益。
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| 【達(dá)胺藥物相互作用】 | CYP3A4和P-gp抑制劑
將利伐沙班和酮康唑(400mg，每日一次)或利托那韋(600mg，每日兩次)聯(lián)用時(shí)，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍，同時(shí)藥效顯著提高，可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時(shí)合用。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P-gp的強(qiáng)效抑制劑。
作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P-gp)的強(qiáng)效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高，例如被視為強(qiáng)效CYP3A4抑制劑和中度P-gp抑制劑的克拉霉素(500mg，每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不視為具有臨床意義。
中度抑制CYP3A4和P-gp的紅霉素(500mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不視為具有臨床意義。
與腎功能正常者相比，在輕度腎功能損害者中使用紅霉素(500mg，每日三次)可使利伐沙班的平均AUC增加1.8倍，Cmax升高1.6倍。與腎功能正常者相比，在中度腎功能損害者中使用紅霉素可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍，Cmax升高1.6倍。腎功能損害程度可累加紅霉素的效應(yīng)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
氟康唑(400mg每日一次，中度CYP3A4抑制劑)導(dǎo)致利伐沙班平均AUC升高1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。上述升高并不視為具有臨床意義。
由于決奈達(dá)隆的臨床數(shù)據(jù)有限，因此應(yīng)避免與利伐沙班聯(lián)用。
抗凝劑
聯(lián)用依諾肝素(40mg，單次給藥)和利伐沙班(10mg，單次給藥)，在抗Ⅹa因子活性上有相加作用，而對(duì)凝血試驗(yàn)(PT，aPTT)無(wú)任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)。
如果患者同時(shí)接受任何其它抗凝劑治療，由于出血風(fēng)險(xiǎn)升高，應(yīng)小心用藥。
非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑
將利伐沙班(15mg)和500mg萘普生聯(lián)用，未觀察到出血時(shí)間有臨床意義的延長(zhǎng)。盡管如此，某些個(gè)體可能產(chǎn)生更加明顯的藥效學(xué)作用。
將利伐沙班與500mg乙酰水楊酸聯(lián)用，并未觀察到有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。
氯吡格雷(300mg負(fù)荷劑量，隨后75mg維持劑量)并未顯示出與利伐沙班片(15mg)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，但是在一個(gè)亞組的患者中觀察到了相關(guān)的出血時(shí)間的延長(zhǎng)，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GPⅡb/Ⅲa受體水平無(wú)關(guān)。
當(dāng)使用利伐沙班的患者聯(lián)用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時(shí)，應(yīng)小心使用，因?yàn)檫@些藥物通常會(huì)提高出血風(fēng)險(xiǎn)。
SSRI/SNRI
利伐沙班與其他抗凝劑一樣，由于其對(duì)血小板的影響，當(dāng)與 SSRI 或 SNRI 合并用藥時(shí)可能使患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。在利伐沙班臨床項(xiàng)目中，合并用藥時(shí)，所有治療組中都觀察到了大出血或臨床相關(guān)的非大出血的發(fā)生率在數(shù)值上較高。
華法林
患者從維生素K拮抗劑華法林(INR 2.0-3.0)換為利伐沙班(20mg)或者從利伐沙班(20mg)轉(zhuǎn)換為華法林(INR 2.0-3.0)治療時(shí)，凝血酶原時(shí)間/INR(Neoplastin?)的延長(zhǎng)情況超過(guò)疊加效應(yīng)(可能觀察到個(gè)體INR值高達(dá)12)，而對(duì)活化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)產(chǎn)生的效應(yīng)、對(duì)Ⅹa因子活性和內(nèi)源性凝血酶生成潛力(ETP)的抑制作用具有疊加效應(yīng)。
若要在換藥期間檢測(cè)利伐沙班的藥效學(xué)作用，可以采用抗Ⅹa因子活性、PiCT和Heptest，因?yàn)檫@些檢測(cè)方法不受到華法林影響。在華法林末次給藥后的第4天，所有檢測(cè)(包括凝血酶原時(shí)間(PT)，aPTT、對(duì)Ⅹa因子活性和ETP的抑制作用)都僅反映利伐沙班產(chǎn)生的效應(yīng)。
如果要在換藥期檢測(cè)華法林的藥效，可以在利伐沙班的谷濃度(Ctrough)時(shí)(上一次攝入利伐沙班之后的24小時(shí))使用INR測(cè)定，因?yàn)樵诖藭r(shí)間點(diǎn)該檢查受到利伐沙班的影響最小。
未觀察到華法林和利伐沙班之間存在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。
CYP3A4誘導(dǎo)劑
強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平與利伐沙班合并使用時(shí)，使利伐沙班的平均AUC下降約50％，同時(shí)藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用，也可能使利伐沙班血藥濃度降低。因此，除非對(duì)患者的血栓形成的體征和癥狀進(jìn)行密切觀察，否則應(yīng)避免同時(shí)使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑和利伐沙班。
其它合并用藥
將利伐沙班與咪達(dá)唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)、奧美拉唑(質(zhì)子泵抑制劑)聯(lián)用時(shí)，未觀察到有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。利伐沙班對(duì)于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無(wú)抑制作用也無(wú)誘導(dǎo)作用。
未觀察到利伐沙班10mg與食物之間有臨床意義的相互作用。
實(shí)驗(yàn)室參數(shù)
正如預(yù)期，凝血參數(shù)(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。
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| 【達(dá)胺藥物過(guò)量】 | 曾報(bào)告過(guò)少數(shù)用藥過(guò)量病例(最高達(dá)600mg)，但沒(méi)有出血并發(fā)癥或其他不良反應(yīng)。由于吸收程度有限，因此給予50mg或更高的超治療劑量利伐沙班之后，預(yù)期會(huì)觀察到上限效應(yīng)，平均血漿暴露水平不會(huì)進(jìn)一步升高。
尚無(wú)對(duì)抗利伐沙班藥效的特異性拮抗劑。利伐沙班用藥過(guò)量后可考慮使用活性炭減少其吸收。
出血的處理
如果接受利伐沙班的患者發(fā)生出血并發(fā)癥，應(yīng)適當(dāng)延遲利伐沙班的下一次給藥時(shí)間，或者應(yīng)停藥。利伐沙班半衰期約為5-13小時(shí)。應(yīng)根據(jù)出血嚴(yán)重程度和部位給予個(gè)體化的處理方式。應(yīng)根據(jù)需要采取適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療，例如機(jī)械壓迫(如針對(duì)重度鼻衄)、采用出血控制流程進(jìn)行手術(shù)止血、補(bǔ)液和血流動(dòng)力學(xué)支持、血液制品(濃縮紅細(xì)胞或新鮮冷凍血漿，取決于相關(guān)的貧血或凝血異常)或血小板。
如果上述措施無(wú)法控制出血，應(yīng)考慮使用特定的促凝血逆轉(zhuǎn)劑，例如凝血酶原復(fù)合物(PCC)，活化的凝血酶原復(fù)合物(APCC)或重組Ⅶa因子(r-FⅦa)。但是，目前將這些藥物用于利伐沙班治療患者的臨床經(jīng)驗(yàn)非常有限。上述建議是基于有限的非臨床數(shù)據(jù)?？筛鶕?jù)出血改善情況，考慮調(diào)整重組Ⅶa因子劑量。
硫酸魚(yú)精蛋白和維生素K不會(huì)影響利伐沙班的抗凝活性。有將氨甲環(huán)酸用于使用利伐沙班的患者的有限經(jīng)驗(yàn)，尚無(wú)將氨基己酸及抑肽酶用于使用利伐沙班的患者的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)服用利伐沙班的患者使用全身止血?jiǎng)┤グ奔訅核氐墨@益缺乏科學(xué)依據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。由于利伐沙班的血漿蛋白結(jié)合率較高，不易被透析。
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| 【達(dá)胺臨床試驗(yàn)】 | 預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成
設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)是為了驗(yàn)證利伐沙班預(yù)防下肢骨科大手術(shù)患者中靜脈血栓栓塞事件(VTE)的療效，即：近端和遠(yuǎn)端深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。在隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的Ⅲ期臨床研究(RECORD研究)中，對(duì)9500例以上患者(7050例接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，2531例接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù))進(jìn)行了研究。
研究中，患者服用利伐沙班10mg每日一次(術(shù)后至少6小時(shí)后開(kāi)始給藥)，或注射依諾肝素40mg每日一次(術(shù)前12小時(shí)開(kāi)始給藥)，比較了兩者療效。
在全部三項(xiàng)Ⅲ期研究中(參見(jiàn)表10)，利伐沙班顯著減少所有VTE(所有通過(guò)靜脈造影術(shù)檢測(cè)到的或癥狀性DVT，非致死性PE及死亡)以及重大VTE事件(近端DVT、非致死性PE和VTE相關(guān)的死亡)的發(fā)生率，這些都是預(yù)先設(shè)定的主要和次要療效終點(diǎn)。此外，在所有三項(xiàng)研究中，利伐沙班組癥狀性VTE的發(fā)生率(癥狀性DVT、非致死性PE以及VTE相關(guān)的死亡)低于依諾肝素組。
利伐沙班10mg治療組與依諾肝素40mg治療組的主要安全終點(diǎn)—大出血的發(fā)生率相當(dāng)。
表10.三期臨床試驗(yàn)研究中的療效和安全性結(jié)果
對(duì)Ⅲ期臨床研究的合并分析進(jìn)一步確證了在單個(gè)研究中獲得的數(shù)據(jù)：與依諾肝素40mg每日一次相比，利伐沙班10mg每日一次明顯減少了總VTE、重大VTE和癥狀性VTE。
除了Ⅲ期RECORD項(xiàng)目外，還在17,413名接受髖部或膝部骨科大手術(shù)的患者中開(kāi)展了一項(xiàng)上市后、非干預(yù)性、開(kāi)放性隊(duì)列研究(XAMOS)，以在臨床實(shí)踐環(huán)境中對(duì)利伐沙班與其他血栓預(yù)防藥物療法(標(biāo)準(zhǔn)療法)進(jìn)行比較。在利伐沙班組(n=8,778)和標(biāo)準(zhǔn)療法組(n=8,635)中，分別有57名(0.6％)和88名(1.0％)患者出現(xiàn)了癥狀性VTE(HR 0.63；95％ CI 0.43-0.91；安全性分析集人群)；分別有35名(0.4％)和29名(0.3％)患者出現(xiàn)了大出血(HR 1.10；95％CI 0.67-1.80)。因此，該研究結(jié)果與已有的關(guān)鍵性隨機(jī)臨床研究結(jié)果一致。
治療DVT和PE，降低DVT和PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)
EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究
在EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE兩項(xiàng)國(guó)際、開(kāi)放標(biāo)簽、非劣效性研究中，通過(guò)對(duì)比利伐沙班(前三周內(nèi)給予15mg，每日兩次的初始劑量，與食物同服，之后給予利伐沙班20mg，每日一次，與食物同服)和依諾肝素1mg/kg聯(lián)用VKA(持續(xù)至少五天)，并在達(dá)到目標(biāo)INR(2.0-3.0)后僅繼續(xù)給予VKA，研究了利伐沙班治療DVT及/或PE以及降低DVT及PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用。需要接受血栓切除術(shù)、植入腔靜脈濾器或使用纖溶藥的患者，以及肌酐清除率＜30mL/min、有顯著肝臟疾病或活動(dòng)性出血的患者均從研究中排除。隨機(jī)前根據(jù)研究者的評(píng)估，預(yù)期治療周期為3、6或12個(gè)月。
共8281例(EINSTEIN DVT 3449例，EINSTEIN PE 4832例)患者被隨機(jī)分配并持續(xù)接受治療，利伐沙班組平均療程為208天，依諾肝素/VKA組為204天。平均年齡約為57歲。該人群中55％為男性、70％為高加索人、9％為亞洲人以及3％為黑種人。EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中，分別約73％及92％接受利伐沙班治療的患者接受了平均療程2天的初始非口服抗凝治療。EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中，接受依諾肝素/VKA治療的患者接受了平均療程8天的初始非口服抗凝治療。兩個(gè)治療組中均有約12％的患者合并使用阿司匹林抗栓治療。被隨機(jī)分配接受VKA的患者中，INR在目標(biāo)范圍2.0至3.0內(nèi)的平均時(shí)間百分比(未校正)，在EINSTEIN DVT研究中有58％，在EINSTEIN PE研究中有60％，在研究的第一個(gè)月內(nèi)數(shù)值較低。
在EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中，49％的患者在基線(xiàn)時(shí)患有特發(fā)性DVT/PE。其他危險(xiǎn)因素包括既往DVT/PE病史(19％)、近期手術(shù)或創(chuàng)傷(18％)、制動(dòng)(16％)、使用含雌激素的藥物(8％)、已知的易栓癥(6％)或活動(dòng)性腫瘤(5％)。
EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究證明，利伐沙班在主要復(fù)合終點(diǎn)方面(首次發(fā)生復(fù)發(fā)性DVT或非致死性或致死性PE所需時(shí)間)非劣于依諾肝素/VKA [EINSTEIN DVT HR(95％ CI)：0.68(0.44，1.04)；EINSTEIN PE HR(95％ CI)：1.12(0.75，1.68)]。在每項(xiàng)研究中，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)比的95％置信區(qū)間上限低于2.0得出非劣性的結(jié)論。
表11顯示EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究主要復(fù)合終點(diǎn)及其組成部分的總體結(jié)果。
表11：EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中的主要復(fù)合終點(diǎn)結(jié)果*——意向性治療人群
* 對(duì)于主要有效性分析，按從隨機(jī)分配至計(jì)劃療程(3、6或12個(gè)月)結(jié)束時(shí)，所有確認(rèn)的事件計(jì)算，不按實(shí)際治療時(shí)間計(jì)算。如果同一患者發(fā)生多例事件，該患者可能重復(fù)計(jì)算入多個(gè)子分類(lèi)。
? EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的治療方案：利伐沙班15mg，每日兩次，持續(xù)3周，之后20 mg，每日一次；依諾肝素/VKA [依諾肝素：1mg/kg每日兩次，VKA：個(gè)體化調(diào)整劑量以達(dá)到目標(biāo)INR值2.5(范圍：2.0-3.0)]
圖2及圖3為EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的兩個(gè)治療組中，自隨機(jī)分配至發(fā)生首次主要療效終點(diǎn)事件的時(shí)間圖。
圖2：各治療組的首次發(fā)生復(fù)發(fā)性DVT或非致死性或致死性PE的復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間(意向性治療人群)——EINSTEIN DVT研究
圖3：各治療組首次發(fā)生復(fù)發(fā)性DVT或非致死性或致死性PE的復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間(意向性治療人群)——EINSTEIN PE研究
EINSTEIN Extention研究
EINSTEIN Extension研究，為國(guó)際、雙盲、優(yōu)效性研究，在急性DVT和/或PE患者完成了6至14個(gè)月的治療后，利伐沙班(20mg每日一次，與食物同服)與安慰劑比較，研究利伐沙班對(duì)DVT及PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低作用?；陔S機(jī)分配前研究者的評(píng)估，計(jì)劃療程為6或12個(gè)月。
共1196例患者被隨機(jī)分配并持續(xù)接受研究治療，利伐沙班及安慰劑治療組的平均療程均為190天。平均年齡約為58歲。該人群中58％為男性、78％為高加索人、8％為亞洲人以及2％為黑種人。兩個(gè)治療組中均有約12％的患者合并使用阿司匹林抗栓治療。在EINSTEIN Extension研究中，約有60％的患者有近端DVT指征事件而無(wú)PE事件，而29％的患者有PE而無(wú)癥狀性DVT事件。約59％的患者有特發(fā)性DVT/PE。其他危險(xiǎn)因素包括既往DVT/PE病史(16％)、制動(dòng)(14％)、已知的易栓癥(8％)或活動(dòng)性腫瘤(5％)。
EINSTEIN Extension研究證明，利伐沙班在主要復(fù)合終點(diǎn)方面(首次發(fā)生復(fù)發(fā)性DVT或非致死性或致死性PE所需時(shí)間)優(yōu)于安慰劑[HR(95％CI)：0.18(0.09，0.39)]。
表12顯示EINSTEIN Extension研究主要復(fù)合終點(diǎn)及其組成部分的總體結(jié)果。
表12：EINSTEIN Extension研究中的主要復(fù)合終點(diǎn)結(jié)果*——意向性治療人群
* 對(duì)于主要療效分析，按從隨機(jī)分配至計(jì)劃療程(6或12個(gè)月)結(jié)束時(shí)，所有確認(rèn)的事件計(jì)算，而不按實(shí)際治療時(shí)間計(jì)算。
圖4為兩個(gè)治療組自隨機(jī)分配至發(fā)生首次主要療效終點(diǎn)事件的時(shí)間圖。
圖4 各治療組首次發(fā)生復(fù)發(fā)性DVT或非致死性或致死性PE的復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間(意向性治療人群)——EINSTEIN Extension研究
Einstein Choice
在 Einstein Choice 研究中，納入3396例已完成6至12個(gè)月抗凝治療且經(jīng)證實(shí)有癥狀性DVT和/或PE的患者，研究致死性PE或非致死性癥狀性復(fù)發(fā)性DVT和/或PE的預(yù)防。研究中排除需要繼續(xù)接受治療劑量的抗凝劑的患者。根據(jù)各患者的隨機(jī)化日期，療程最長(zhǎng)為12個(gè)月（中位數(shù)：351天）。將利伐沙班 20 mg 每日一次和利伐沙班10 mg每日一次與阿司匹林 100 mg 每日一次進(jìn)行比較。
主要療效終點(diǎn)是癥狀性VTE復(fù)發(fā)，定義為由復(fù)發(fā)性DVT或致死性或非致死性PE構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)。
在 Einstein Choice 研究中（表13），在主要療效終點(diǎn)上利伐沙班 20 mg 和 10 mg均優(yōu)于阿司匹林 100 mg。在主要安全性終點(diǎn)（大出血事件）方面，利伐沙班 20 mg 和10 mg 每日一次與阿司匹林 100 mg 相似。
表 13：Ⅲ期 Einstein Choice 臨床試驗(yàn)研究中的療效和安全性結(jié)果
*p<0.001（優(yōu)效性）利伐沙班 20 mg od vs ASA 100 mg od；HR＝0.34（0.20–0.59）
** p<0.001（優(yōu)效性）利伐沙班 10 mg od vs ASA 100 mg od；HR＝0.26（0.14–0.47）
利伐沙班 20 mg od vs. ASA 100 mg od；HR＝0.44（0.27–0.71），p＝0.0009（名義值）
利伐沙班 10 mg od vs. ASA 100 mg od；HR＝0.32（0.18–0.55），p<0.0001（名義值）
除了Ⅲ期 EINSTEIN 項(xiàng)目外，還進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、上市后、非干預(yù)性、開(kāi)放性、隊(duì)列研究（XALIA），其中心終點(diǎn)裁定包括 VTE 復(fù)發(fā)、大出血和死亡。5,142 例急性DVT 患者進(jìn)行了利伐沙班的長(zhǎng)期安全性研究，并與臨床實(shí)踐中的標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療進(jìn)行比較，利伐沙班的長(zhǎng)期安全性。利伐沙班的大出血、VTE 復(fù)發(fā)和全因死亡率分別為 0.7％、1.4％和 0.5％?；颊呋€(xiàn)特征有差異，包括年齡、癌癥和腎損傷。使用預(yù)設(shè)的傾向評(píng)分分層分析來(lái)調(diào)整測(cè)量值的基線(xiàn)差異，但即便如此，殘留的混淆因素仍有可能會(huì)影響結(jié)果。比較利伐沙班和標(biāo)準(zhǔn)治療的大出血、VTE 復(fù)發(fā)和全因死亡率，調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比分別為 0.77（95％ CI 0.40-1.50）、0.91（95％ CI 0.54-1.54）和 0.51（95％ CI 0.24-1.07）。
上述臨床實(shí)踐中的結(jié)果與該適應(yīng)癥已確定的安全性特征一致。
非瓣膜性房顫成年患者降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)
利伐沙班臨床項(xiàng)目用于證明利伐沙班在非瓣膜性房顫患者降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面的療效。
在關(guān)鍵的、雙盲ROCKET AF研究中，將14,264例患者隨機(jī)分配到接受利伐沙班20mg每日一次(肌酐清除率30-49mL/min的患者為15mg每日一次)或劑量調(diào)整的華法林(INR目標(biāo)值2.5，范圍2.0-3.0)。治療時(shí)間的中位數(shù)是19個(gè)月，總的治療時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)41個(gè)月。
有34.9％的患者接受了乙酰水楊酸治療，有11.4％接受了第Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥治療(包括胺碘酮)。
對(duì)于主要復(fù)合終點(diǎn)(卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)全身性栓塞)，利伐沙班與華法林相比具有非劣效性。在接受治療的符合方案人群中，卒中或全身性栓塞事件的發(fā)生數(shù)量分別為188例(利伐沙班組，每年1.71％)和241例(華法林組，每年2.16％)(HR 0.79；95％CI，0.66–0.96；非劣效性：P＜0.001)。在進(jìn)行意向性治療(ITT)分析的所有隨機(jī)化患者中，發(fā)生主要終點(diǎn)事件的患者數(shù)分別為269例(利伐沙班組，每年2.12％)和306例(華法林組，每年2.42％)(HR 0.88；95％CI，0.74–1.03；非劣效性：P＜0.001；優(yōu)效性：P=0.117)。在ITT分析中，分層次序檢驗(yàn)得到的次要終點(diǎn)結(jié)果請(qǐng)見(jiàn)表14。
在華法林組的患者中，有平均55％的時(shí)間(中位數(shù)：58％；四分間距：43至71)，INR值在治療范圍內(nèi)(2.0至3.0)。在等同的四分位數(shù)內(nèi)，中心的各個(gè)TTR(目標(biāo)INR范圍2.0-3.0內(nèi)的時(shí)間)水平之間，利伐沙班的作用無(wú)差異(交互作用：P=0.74)。每個(gè)中心的最高四分位數(shù)中，利伐沙班相對(duì)于華法林的風(fēng)險(xiǎn)比為0.74(95％CI，0.49-1.12)。
兩個(gè)治療組中主要安全性終點(diǎn)事件(大出血事件和臨床相關(guān)的非大出血事件)的發(fā)生率相似(參見(jiàn)表15)。
表14.三期ROCKET AF臨床試驗(yàn)研究中的療效結(jié)果
a)接受治療的安全性人群
* 名義顯著性
除了 III 期 ROCKET AF 研究之外，還進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、單組、上市后、非干預(yù)性、開(kāi)放性、隊(duì)列研究（XANTUS），其中心結(jié)局裁定包括血栓栓塞事件和大出血。該研究在臨床實(shí)踐中納入了 6,785 例非瓣膜性房顫患者，預(yù)防其卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）體循環(huán)栓塞。在 XANTUS 研究中平均 CHADS2 和 HAS-BLED 評(píng)分均為 2.0， 而在 ROCKET AF 研究中平均 CHADS2 和 HAS-BLED 評(píng)分分別為 3.5 和 2.8。大出血的發(fā)生率為 2.1 例每 100 患者年。據(jù)報(bào)告，致死性出血為 0.2 例每 100 患者年，顱內(nèi)出血為 0.4 例每 100 患者年。卒中或非 CNS 體循環(huán)栓塞的發(fā)生率為 0.8 例每 100 患者年。
上述臨床實(shí)踐中的結(jié)果與該適應(yīng)癥已確定的安全性特征一致。
接受心臟復(fù)律的非瓣膜性房顫成年患者
本品完成了一項(xiàng)國(guó)際多中心、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放式、多中心、探索性研究(X-VERT研究)，比利時(shí)、德國(guó)、丹麥、西班牙、芬蘭、法國(guó)、英國(guó)、希臘、意大利、荷蘭、葡萄牙、南非、加拿大、美國(guó)、中國(guó)和新加坡的141個(gè)研究中心參加了該研究，受試對(duì)象為1504名患有非瓣膜性心房顫動(dòng)計(jì)劃進(jìn)行心臟復(fù)律治療的患者(且為口服抗凝劑初治或接受過(guò)口服抗凝劑預(yù)治療的患者)，受試者按2:1隨機(jī)分組接受利伐沙班和劑量調(diào)整的VKA，研究期間對(duì)終點(diǎn)進(jìn)行了盲態(tài)評(píng)價(jià)，旨在評(píng)估兩種藥物對(duì)心血管事件的預(yù)防作用。研究期間使用了TEE引導(dǎo)下的心臟復(fù)律(預(yù)治療1-5天)或常規(guī)的心臟復(fù)律(預(yù)治療至少3周)。利伐沙班組(n=978)和VKA組(n=492)各有5名患者(占比分別為0.5％和1.0％)出現(xiàn)了主要有效性終點(diǎn)事件(卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、非CNS的全身性栓塞、心肌梗塞(MI)和心血管死亡)(RR 0.50；95％CI：0.15-1.73；改良ITT人群)。利伐沙班組(n=988)和VKA組(n=499)各有6名(0.6％)和4名(0.8％)受試者出現(xiàn)了主要的安全性終點(diǎn)事件(大出血)(RR=0.76；95％CI 0.21-2.67；安全性人群)。該探索性研究顯示，在心臟復(fù)律的治療過(guò)程中，利伐沙班和VKA治療組的有效性及安全性相當(dāng)。
兒童人群
歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署已批準(zhǔn)延期提交下列研究結(jié)果，即利伐沙班用于一個(gè)或多個(gè)兒童亞群以治療血栓栓塞的研究。歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署也免除了提交用于所有兒童亞群以預(yù)防血栓栓塞的研究結(jié)果。關(guān)于兒科用藥的信息參見(jiàn)[兒童用藥]。
QT/QTc間期延長(zhǎng)
在年齡50歲及以上的健康男性及女性中進(jìn)行的一項(xiàng)全面的QT間期研究中，利伐沙班(15mg及45mg，單劑量)給藥，并未觀察到QTc間期的延長(zhǎng)。
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| 【達(dá)胺藥理毒理】 | 藥理作用
利伐沙班是一種口服，具有生物利用度的Ⅹa因子抑制劑，其選擇性地阻斷Ⅹa因子的活性位點(diǎn)，且不需要輔因子(如抗凝血酶Ⅲ)以發(fā)揮活性。通過(guò)內(nèi)源性及外源性途徑活化Ⅹ因子為Ⅹa因子(FⅩa)，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。
利伐沙班在人體劑量依賴(lài)性抑制Ⅹa因子活性，應(yīng)用Neoplastin?試劑測(cè)定的凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)及HepTest?肝素定量檢測(cè)可見(jiàn)劑量依賴(lài)性延長(zhǎng)。抗Ⅹa因子活性同樣受利伐沙班影響。
毒理研究
遺傳毒性：
利伐沙班在Ames試驗(yàn)、體外V79中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
大鼠經(jīng)口給予利伐沙班達(dá)200mg/kg/日，未見(jiàn)雄性或雌性動(dòng)物生育力的明顯異常?；谖唇Y(jié)合藥物全身暴露量(AUC)，該劑量使暴露量水平至少為人體口服劑量20mg時(shí)藥物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可見(jiàn)大鼠母體出血及妊娠兔植入后妊娠丟失發(fā)生率升高，妊娠兔經(jīng)口給予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表現(xiàn)為再吸收率增加、存活胎仔數(shù)量減少，胎仔體重減輕，相當(dāng)于人最高推薦劑量20mg/日未結(jié)合藥物AUC約4倍。妊娠大鼠經(jīng)口給予利伐沙班120mg/kg，胎仔體重減輕，相當(dāng)于人未結(jié)合藥物AUC約14倍。圍產(chǎn)期生殖毒性，大鼠經(jīng)口給予利伐沙班達(dá)40mg/kg，(約為人未結(jié)合藥物AUC的6倍)，可見(jiàn)母體出血及母體及胎鼠死亡。
致癌性：
小鼠或大鼠經(jīng)口給藥2年，未見(jiàn)與藥物相關(guān)的致癌性。在雄性和雌性小鼠給藥劑量為60mg/kg/日，未結(jié)合藥物的AUC分別為人體劑量20mg/日時(shí)未結(jié)合藥物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠給藥劑量為60mg/kg/日，未結(jié)合藥物的AUC分別為相應(yīng)人體AUC的2倍及4倍。
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| 【達(dá)胺藥代動(dòng)力學(xué)】 | 吸收
利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小時(shí)達(dá)到最大濃度(Cmax)。
口服利伐沙班幾乎完全吸收。不管是在空腹還是在飽腹?fàn)顟B(tài)下，10mg片劑的絕對(duì)生物利用度高(80％-100％)。進(jìn)食對(duì)利伐沙班10mg片劑的AUC或Cmax無(wú)影響，因此服用利伐沙班10mg片劑的時(shí)間不受就餐時(shí)間的限制。
空腹條件下服用20mg片劑之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度為66％。利伐沙班20mg片劑與食物同服之后，與空腹服藥相比，平均AUC提高39％，Cmax升高76％，提示幾乎完全吸收，有較高的口服生物利用度。利伐沙班15mg和20mg應(yīng)與食物同服。
空腹條件下，利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)幾乎呈線(xiàn)性升高，直至達(dá)到約15mg(每日一次)。在飽腹條件下，利伐沙班10mg、15mg和20mg片劑的吸收顯示出與劑量成比例。在較高劑量水平時(shí)，利伐沙班的吸收受到限制；隨著劑量的升高，生物利用度以及吸收率均出現(xiàn)下降。
利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)的變異性中等，個(gè)體間變異性(CV％)范圍是30％-40％，但在手術(shù)當(dāng)日和術(shù)后第一天暴露中變異性高(70％)。
利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)并不因胃部pH值的改變而受到影響。利伐沙班(30mg單劑量)與H2-受體拮抗劑雷尼替丁(150mg每日兩次)、氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸劑(10mL)或利伐沙班(20mg單劑量)與質(zhì)子泵抑制劑(PPI)奧美拉唑(40mg每日一次)同時(shí)給藥并未顯示出對(duì)利伐沙班生物利用度及暴露量的影響。
利伐沙班的吸收取決于藥物在胃腸道中釋放的部位。當(dāng)利伐沙班顆粒在近端小腸釋放時(shí)，AUC及Cmax相比片劑降低29％及56％。當(dāng)藥物在遠(yuǎn)端小腸或升結(jié)腸中釋放時(shí)，暴露量進(jìn)一步降低。避免在胃遠(yuǎn)端進(jìn)行利伐沙班給藥，這可能導(dǎo)致吸收及相關(guān)藥物暴露量的降低。
在一項(xiàng)44名健康受試者參與的研究中，將壓碎的20mg利伐沙班藥片與蘋(píng)果醬混合后口服，平均AUC和Cmax數(shù)值與整片吞服是相似的。然而，將壓碎的藥片放入水中制備成混懸液，通過(guò)鼻胃管給藥，隨后給予流質(zhì)食物，以這種方式給藥后，只有平均AUC與整片吞服相似，而Cmax降低18％。
分布
利伐沙班與人體血漿蛋白(主要是血清白蛋白)的結(jié)合率較高，約為92％-95％。分布容積中等，穩(wěn)態(tài)下分布容積約為50L。
生物轉(zhuǎn)化和消除
在利伐沙班用藥劑量中，約有2/3通過(guò)代謝降解，然后其中一半通過(guò)腎臟排出，另外一半通過(guò)糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過(guò)腎臟在尿液中排泄，主要是通過(guò)腎臟主動(dòng)分泌的方式。
利伐沙班通過(guò)CYP3A4、CYP2J2和非依賴(lài)CYP機(jī)制進(jìn)行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉(zhuǎn)化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。
利伐沙班原型是人體血漿內(nèi)最重要的化合物，尚未發(fā)現(xiàn)主要的或具有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。利伐沙班全身清除率約為10L/h，為低清除率物質(zhì)。以1mg劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為4.5小時(shí)。口服給予利伐沙班片后，藥物消除受到吸收率的限制。利伐沙班從血漿內(nèi)消除的終末半衰期如下：年輕人為5-9小時(shí)，老年人體內(nèi)為11-13小時(shí)。
特殊人群
性別
在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面，男性和女性患者之間不存在有臨床意義的差異。
老年人
老年患者的血漿濃度比年輕患者高，其平均AUC值約為年輕患者的1.5倍，主要是由于老年患者(表觀)總清除率和腎臟清除率降低。老年人的劑量需要依據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)、腎功能及全身狀態(tài)決定，多數(shù)情況下無(wú)需調(diào)整劑量。在老年人中的終末消除半衰期為11～13小時(shí)。
體重差異
極端體重(＜50kg或＞120kg)對(duì)利伐沙班的血漿濃度有輕微影響(小于25％)。
種族差異
在白種人、非洲裔美國(guó)人、拉丁美洲人、日本人或中國(guó)人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)具有顯著臨床意義的種族間差異。
肝功能損害
在輕度肝功能損害(Child Pugh A類(lèi))的肝硬化患者中，利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)僅發(fā)生輕微變化(平均AUC升高1.2倍)，與健康對(duì)照組相近。在中度肝功能損害(Child Pugh B類(lèi))的肝硬化患者中，利伐沙班的平均AUC與健康志愿者相比顯著升高了2.3倍。非結(jié)合AUC升高了2.6倍。與中度腎功能損害患者相似，中度肝功能損害患者的利伐沙班腎臟清除降低。
尚無(wú)重度肝功能損害患者的數(shù)據(jù)。
與健康志愿者相比，在中度肝損害患者中對(duì)于Ⅹa因子活性的抑制作用升高了2.6倍；與之類(lèi)似，PT也延長(zhǎng)了2.1倍。中度肝損害患者對(duì)利伐沙班更加敏感，導(dǎo)致濃度和PT之間PK/PD關(guān)系的斜率更高。
利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者，包括：肝損害達(dá)到Child Pugh B和C級(jí)的肝硬化患者。
腎功能損害
通過(guò)對(duì)肌酐清除率的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)利伐沙班血藥濃度的增加與腎功能的減退相關(guān)。利伐沙班血漿濃度(AUC)在輕度(肌酐清除率50-80mL/min)、中度(肌酐清除率30-49mL/min)和重度(肌酐清除率15-29mL/min)腎功能損害患者中分別升高1.4、1.5和1.6倍。藥效的相應(yīng)增強(qiáng)更為明顯。與健康受試者相比，在輕度、中度和重度腎功能損害患者中對(duì)Ⅹa因子的總抑制率分別增加了1.5、1.9和2.0倍；與之類(lèi)似，凝血酶原時(shí)間分別延長(zhǎng)了1.3、2.2和2.4倍。尚無(wú)肌酐清除率＜15ml/min的患者的數(shù)據(jù)。
由于利伐沙班的血漿蛋白結(jié)合率較高，因此利伐沙班不易被透析。
預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成
對(duì)于輕度(肌酐清除率：50-80mL/min)或中度腎臟損害(肌酐清除率：30-49mL/min)的患者，無(wú)需調(diào)整利伐沙班劑量。關(guān)于嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率：15-29mL/min)患者的有限臨床資料表明，利伐沙班的血藥濃度在這一患者人群中明顯升高。因此，這些患者應(yīng)避免使用利伐沙班。肌酐清除率＜15mL/min的患者避免使用利伐沙班。
治療DVT和PE，降低DVT和PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)
在CrCl＜30mL/min的患者中應(yīng)避免使用利伐沙班。
非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)
肌酐清除率＜15mL/min的患者避免使用利伐沙班。肌酐清除率為15-29ml/min的患者慎用利伐沙班。
患者藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)
在服用10mg，每日1次利伐沙班預(yù)防VTE的患者中，給藥后2～4小時(shí)(90％的預(yù)測(cè)區(qū)間)和24小時(shí)(大致代表給藥間期的最高濃度和最低濃度)的幾何平均濃度分別為101(7～273)和14(4～51)μg/l。
在使用20mg(每日一次)利伐沙班治療急性DVT的患者中，給藥后2～4h以及約24h時(shí)(大致代表給藥期間的最高濃度和最低濃度)，濃度的幾何平均值(90％預(yù)測(cè)區(qū)間)分別為215(22～535)和32(6-239)μg/L。
藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系
寬范圍劑量(5～30mg，每日兩次)給藥之后評(píng)價(jià)了利伐沙班血漿濃度與多個(gè)藥效學(xué)終點(diǎn)(Ⅹa因子抑制、PT、aPTT、Heptest)之間的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)關(guān)系。通過(guò)Emax模型可以最佳地描述利伐沙班濃度和Ⅹa因子活性之間的關(guān)系。對(duì)于PT，使用線(xiàn)性截距模型通?？梢愿玫孛枋鰯?shù)據(jù)。根據(jù)所使用的PT試劑不同，斜率有相當(dāng)大的差異。使用Neoplastin PT時(shí)，基線(xiàn)PT約為13s，斜率約為3～4s/(100μg/L)。Ⅱ期和Ⅲ期研究中PK/PD分析結(jié)果與在健康受試者中所確定的數(shù)據(jù)一致。在患者中，基線(xiàn)因子Ⅹa和PT會(huì)受到手術(shù)影響，導(dǎo)致手術(shù)后第一天和穩(wěn)態(tài)之間的濃度-PT斜率有差異。
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| 【達(dá)胺貯藏】 | 密封保存。
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| 【達(dá)胺包裝】 | 藥用鋁箔和聚氯乙烯固體藥用硬片包裝。
包裝規(guī)格包括5片/板/盒或5片/板×2板/盒或5片/板×4板/盒或15片/板×2板/盒或30板/盒
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| 【達(dá)胺有效期】 | 24個(gè)月
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| 【達(dá)胺執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH15572020
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| 【達(dá)胺批準(zhǔn)文號(hào)】 | 國(guó)藥準(zhǔn)字H20213031
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| 【達(dá)胺藥品上市許可持有人】 | 名稱(chēng)：重慶華邦制藥有限公司
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| 【達(dá)胺生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱(chēng)：重慶華邦制藥有限公司 |
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