已經(jīng)證明嗎替麥考酚酯具有致畸性作用，因此禁止打開嗎替麥考酚酯膠囊或壓碎膠囊。對于膠囊中的粉末，避免吸入或者直接接觸皮膚或粘膜。如果發(fā)生接觸，用肥皂和清水徹底清洗，并用清水沖洗眼睛.
對于和本品同時使用的皮質(zhì)類固醇及環(huán)抱素或他克莫司，請參閱相應的完整處方信息。
腎臟移植:
成人:對腎移植受者，推薦口服劑量為每次 1g，每日2 次 (日劑量為 2 g)雖然在臨床試驗中用過每次 1.5 g，每日2 次(日劑量 3 g)，且是安全和有效的但在腎臟移植中并沒有效果上的優(yōu)勢。每天接受 2g 本品的患者在總的安全性上比接受 3 g 的患者要好。
肝臟移植:
成人肝臟移植受者推薦口服劑量為每次 0.5~1 g，每日 2 次(日劑量 1~2 g)。在腎臟或肝臟移植后應盡早開始口服本品治療。食物對麥考酚酸(MPA)AUC無影響，但使 MPA Cmax 下降 40％。因此推薦本品空腹服用。但是對穩(wěn)定的腎臟移植受者，如果需要本品可以和食物同服。
狼瘡性腎炎患者
誘導期治療
成人推薦劑量為每日 1.5~2g，分兩次口服給藥本品通常應與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。維持期治療
成人推薦劑量為每日 0.5~1.5g，分兩次口服給藥劑量調(diào)整:
肝損害患者
不建議對伴有嚴重肝實質(zhì)病變的腎臟移植受者調(diào)整劑量。但是，其他原因的肝臟疾病是否需要做劑量調(diào)整不清楚 (見[藥理毒理]和[藥代動力學]對伴有嚴重肝實質(zhì)病變的狼瘡性腎炎患者尚無數(shù)據(jù)。
腎損害患者
對于有重度慢性腎臟損害 (腎小球濾過率小于 25ml/min/1.73m2) 的腎移植受者，在渡過了術(shù)后早期后，或者對急性或難治性排斥反應進行治療后，應避免使用大于每次 1g,每日 2 次的劑量。腎移植后移植物功能延遲恢復的患者,
無需調(diào)整劑量，但這些患者需要嚴密觀察。(見[藥代動力學].未獲得重度腎損害的肝臟移植受者的數(shù)據(jù)。如 果 潛在的 益處大于潛在的危害，重度慢性腎臟損害的患者同時接受肝臟移植后可以使用本品目前對于 GFR <30 mL/min 的狼瘡性腎炎患者的數(shù)據(jù)尚不充分，如需使用本品建議進行治療藥物濃度監(jiān)測。
出現(xiàn)中性粒細胞減少癥的患者
如果出現(xiàn)中性粒細胞減少(絕對中性粒細胞計數(shù)<1.3 X 103/uL)，本品應暫停或減量，進行相應的診斷性檢查和適當?shù)闹委?見[注意事項]和[不良反應])
老年患者
合適的腎臟移植受者推薦劑量為每次 1g，每日 2 次，肝臟移植受者為每次0.5~1 g，每日 2 次(見[老用藥])。狼瘡腎炎老年患者使用本品的數(shù)據(jù)尚不充分，暫無推薦劑量。

本章節(jié)所呈列的安全性特征基于來自臨床試驗和上市后經(jīng)驗的數(shù)據(jù)，且已被證明在移植患者人群和狼瘡性腎炎患者人群中相似。
臨床試驗
在預防急性器官排斥的關(guān)鍵臨床試驗中，估計共有 1557 例患者接受本品治療。其中 991 例患者被納入到匯總腎臟移植研究 ICM1866、MYCO22 和 MYCO23中，277 例患者被納入到肝臟移植研究 MYC2646 中，以及 289 例患者被納入到心臟移植研究MYC1864中。所有研究組的患者還接受環(huán)抱素和皮質(zhì)類固醇治療腹瀉、白細胞減少癥、膿毒癥以及嘔吐是關(guān)鍵試驗中與本品給藥相關(guān)的最常見和/或嚴重藥物不良反應。
還有證據(jù)表明特定類型感染的發(fā)生頻率較高，例如，機會性感染等(見[注意事項])。
在預防腎臟移植排斥反應的 3 項關(guān)鍵試驗中，接受每日 2 g 本品治療患者的安全性特征，在總休上優(yōu)于接受 3 g 木品治療的患者。使用木品治療難治性腎臟移植排斥反應的患者安全性特征，與預防腎臟排斥反應的關(guān)鍵試驗中觀察到的特征相似，在該項試驗中，使用的劑量為每日 3 g。與接受靜注皮質(zhì)類固醇藥物治療的患者相比，在接受本品治療的患者中，報告頻率較高的主要不良事件包括腹瀉和白細胞減少癥，其次為貧血、惡心、腹痛、膿毒癥、嘔吐及消化不良。
臨床試驗的藥物不良反應匯總表
按照 MedDRA 系統(tǒng)器官分類及其發(fā)生率列出了臨床試驗中的藥物不良反應各藥物不良反應的相應頻率分類是基于下述慣例: 十分常見 (≥1/10); 常見(≥1/100 至<1/10); 偶見 (≥1/1,000 至<1/100); 罕見(≥1/10,000 至<1/1,000):十分罕見 (<1/10.000)。由于觀察到不同移植適應癥的某些 ADR 頻率存在巨大差異，因此單獨列出了腎臟、肝臟和心臟移植受者的藥物不良反應頻率。
選定的藥物不良反應描述
感染
所有接受免疫抑制劑治療患者的細菌、病毒和真菌感染(其中一些可能導致致死性結(jié)局)風險增加,包含由機會性感染藥物和潛伏病毒再活化導致的感染(見[注意事項])。風險隨免疫抑制負荷增加而加大(見[注意事項])。最嚴重的感染為膿毒癥和腹膜炎。接受本品和其他免疫抑制劑聯(lián)合治療患者的最常見機會性感染是皮膚黏膜念珠菌病，巨細胞病毒血癥/綜合征和單純疤疹病毒感染。其中三細胞病毒血癥/綜合征的患者比例占 13.5％。
惡性腫瘤
接受本品和其他免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者，發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的危險性增加，尤其是發(fā)生皮膚惡性腫瘤的危險性增加 (見[注意事項])。
在腎臟和心臟移植受者的 3 年安全性數(shù)據(jù)中，惡性腫瘤的發(fā)生率與 1 年的數(shù)據(jù)相比，并沒有發(fā)現(xiàn)任何非預期的改變。在肝臟移植受者均隨訪了 1 年以上，3年以下。
在治療難治性腎移植排斥反應的支持性臨床試驗中，平均隨訪為期 42 個月的淋巴瘤發(fā)生率為 3.9％。
血液和淋巴系統(tǒng)疾病
包括白細胞減少癥、貧血、血小板減少癥和全血細胞減少癥在內(nèi)的血細胞減少癥是麥考酚醋相關(guān)的已知風險，可能導致或促使感染和出血的發(fā)生(見[注意事項])。
胃腸系統(tǒng)疾病
最嚴重的胃腸系統(tǒng)疾病是潰瘍和出血，這是本品相關(guān)的已知風險。在關(guān)鍵臨床試驗中，常報告口腔、食管、胃、十二指腸和腸潰瘍通常并發(fā)出血、以及嘔血、黑糞癥、出血性胃炎和結(jié)腸炎。但最常見的胃腸系統(tǒng)疾病為腹瀉、惡心和嘔吐對本品相關(guān)腹瀉患者進行內(nèi)窺鏡檢發(fā)現(xiàn)個別腸道絨毛萎縮病例( 見[注意事項]全身性疾病及給藥部位各種反應
關(guān)鍵試驗中報告的十分常見的不良反應為水腫，包括外周、面部和陰囊水腫已報告的包含諸如肌痛和頸背痛在內(nèi)的肌肉骨骼疼痛也是十分常見的不良反應。特殊人群
兒童(年齡在3 個月到18 周歲之間)
在對 100 名 3 個月到 18 周歲之間的兒科患者進行的臨床研究中，給予600 mg/m’嗎替麥考酚酯每日兩次口服以后，出現(xiàn)的不良藥物反應的類型和頻率在整體上與給予 1 克本品每日兩次口服的成人患者中觀察到的不良反應都是相似的。但是，以下在兒童當中出現(xiàn)的頻率≥10％的治療相關(guān)不良事件，與成人中出現(xiàn)的治療相關(guān)不良事件的頻率相比，在兒科人群特別是在 6 周歲以下的兒童當中更加常見，包括:腹瀉，白細胞減少癥，敗血癥，感染以及貧血。
老年患者(≥65周歲)
同年輕人相比，老年人，尤其是接受本品作為聯(lián)合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染(包括巨細胞病毒組織侵襲病)、可能的胃腸出血和肺水腫的危險增加 (見[注意事項]
上后
按照 MedDRA 中的系統(tǒng)器官分類列出藥物不良反應,且各藥物不良反應的相應頻率分類估計是基于下述慣例:十分常見 (≥1/10); 常見 (≥1/100 至<1/10):偶見(≥1/1,000 至<1/100); 罕見(≥1/10.000 至 <1/1,000): 十分罕見(<1/10.000)。
上市后經(jīng)驗中確定的物不良反應
感染
亞重的威脅生命的感染，例如腦膜炎和感染性心內(nèi)膜炎偶有報道，有證據(jù)表明一定類型的感染如結(jié)核和非典型分枝桿菌感染有較高的發(fā)生率。
在使用本品治療的患者中有報告進行性多灶性白質(zhì)腦病(PML) 和 BK 病毒性腎病(見[注意事項]
先天性疾病和妊振期、產(chǎn)海期及圍產(chǎn)期：
見 ([孕婦及哺乳期婦女用藥] 獲取進一步信息
狼瘡性腎炎研究
嗎麥考酚酯在國外進行的 ALMS ( Aspreva Lupus ManagementStudy/NCT00377637) 研究，是一項前瞻性隨機對照全球多中心研究。研究詳情見臨床試驗部分。
本部分所列安全性信息，均為臨床試驗中受試者接受藥物治療后發(fā)生的所有不良事件，不良事件與治療之間不一定有因果關(guān)聯(lián)。
1.誘導期研究
誘導治療期內(nèi)，接受口服 MMF(嗎替麥考酚酯) 治療的患者共 184 例，接受靜脈輸注 CTX(環(huán)磷酯胺) 治療的患者共 180 例。
安全性結(jié)果
兩組間的不良事件比例未出現(xiàn)顯著差異 (MMF 組為 96.2％，CTX 組為95.0％)。最常見的不良事件類型均為感染(MMF 組為 68.5％,CTX 組為 61.7％)和胃腸系統(tǒng)疾病(MMF 組為 61.4％，CTX 組為 66.7％)。MMF 組和 CTX 組的腹瀉發(fā)生率分別為 28.3％和 12.8％，兩組無統(tǒng)計學差異。MMF 組和 CTX 組分別有 27.7％和 22.8％的患者發(fā)生至少 1 例嚴重不良事件: 2 個治療組中最常報告的嚴重不良事件類型均為感染，MMF 組和 CTX 組的感染發(fā)生率分別為 12.0％和 10.0％;MMF 組和 CTX 組的胃腸系統(tǒng)疾病的發(fā)生率分別為 4.3％和 1.7％，腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病的發(fā)生率分別為 4.3％和 1.7％。MMF 組和 CTX 組分別有24 例 (13.0％) 和 13 例 (7.2％) 不良事件導致的退出。MMF 組和 CTX 組分別有 9 例(4.9％)和5 例(2.8％) 死亡，無顯著統(tǒng)計學差異。在 MMF 組中7 例(3.8％)死亡是由于感染所致，1 例(0.5％) 死亡是由于間質(zhì)性肺病所致，1 例 (0.5％) 死亡原因不詳。在 CTX 組中，發(fā)生了 2 例(1.1％) 感染導致的死亡和 2 例(1.1％) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡導致的死亡。MMF 組中的 7/9 例(77.8％的死亡患者) 死亡發(fā)生在亞洲。重度基線病癥 (32 例患者的 GFR 為 30mI/min/1.73 m2)以及嚴重的系統(tǒng)性紅斑狼瘡基礎(chǔ)疾病以及快速惡化的呼吸道癥狀為該差異的可能的原因。分析表明，MMF 組和 CTX 組之間的死亡、嚴重不良事件和感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義
2研究
維持治療期內(nèi)，最終共 226 例誘導治療后達到緩解的患者被隨機分配接受治療，115 例患者接受 MMF 口服制劑，111 例患者接受 AZA(硫吟)口服膠囊劑。
安全性結(jié)果
兩組的治療期間不良事件發(fā)生率相似:接受 MMF 治療的患者為 98.3％(113例)，接受 AZA 治療的患者為 97.3％(108 例)。兩組最常見的不良事件均為感染，感染在 MMF 組和 AZA 組發(fā)生率分別為 79.1％和 78.4％。MMF 組和AZA組的嚴重感染發(fā)生率分別為 9.6％和 11.7％。AZA 治療組中，發(fā)生因不良事件導致退出的患者比例(39.6％) 高于 MMF 治療組(25.2％)。MMF 組中發(fā)生至少 1 例嚴重不良事件的患者數(shù)量少于 AZA 組，但無統(tǒng)計學差異 (MMF 組和AZA 組分別為 23.5％和 33.3％)。

本品用于治療狼腎炎時，應由具有狼性腎炎治療經(jīng)驗的?？漆t(yī)生進行給藥。
在包裝上標明的有效期后不能再服用
藥品請存放于小孩接觸不到處。
淋巴及其他腫瘤
接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯(lián)合用藥，接受本品作為部分免疫抑制治療，發(fā)生淋巴瘤及其它惡性腫瘤的危險性增加，尤其是皮膚(見[不良反應]).危險性與免疫抑制的強度和療程有關(guān)，而與特定的免疫抑制劑無關(guān)。
由于患者發(fā)生皮膚癌的危險性增加，應通過穿防護衣或含高防護因子的防曬霜來減少暴露于陽光和紫外線下感染
免疫系統(tǒng)的過度抑制可增加對感染的易感性，包括條件機會性感染，致死感染和敗血癥。這種感染包括潛伏病毒的再激活，如乙肝或丙肝病毒的再激活，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制劑治療的肝炎病毒攜帶者因乙肝或丙肝病毒再激活引發(fā)肝炎的病例報道。
使用本品治療的患者中，有發(fā)生與 JC 病毒相關(guān)的進行性多灶性白質(zhì)腦病(PML) 病例中報道，且部分病例為致死性病例，PML 通常表現(xiàn)為輕偏癱、冷淡、意識模糊、認知障礙和共濟失調(diào)。報告的病例一般具有 PML 的危險因素，包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺損。對于免疫抑制患者，醫(yī)生應考慮對報告有神經(jīng)癥狀的患者采取 PML 鑒別診斷，還應請神經(jīng)病學家給予?？茖＜乙庖?。
在腎移植后使用本品治療的患者中有 BK 病毒相關(guān)性腎病的報道，這種感染可能造成嚴重的后果，有時候可能導致腎移植失敗。對病人進行監(jiān)測有助于發(fā)現(xiàn)其罹患 BK 病毒相關(guān)性腎病的風險。有確診 BK 病毒相關(guān)性腎病跡象的患者應考慮降低其免疫抑制劑的用量。
血液及免疫系統(tǒng)
在每日接受 3g 本品治療的腎移植受者和肝移植受者中，分別有 2.0％、3.6％患者出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥[中性粒細胞計數(shù)(ANC) <0.5X 103/uL]?；颊咴诮邮鼙酒分委煹牡谝粋€月內(nèi)，應每周完成一次全血細胞計數(shù)檢驗;在治療的第二個月和第三個月內(nèi)，應每月完成兩次檢驗;然后至一年時，應每月完成一次檢驗。應特別監(jiān)測中性粒細胞減少癥的出現(xiàn)情況(見[注意事項]: 實驗室檢驗)。中性粒細胞減少癥的出現(xiàn)可能與本品有關(guān)，也可能與合用藥物、病毒感染或綜合原因等有關(guān)。如果出現(xiàn)中性粒細胞減少癥 (ANC <1.3 X 103/uL) ，應中斷本品給藥，或降低劑量并密切觀察(見[用法用量])。觀察到預防腎移植或肝移植
排異反應患者最常出現(xiàn)中性粒細胞減少癥的時間是移植后 31~180 天。
在接受本品聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患者中，有報道發(fā)生單純紅細胞再生障礙(PRCA)。本品導致 PRCA 的機理尚不清楚，其他免疫抑制劑作為聯(lián)合應用藥物在免疫抑制治療中引起 PRCA 的相關(guān)作用也尚不清楚。在一些病例中，隨著本品劑量的減小或中止，發(fā)現(xiàn) PRCA 是可逆的。然而，對于移植受者，降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥風險增大。
應告知接受本品治療的患者，在出現(xiàn)任何感染癥狀、意外瘀腫、出血、其他骨髓抑制或胃腸道癥狀時應立即匯報。
獻血
患者在治療期間以及本品停藥后至少 6 周內(nèi)不應獻血。
接種
患者應被告知在本品治療中進行疫苗接種可能效果欠佳。而且應當避免使用減毒活疫苗(見[藥物相互作用]。流感疫苗接種是有益的。流感疫苗接種時處方者應當參考國家指南。
消化系統(tǒng)
本品同消化系統(tǒng)不良反應的發(fā)生率增高有關(guān)，包括罕見的胃腸道潰瘍、出血、穿孔，所以本品應慎用于有活動性消化系統(tǒng)疾病的患者。
理論上講，因為本品是次黃漂吟單核昔酸脫氫酶(IMPDH) 抑制劑，應避免用于有罕見的次黃漂吟-鳥漂吟磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 (HGPRT) 遺傳缺陷的患者，如萊-尼綜合征和 Kelley-Seegmiller 綜合征。
相互作用:
含有本品的聯(lián)合免疫抑制方案轉(zhuǎn)換時需謹慎，因為部分藥物可以影響 MPA 肝腸循環(huán)，例如將環(huán)抱素轉(zhuǎn)換為他克莫司、西羅莫司或貝拉西普，則可以避免干擾MPA 的肝腸循環(huán) ;或者反之,則可能導致 MPA 暴露的變化(見[藥物相互作用])當轉(zhuǎn)換聯(lián)合治療時(例如，從環(huán)抱素轉(zhuǎn)換為他克莫司，或反之亦然)，或者為了確保高免疫風險患者(例如，排斥風險，抗生素治療，新增或移除相互作用藥物) 獲得充分的免疫抑制時，可能需要對 MPA 進行治療藥物監(jiān)測當本品與干擾 MPA 肝腸循環(huán)的其他類型藥物(如消膽胺、司維拉姆、抗生素)聯(lián)合使用時應謹慎，因為這些藥物可能會降低本品的血漿濃度和療效(見[藥物相互作用])。應在服用本品 2 小時后應用司維拉姆和其他非鈣性磷酸鹽結(jié)合劑，從而將其對 MPA 吸收的影響降至最低。
不推薦本品和硫些漂吟聯(lián)合使用，因為兩者都可能引起骨髓抑制，尚未對此聯(lián)合給藥進行臨床研究。
特殊人群用藥:
老年患者:
老年患者發(fā)生某些感染(包括巨細胞病毒組織侵襲性疾病)，可能的胃腸道出血和肺水腫等不良事件的危險性高于年輕患者 (見[不良反應])孕婦和哺乳期婦女:
本品禁用于孕婦和哺乳期婦女(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])
捐精
男性患者在治療期間以及停用本品后 90 天內(nèi)不得捐精。
藥物濫用和依賴性:
無可用數(shù)據(jù)表明本品存在藥物濫用和依賴性的可能性對駕駛和機器操作能力的影響。
本品可對駕駛和機器操作能力產(chǎn)生中度影響,如果患者在接受本品治療期間出現(xiàn)嗜睡、意識模糊、頭暈、震顫或低血壓等藥物不良反應，應建議患者在駕駛或操作機器時慎用本品(見[不良反應])。
具有生育能力的女性和男性:
生育力
本品禁止用于未使用高效避孕方法的育齡期婦女(見[禁忌])。接受嗎替麥考酚酯經(jīng)口給藥的雌性大鼠的第一代子代出現(xiàn)畸形(包括無眼、無領(lǐng)和腦積水)，但未出現(xiàn)母體毒性。未觀察到對接受嗎替麥考酚酯給藥的雄性大鼠的生育力產(chǎn)生影響。
妊娠試驗
具有生育能力的女性患者在開始使用本品進行治療之前，必須有一次血清或尿液妊娠試驗檢測陰性結(jié)果，且靈敏度至少為 25 mlU/mL。第二次檢測應在首次檢測后 8~10 天。患者在常規(guī)隨訪過程中，應重復進行妊娠試驗檢測。醫(yī)生應就所有妊娠試驗結(jié)果與患者進行討論。患者應充分知悉，懷孕后需立即咨詢醫(yī)生。
避孕
女性
本品禁止用于未使用高效避孕方法的育齡期婦女 (見[禁忌]具有生育能力的女性患者在開始使用本品進行治療前，必須充分知悉本品會增加妊娠丟失和先天性畸形的風險，必須向醫(yī)生咨詢關(guān)于避孕和懷孕的建議。建議有生育能力的女性患者在開始使用本品進行治療之前，治療期間及治療終止后6 周內(nèi)，應同時采用兩種可靠的避孕措施，其中至少包含一種高效方法，或是選擇禁欲作為避孕措施。這也包括有不育癥病史的患者，已行子宮切除術(shù)的患者無需避孕。
男性
目前關(guān)于父親暴露于本品的臨床數(shù)據(jù)有限。這些數(shù)據(jù)未提示父親暴露于麥考酚酯后畸形或流產(chǎn)的風險增加。
非臨床數(shù)據(jù)表明，通過精液轉(zhuǎn)移至可能奸娠伴侶的麥考酚酯劑量是動物中無致畸作用濃度的 1/30，是動物中最低致畸濃度的 1/200。因此，認為通過精液導致?lián)p害的風險可忽略不計。但是，在暴露量大約為人體治療暴露量的 2.5 倍的動物研究中，觀察到遺傳毒性效應。因此，不能完全排除對精子細胞產(chǎn)生遺傳毒性效應的風險。
因數(shù)據(jù)不足，無法排除父親治療期間或治療之后對受孕胎兒產(chǎn)生傷害的風險,建議采取以下預防措施:
建議性活躍的男性患者在治療期間及治療終止后至少 90 天內(nèi)使用避孕套進行避孕。避孕套既適用于具有生殖能力的男性患者，也適用于輸精管結(jié)扎術(shù)后的男性患者，因為輸精管結(jié)扎術(shù)后的男性患者也可能存在致孕的相關(guān)風險。此外.建議男性患者的女性伴侶在其治療期間及最后一劑本品給藥后至少 90 天內(nèi)采取高效的避孕方法。
患者信息
為患者出示完整給藥說明，同時告知患者淋巴增生性疾病和某些其他惡性腫瘤的風險可能增加。
告知患者，在接受本品治療期間，需要患者反復接受實驗室檢驗告知育齡婦女，當在懷孕期間使用本品時，可能在前 3 個月內(nèi)增加流產(chǎn)風險，還增加出生缺陷風險，他們必須采取有效避孕措施。
與育齡女性患者商討懷孕計劃。
在開始接受本品前 4 周內(nèi)，育齡婦女必須采取高效避孕措施(同時采取兩種措施)，當本品停止治療后 6 周內(nèi)，還必須繼續(xù)采取避孕措施(見[孕婦及哺乳期婦女用藥] )
計劃懷孕患者不應接受本品治療，除非采用其他免疫抑制劑不能成功治療
實驗室驗驗
在治療的第一個月，應每周完成一次全血細胞計數(shù)，在治療的第二個月和第三個月內(nèi)，應每月完成兩次檢驗，然后至一年時每月完成一次檢驗。

生育力、妊娠試驗和避孕見[注意事項]
致畸效應: 妊娠分類D(FDA分類）
動物研究表明本品具有生殖毒性。在動物生殖毒理學研究中，當無母體毒性情況下，胎兒吸收和畸形的發(fā)生率升高。根據(jù)體表面積轉(zhuǎn)換，雌性大鼠和雌性免子接受的嗎替麥考酚醋(MMF) 劑量相當于腎移植受者所接受人用劑量的0.02~0.9 倍。在大鼠子代中發(fā)生的畸形包括無眼、無下領(lǐng)和腦積水。在兔子子代中發(fā)生的畸形包括心臟異位、腎臟異位、隔疝和臍疝。
孕婦
由于本品具有致突變和致畸的可能性,妊娠期內(nèi)禁止使用本品(見禁忌])。本品為人體致畸物，會增加自然流產(chǎn)風險(主要是妊娠早期)，而且如果在妊娠期內(nèi)發(fā)生母體暴露會導致先天畸形(見[上市后經(jīng)驗]。根據(jù)醫(yī)學文獻報道，在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中，自然流產(chǎn)的報告率為 45~49％;而在使用其他免疫抑制劑治療的實體器官移植受者中，自然流產(chǎn)的報告率為 12~33％根據(jù)已發(fā)表文獻報道，在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中，活產(chǎn)胎兒先天畸形率(包括個別新生兒的多發(fā)畸形) 為 23~27％。在總?cè)巳褐校町a(chǎn)胎兒畸形率為 2％:在使用嗎替麥考酚酯之外的其他免疫抑制劑治療的實體器官移植受者中，活產(chǎn)胎兒畸形率約為 4~5％。
上市后已經(jīng)報道了妊娠期內(nèi)接受嗎替麥考酚酯和其他免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者的子女中，出現(xiàn)先天性畸形，包括多發(fā)畸形的情況。
最常報道的畸形相關(guān)的不良事件，如下所述:
面部畸形，(例如唇裂、上腰裂、小領(lǐng)畸形和眼距增寬)耳部異常。(例如外耳/中耳發(fā)育異?；蛉比? 和眼部異常(例如眼組織缺損、小眼癥）
手指畸形，(例如多指畸形、并指、短指、短趾)
心臟畸形，(例如房間隔缺損、室間隔缺損)
食管畸形，(例如食管閉鎖)
神經(jīng)系統(tǒng)畸形，(例如脊柱裂 )
上述結(jié)果與大鼠和家兔致畸性研究的結(jié)果一致，在這些研究中，發(fā)生了胚胎吸收和畸形，但未發(fā)生母體毒性。
分娩: 尚未確定本品在分娩期間使用的安全性。
哺乳期婦女
對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)本藥可從乳汁中分泌。但 尚不知在人類中本藥是否會泌到母乳中。由于本品可能會導致哺乳期嬰兒發(fā)生嚴重不良反應，所以本品禁用于哺乳期婦女(見[禁忌])。

DNA 聚合酶抑制劑(阿昔洛韋、更昔洛韋）
阿昔洛韋:同時服用本品和阿昔洛韋，酚化葡萄糖醛麥考酚酸(MPAG) 和阿昔洛韋的血漿濃度均較單獨用藥時有所升高。由于腎損害時，MPAG 血漿濃度升高，阿昔洛韋濃度也升高，所以兩種藥物競爭從腎小管分泌的潛在性的存在.使兩種藥物的血漿濃度可能進一步升高。
更昔洛韋:根據(jù)推薦劑量的單劑口服嗎替麥考酚酯和靜注更昔洛韋的研究結(jié)果，和已知腎損害對本品 (見[藥代動力學]和[注意事項] 與更昔洛韋藥代動力學的影響,預計這些試劑的聯(lián)合給藥(競爭腎小管分泌的機制)將導致 MPAG和更昔洛韋濃度的增加。預計 MPA 藥代動力學沒有實質(zhì)性改變，也無需調(diào)整本品的劑量。在腎損害的患者當中，本品與更昔洛韋或者它的前藥，如繳更昔洛韋聯(lián)合給藥時，應對其進行仔細監(jiān)視
抗酸藥和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)
同時服用本品和抗酸藥(如氫氧化鎂和氫氧化鋁) 或質(zhì)子泵抑制劑(包括蘭索拉些和洋托拉嘩) 時，可以觀察到 MPA 暴露量降低。但對比同時服用質(zhì)子泵抑制劑的患者和未同時服用質(zhì)子泵抑制劑的患者,其移植排斥率或移植物丟失率無顯著差異?；谶@些數(shù)據(jù)，可將這一結(jié)果外推至所有抗酸藥，因為在同時服用本品和氫氧化鎂或氫氧化鋁時，MPA 暴露量的降低比同時服用本品和 PPI 時幅度小。
螯合劑
消膽胺:正常健康受試者，預先服用消膽胺 4 天，每次 4g，每日3 次，單劑給藥本品 1.5 g，MPA 的 AUC 下降約 40％。本品與影響肝腸循環(huán)的藥物合用時需慎重 (見[注意事項]。
司維拉姆:在成人和兒童患者中，合并使用司維拉姆和本品可以使 MPA 的max 和 AUCo12 分別降低 30％和 25％(見[注意事項])。這些數(shù)據(jù)表明，應在服用本品后 2 小時應用司維拉姆和其他鈣游離磷酸鹽結(jié)合劑，從而將其對 MPA吸收的影響降至最低。
免疫抑制劑
環(huán)抱素A:環(huán)抱素 A(CSA) 的藥代動力學不受本品的影響。但在腎移植受者中，與聯(lián)合使用西羅莫司或貝拉西普類似劑量本品的患者相比，合并使用本品和環(huán)抱素 A，因為環(huán)抱素 A 千擾 MPA 的肝腸循環(huán)，可將 MPA 降低 30~50％。相反地，患者從環(huán)抱素 A 轉(zhuǎn)為不干擾 MPA 肝腸循環(huán)的免疫抑制劑時，預期 MPA的暴露量會發(fā)生變化。
他克莫司:在接受肝臟移植的患者中，合并使用他克莫司和本品對 MPA 的AUC 或 Cmax 沒有影響。最近在腎移植受者中進行的一項研究也觀察到了類似結(jié)果。
在腎移植受者中發(fā)現(xiàn)，本品不會改變他克莫司的濃度。
但是在肝臟移植受者中，給予他克莫司服用者多劑本品(每次 1.5 g，每日 2次)后，他克莫司的 AUC 大約增加 20％。
抗生素
利福平，經(jīng)過劑量校正以后，在單心肺移植的患者合并利福平給藥時觀察到MPA 的暴露(AUCo12h)下降了 70％。因此建議在合并使用此藥的時候，對 MPA的暴露水平進行監(jiān)測，并相應地調(diào)整本品的劑量，以維持臨床療效。
小腸內(nèi)清除產(chǎn) B-葡萄糖醛酸酶細菌的抗生素(如:氨基糖、頭抱菌素、氟隆諾酮和青霉素類可能會干擾 MPAG/MPA 腸肝循環(huán)，進一步導致 MPA 全身暴露減少 (見[注意事項][相互作用]。
有關(guān)下述抗生素的可用信息:
環(huán)丙沙星或阿莫西林克維酸:據(jù)報道，腎臟移植受者口服環(huán)丙沙星或阿莫西林克拉維酸后，MPA 初始劑量濃度(谷值) 在服藥當天隨即降低 54％。持續(xù)服用抗生素，這一作用有減弱的趨勢，停藥后該作用消失。初始劑量水平的改變可能并不能準確反映 MPA 的全身暴露量，因此尚不清楚這些觀察結(jié)果的臨床相關(guān)性。
諾氟沙星和甲硝些:單次給予本品后,聯(lián)合使用諾氟沙星和甲硝導致 MPA的 AUCo-48 降低 30％。將本品與其中任何一種抗生素單獨聯(lián)合使用不會對 MPA全身暴露產(chǎn)生影響。
甲氧呢/磺胺甲基異愿嘩: 聯(lián)合使用甲氧呢/磺胺甲基異嗯嘩時，對 MPA(AUC，Cmax)的全身暴露量無影響?？诜茉兴?br />口服避孕藥的藥代動力學不受同服本品的影響。18 例銀屑病的婦女超過 3 個月經(jīng)周期的研究表明,本品(每次 1g,每日 2 次)與含有乙快雌醇(0.02~0.04 mg和左炔諾孕酮(0.05~0.20 mg)，去氧孕烯(0.15 mg)或孕二烯酮(0.05~0.10 mg的結(jié)合型口服避孕藥聯(lián)合給藥，血清黃體酮、LH 和 FSH 水平無顯著影響，暗示本品對口服避孕藥的卵巢抑制功能可能無影響。
其他相互作用
合用可抑制 MPA 葡萄糖酸化的藥物可能會增加 MPA 暴露量(例如，合用艾沙康嘩時，MPAAUCo.-.增加 35％)。因此，此類藥物與本品合用時應謹慎.與替米沙坦聯(lián)用，可使 MPA 的濃度降低大約 30％。替米沙坦可以改變 MPA的消除，是通過提高 PPAR Y 表達(過氧化物酶體增殖物活化受體 y )，然后導致 UGT1A9 表達和活性的增加，從而增強葡萄糖酸化作用。將給予本品聯(lián)用替米沙坦及不聯(lián)用替米沙坦患者的移植排斥的發(fā)生率、移植失敗的發(fā)生率或者不良反應進行對比，沒有觀察到藥代動力學藥物相互作用 (DDI) 的臨床結(jié)果本品與丙磺舒合用，在猴子試驗中可使血漿 MPAG AUC 升高 3 倍。因此其他已知從腎小管分泌的藥物都可能與 MPAG 競爭，因此可使 MPAG 和其他通過腎小管分泌的藥物血漿濃度升高。
活疫苗:免疫反應損傷的患者不應當使用活疫苗。對其他疫苗的抗體反應也可能會減少。

藥理作用
嗎替麥考酚酯(簡稱 MMF) 是麥考酚酸(MPA)的 2-乙基酯類衍生物。MPA是高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃漂吟單核昔酸脫氫酶(IMPDH) 抑制劑，可抑制鳥漂吟核昔酸的經(jīng)典合成途徑，抑制有絲分裂原和同種特異性刺激物引起的工和 B 淋巴細胞增殖，還可抑制 B 淋巴細胞產(chǎn)生抗體，抑制淋巴細胞和單核細胞糖蛋白的糖基化，因此可抑制白細胞進入炎癥和移植物排斥反應的部位。嗎替麥考酚醋不能抑制外周血單核細胞活化的早期反應，如白介素-1 和白介素-2 的產(chǎn)生等，但可以抑制這些早期反應所導致的 DNA 合成和增殖反應。
毒理研究
遺傳毒性
嗎替麥考酚酯小鼠淋巴瘤/胸腺咤淀激酶試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果陽性微生物突變分析、酵母菌基因轉(zhuǎn)化分析和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗結(jié)果陰性。
生殖毒性:
嗎替麥考酚酯在 20mg/kg/d 時對雄性大鼠的生育力未見明顯影響，根據(jù)體表面積推算，為臨床推薦用于腎臟移植劑量的 0.1 倍，心臟移植劑量的 0.07 倍。在雌性大鼠的生殖和生育試驗,嗎替麥考酚酯劑量為 4.5mg/kg/d 時未見母鼠出現(xiàn)毒性反應，F(xiàn)1 代可見畸形(主要為頭和眼)，為臨床推薦用于腎臟移植劑量的 0.02倍，心臟移植劑量的 0.01 倍。未見對 F1 代或后代生育力的明顯影響。
致癌性
小鼠經(jīng)口給予嗎替麥考酚酯 104 周，劑量達 180mg/kg/日，未見致癌性，為臨床推薦用于腎臟移植劑量2g/d) 的 0.5 倍，心臟移植劑量(3/d) 的 0.3 倍大鼠經(jīng)口給予 104 周，劑量達 15mg/kg/日，未見致癌性，為臨床推薦用于腎臟移植劑量的 0.08 倍，心臟移植劑量的 0.05 倍。]
口服或靜脈給藥后，嗎替麥考酚酯迅速并完全代謝為活性代謝產(chǎn)物 MPA。藥物口服吸收迅速和基本完全吸收。MPA 代謝為酚化葡萄糖醛麥考酚酸(MPAG)的形式，后者無藥理活性。原藥嗎替麥考酚酯在靜脈注射的過程中在身體中可以檢測到，注射停止或口服后很短時間(大約 5 分鐘) 嗎替麥考酚的濃度低于可定量的下限(0.4 ug/ml)。
吸收: 在 12 例健康志愿者中口服嗎替麥考酚酯的平均絕對生物利用度相當于靜注的 94％(根據(jù) MPA 的 AUC)。在腎移植受者中多次給藥至每天 3 g 時MPA 血漿濃度時間曲線下面積 (AUC) 表現(xiàn)為與劑量成比例的增高 (見下述藥代動力學參數(shù)表)。
在腎移植受者每天用藥每次 1.5g，每日 2 次時，食物(27 克脂肪，650 大卡熱量)對吸收的程度無影響(根據(jù) MPA 的 AUC)。但食物使 MPA 的 Cmax 降低40％(見[用法用量]。
分布: 在 12 例健康志愿者中靜脈注射和口服的 MPA 的平均(標準差) 表觀分布容積分別為 3.6(1.5) 和 4.0(12) L/kg。在與臨床相應的濃度，97％的 MPA 與血漿白蛋白結(jié)合。該數(shù)值取決于腎臟功能，開始治療后白蛋白結(jié)合情況發(fā)生變化可解釋 MPA 藥代動力學的非平穩(wěn)性。在穩(wěn)定期腎移植受者中 MPAG正常濃度下，82％的 MPAG 與血漿白蛋白結(jié)合;但 MPAG 的濃度升高時 (見于腎損害和腎移植術(shù)后移植物功能延遲的患者)，因為 MPAG 和 MPA 競爭與白蛋白結(jié)合,MPA 與白蛋白的結(jié)合下降。血和血漿的放射性濃度的平均比值約為0.6,說明了 MPA 和 MPAG 沒有廣泛分布到血液的細胞成分。
在體外研究中評價了其他試劑對 MPA 與血清白蛋白或血漿蛋白結(jié)合的影響水楊酸(在血清白蛋白中 25 mg/dL 時) 和 MPAG(在血漿蛋白中>460 ug/mI時) 可以增加游離 MPA 的比例。在超過臨床中能遇到的濃度時，環(huán)抱素 A、地高辛、蔡普生、強的松、心得安、免疫抑制劑、茶堿、甲苯磺丁脈和華法令均不增加游離 MPA 的比例。MPA 的濃度高達 100 g/mL 時對華法令、地高辛和心得安與蛋白結(jié)合無影響，但使茶堿的結(jié)合由 53％降低到 45％，使苯妥英鈉的結(jié)合由 90％降低到 87％。
代謝: 口服或靜脈給藥后嗎替麥考酚酯完全代謝為活性產(chǎn)物 MPA?？诜o藥后在全身吸收前就代謝為 MPA。MPA 主要通過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶形成酚化葡萄糖醛麥考酚酸(MPAG)，后者無藥理學活性。在體內(nèi)，MPAG 通過肝腸循環(huán)被轉(zhuǎn)化成 MPA。在健康志愿者口服嗎替麥考酚酯后尿中也可檢測到下列 2-基Z基嗎咻成分: N-(2-基乙基)-嗎咻、N-(2-基乙基)-嗎咻和 N 端氧化的 N-(2-羥基乙基）-嗎啉。
在服藥后 6~12 小時后可觀察到血漿 MPA 濃度的第二個峰值。同時服用消膽胺(4g，每日3 次)，可以使 MPA 的 AUC 大約降低 40％(主要降低了 AUC 曲線的終末部分的藥物濃度)。這個現(xiàn)象提示了肝腸循環(huán)提高了 MPA 的血漿濃度腎損害患者的嗎替麥考酚酯的代謝物血漿濃度升高,MPA 提高 50％和 MPAG提高3 到6倍。
清除: 只有少量以 MPA 形式從尿液中排出(不足劑量的 1％，可忽略)?？诜派錁擞浀膯崽纣溈挤吁ズ螅蟹派鋭┝靠梢酝耆厥?，服用劑量的 93％在尿中回收，6％在糞便中回收。大多數(shù)(約 87％) 藥量以 MPAG 的形式從尿液中排出。在臨床應用的濃度下，MPA 和MPAG 通常不能通過血液透析清除。但是 MPAG 的血漿濃度升高(>100 4g/mL) 時少量 MPAG 可通過血液透析清除膽酸結(jié)合劑，如消膽胺，通過影響藥物的肝腸循環(huán)可以降低 MPA 的曲線下面積(見[藥物過量])
MPA 的半衰期和血漿清除率的平均值(土標準差) 在口服給藥分別為 17.9(土6.5) 小時和 193 (48) mL/min，在靜脈給藥分別為 16.6 (.8) 小時和177 ( 土31) mL/min。
健康志愿者、腎臟移植和肝臟移植受者的藥代動力學:下面用平均值(土標準差) 來表明 MPA 的藥代動力學參數(shù)，包括健康志愿者嗎替麥考酚酯一次給藥的參數(shù)和腎臟移植和肝臟移植受者多次給藥的參數(shù)。腎臟移植和肝臟移植受者在移植后的早期(移植后 40 天內(nèi)) 較移植后晚期(移植后 3~6 月) 的MPA AUC大約低 20~41％，平均 Cmax 低 32~44％。
在腎臟移植受者剛移植后靜脈給予嗎替麥考酚酯(每次 1g，2 小時輸完，每日 2次，連用 5 天)的 MPAAUC 較口服同樣劑量者高約 24％。在肝臟移植受者中靜脈給予嗎替麥考酚醋每次 1g，每日 2 次，隨后給予口服每次 1.5g，每日 2次的 MPAAUC 的平均值與腎臟移植后給予每次 1g，每日 2 次相似。
據(jù)國外文獻報道，已經(jīng)在狼瘡性腎炎患者中，對嗎替麥考酚酯的藥代動力學進行了研究。狼瘡性腎炎患者中的 MPA 藥代動力學特性與在移植患者中報告的類似(包括所觀察到的活性藥物暴露量的高度變異性)，但由于不可預測的腎功能變化，狼瘡性腎炎患者的藥代動力學特征較復雜
特殊人群的藥代動力學:下面用平均值 (土標準差) 來表明在腎損害或肝損害的非移植受者單次口服嗎替麥考酚酯的 MPA 的藥代動力學參數(shù)。
腎損害的患者
在一個單劑研究中(每組 6 人)，重度慢性腎臟損害的志愿受試者(腎小球濾過率 (GFR)小于 25m/min/1.73m2) 的血漿 MPA 的 AUC 比正常健康志愿者及輕度腎損害的志愿者 (GFR>80mL/min/1.73m2) 高 28-75％。而且單次服用后重度腎損害的志愿受試者 MPAG 的 AUC 比正常健康志愿者高 3~6 倍，這與我們已知的 MPAG 由腎臟消除一致。MPAG 長期增高的安全性尚無數(shù)據(jù)重度慢性腎臟損害者(GFR 小于 25mI/min/1.73m2) 單次靜脈給藥 1g 的血漿MPAAUC 為 62.4(19.3) Hg.h/mL (n4)。對重度慢性腎臟損害患者，多劑量嗎替麥考酚酯的代謝情況尚未研究(見[注意事項]和[用法用量]。伴重度腎損害的狼瘡性腎炎患者研究數(shù)據(jù)有限，建議對 GFR <30 mL/min 的狼瘡性腎炎患者進行治療藥物濃度監(jiān)測
腎移植術(shù)后移植物功能延遲的患者平均 MPA 的 AUC12h與那些移植物功能正常的術(shù)后患者相類似。在出現(xiàn)移植物功能延遲的患者中有可能出現(xiàn)短暫的血漿 MPA 游離比例增高或濃度升高，但在出現(xiàn)移植物功能延遲的患者中并不需要進行劑量調(diào)整。腎移植術(shù)后移植物功能延遲的患者平均 MPAG 的 AUC 12h 與那些移植物功能正常的術(shù)后患者相比高 2~3 倍(見[注意事項]和[用法用量])。在 8 例腎移植后原發(fā)性移植物無功能的患者中,28 天多次給藥后血漿 MPAG的濃度累積到 6~8 倍，MPA 的濃度累積到 1~2 倍
嗎替麥考酚酯的藥代動力學并不因血液透析而改變。血液透析通常不能清除MPA 和MPAG。但是 MPAG 的血漿濃度升高(>100ug/mL) 時少量 MPAG 可通過血液透析。
肝損害患者
18 例酒精性肝硬化和 6 例健康志愿者參加了單次劑量(1g 口服)的研究結(jié)果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的藥代動力學參數(shù)相似，提示了肝臟對MPA 的葡萄糖醛酸化過程相對不受肝實質(zhì)疾病的影響。但是要注意到不知因何原因本試驗中健康志愿者的 AUC 較其他試驗的健康志愿者低 50％，這樣使健康志愿者和酒精性肝硬化者之間很難比較。其他原因的肝臟疾病如原發(fā)膽汁性肝硬化可能產(chǎn)生不同效果。6 例因酒精性肝硬化而重度肝損害(氨基比林呼吸實驗小于劑量的 0.2％)患者給予單次劑量(1 g 靜脈給藥),MMF 可以迅速轉(zhuǎn)換為 MPAMPA AUC 為 44.1 (±15.5) ug h/mL。
兒童(年齡≤18 歲)
在同種異體移植后接受了嗎替麥考酚酯口服每次 600mg/m2,每日 2 次治療的55 例兒童 (1~18 歲)中評價了 MPA 和MPAG 的藥代動力學參數(shù)。MPA 的藥代動力學參數(shù)見下表。
不同年齡和同種異體移植后不同時間的MPA的代動力學參數(shù)（平均值±標準差）
兒童服用嗎替麥考酚醋混懸液每次 600mg/m，每日 2 次(最大每次 1g，每日2次)的平均MPAAUC 值與成人腎移植后早期服用嗎替麥考酚醋膠囊每次 1g:每日2 次相似。數(shù)據(jù)的變異率很大。在成人中觀察到移植后早期的 MPAAUC 值是移植后晚期 (>3 月)的 45％~53％。在 1~18 歲間的兒童，移植后早期和晚期的 MPAAUC 值相似。
目前尚未開展嗎替麥考酚酯在兒童狼瘡性腎炎患者中的藥物代謝動力學研究。
性別
從幾個試驗的數(shù)據(jù)匯總來觀察 MPA 的藥代動力學有無差別(劑量調(diào)整為相當于 1 g/m2)。男性和女性的 MPA AUC12 值分別為 32.014.5 (n-79)和36.5士18.8 ug.h/mL (n-4); 男性和女性的 MPA Cmax 分別為 9.966.19 和10.6士5.64 ug/mL。差異無臨床意義。
老人
與年輕移植受者相比，尚未發(fā)現(xiàn)老年移植受者的嗎替麥考酚酯及其代謝物的藥代動力學發(fā)生變化。