給藥說明
本品應(yīng)每3個(gè)月給藥一次。
必須由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行注射。
給藥前應(yīng)檢查注射用藥物制劑是否存在異物和褪色。必須充分振搖注射器至少15秒，以確保注射混懸液均勻。充分振搖后5分鐘內(nèi)進(jìn)行本品注射。振搖本品所需的時(shí)間應(yīng)比棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個(gè)月劑型〉更長，力度更大。
本品僅用于肌內(nèi)注射。不應(yīng)通過任何其他途徑給藥。應(yīng)避免因疏忽注入血管。給藥時(shí)應(yīng)一次性完成注射，不應(yīng)分多次進(jìn)行。緩慢注入三角肌或臀肌深處。
必須使用本品包裝盒中提供的薄壁針進(jìn)行本品注射。不得使用棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)包裝盒中的針頭或市售的其他針頭，以降低阻塞風(fēng)險(xiǎn)。
三角肌注射
進(jìn)行本品三角肌注射的推薦針頭大小取決于患者的體重:
若患者體重不足90kg，則推薦采用1英寸的22號(hào)薄壁針頭。
若患者體重不足90kg，則推薦采用1英寸的22號(hào)薄壁針頭。
若患者體重為90kg或90kg以上，則推薦采用1.5 英寸的22號(hào)薄壁針頭。
注射部位為三角肌中心。應(yīng)在兩側(cè)三角肌上交替進(jìn)行注射。
臀肌注射
無論患者體重如何，進(jìn)行臀肌往射時(shí)，均推薦采用1.5 英寸的22號(hào)薄壁針頭。注射部位為臀肌外.上部。應(yīng)在兩側(cè)臀肌上交替進(jìn)行注射。
注射不完全
為避免注射不完全，應(yīng)確保在注射前5分鐘內(nèi)充分振搖注射器至少15 秒，以保證注射混懸液均勻，同時(shí)確保針頭在注射過程中不被阻塞。
但是，如發(fā)生注射不完全的情況，不得再次注射注射器內(nèi)的剩余藥品，也不得重新進(jìn)行本品給藥。根據(jù)臨床情況，對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)并進(jìn)行口服補(bǔ)充給藥，直至進(jìn)行計(jì)劃中的下一次本品給藥(3個(gè)月一次)。
精神分裂癥
成人
本品僅可在患者已接受棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)至少4個(gè)月充分治療后使用。為確保維持劑量一致， 建議在開始本品給藥前的最后兩飲棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)給藥強(qiáng)度保持-一致。
在計(jì)劃安排下一次棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)給藥時(shí)啟用本品，本品劑量為上一次進(jìn)行1個(gè)月劑型注射劑量的3.5倍，詳情見表1。本品的給藥時(shí)間可能為計(jì)劃中下一次棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個(gè)月劑型)每月給藥時(shí)間點(diǎn)的7天前或7天后。
啟用本品后，應(yīng)每3個(gè)月給藥一次。如有需要，可每3個(gè)月進(jìn)行一次劑量調(diào)整，根據(jù)患者個(gè)人的耐受能力和/或療效，增幅范圍可定為175 mg至525 mg。由于本品的長效性，患者對(duì)劑量調(diào)整后的反應(yīng)情況可能在數(shù)月之內(nèi)并不明顯(參見藥代動(dòng)力學(xué))。
漏用
給藥時(shí)間窗
應(yīng)避免漏用本品。如有必要，患者可在3個(gè)月一次的給藥時(shí)間點(diǎn)2周前或2周后接受注射。
0200末次注射后漏用藥物的時(shí)間為3.5個(gè)月至4個(gè)月
如距離本品末次注射的時(shí)間已超過3.5個(gè)月(但少于4個(gè)月)，應(yīng)盡快按.上一次劑量進(jìn)行本品給藥，然后再繼續(xù)進(jìn)行3個(gè)月一次的注射。
末次注射后漏用藥物的時(shí)間為4個(gè)月至9個(gè)月
如距離本品末次注射的時(shí)間已達(dá)到4個(gè)月至9個(gè)月(含9個(gè)月)，則不得進(jìn)行下一一次本品給藥。應(yīng)按照表2所示，采取重啟給藥方案。
末次注射后漏用藥物的時(shí)間為9個(gè)月以上
如距離本品末次注射的時(shí)間已超過9個(gè)月，則應(yīng)重啟棕櫚酸帕利賑酮注射液(1個(gè)月劑型)的給藥治療，詳情見該產(chǎn)品的處方信息。在患者已接受棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)至少4個(gè)月充分治療后，再恢復(fù)本品的使用。
與利培酮或口服帕利哌酮聯(lián)用
由于帕利哌酮是利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物，長期將本品與利培酮或口服帕利哌酮聯(lián)用時(shí)應(yīng)保持謹(jǐn)慎。本品與其他抗精神病藥物聯(lián)用的安全性數(shù)據(jù)有限。
在腎功能不全患者中的劑量調(diào)整
尚未在腎功能不全患者中對(duì)本品展開系統(tǒng)性研究(參見[藥代動(dòng)力學(xué)1 )。不推薦中度或重度腎功能不全的患者(肌酐清除率<50 mL/分鐘)使用本品。輕度腎功能不全的患者(肌酐清除率>50 mL/分鐘且<80 mL/分鐘) [根據(jù)Cockcrofl-Gault公式]在使用本品前應(yīng)先使用棕櫚酸帕，利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)穩(wěn)定病情，本品的劑量取決于此前接受棕櫚酸帕利哌酮任射疼、個(gè)月劑型)的劑量(參見[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
從本品轉(zhuǎn)至棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個(gè)月劑型)治療
對(duì)于從本品轉(zhuǎn)至棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)治療的患者，棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)的治療應(yīng)在本品末次給藥后3個(gè)月開始，劑量是本品劑量的1/3.5，詳情見表3。隨后繼續(xù)棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型》的治療，每月給藥一一次。
本品轉(zhuǎn)至口服帕利哌酮緩釋片治療
對(duì)于從本品轉(zhuǎn)至口服帕利哌酮緩釋片治療的患者，帕利哌酮緩釋片的治療應(yīng)在本品末飲給藥后3個(gè)月開始，并在隨后幾個(gè)月逐漸過渡，詳情見表4。表4提供了劑量轉(zhuǎn)換方案，以使此前--直接受不同劑量本品給藥的患者能夠通過接受帕利哌酮緩釋片每日-飲給藥達(dá)到相似的帕利哌酮暴露量。
肝功能不全
尚未在肝功能不全的患者中展開對(duì)本品的研究。根據(jù)一項(xiàng)對(duì)口服帕利哌酮的研究，輕度或中度肝功能不全的受試者不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。尚未在重度肝功能不全的患者中對(duì)帕利眼酮展一開研究(參見(藥代動(dòng)力學(xué)] )。
帕金森病或路易體癡呆患者
帕金森病或路易體癡呆患者對(duì)本品的敏感性會(huì)增加。表現(xiàn)包括意識(shí)模糊、遲鈍、伴有頻繁摔倒的體位不穩(wěn)，錐體外系癥狀以及與抗精神病藥惡性綜合征一致的臨床特征 。

以下內(nèi)容的詳情見標(biāo)簽其他章節(jié);
癡呆相關(guān)精神病老年患者死亡率增加(參見警告和[注意事項(xiàng)] )
在癡呆相關(guān)精神病老年患者中發(fā)生的中風(fēng)等腦，血管不良反應(yīng)(參見[注意事項(xiàng)] )
抗精神病藥惡性綜合征(參見[注意事項(xiàng)] )
QT間期延長(參見[注意事項(xiàng)] )
遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(參見[注意事項(xiàng)] )
代謝變化(參見[注意事項(xiàng)] )
體位性低血壓和暈厥(參見[注意事項(xiàng)] )
跌倒(參見[注意事項(xiàng)] )
白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥(參見[注意事項(xiàng)] )
高催乳素血癥(參見[注意事項(xiàng)]] )
認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)受損的可能性(參見[注意事項(xiàng)] )
驚厥發(fā)作(參見[注意事項(xiàng)] )
吞咽困難(參見[注意事項(xiàng)] )
陰莖異常勃起(參見[注意事項(xiàng)] )
對(duì)體溫調(diào)節(jié)能力的干擾(參見[注意事項(xiàng)》)
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
由于臨未試驗(yàn)的條件各異，不同藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有直接可比性，也不能反映在臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
患者暴露量
本章節(jié)所描述的數(shù)據(jù)來自兩項(xiàng)臨床研究。一項(xiàng)為長期維持試驗(yàn)，506 例患有精神分裂癥的受試者在開放期接受棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個(gè)月劑型)多次給藥，其中379例受試者在開放期繼續(xù)接受本品單劑量注射給藥，隨后在雙盲安慰劑對(duì)照治療期， 160例受試者被隨機(jī)分配接受至少1劑本品給藥，145 例受試者接受安慰劑給藥。在雙盲期，安慰劑組的暴露時(shí)間均值(SD)為150 (79)天，本品組為175 (90)天。另一項(xiàng)試驗(yàn)為一項(xiàng)I期研究(N=308)，研究中納入了接受本品單劑量注射和其他口服抗精神病藥物合并用藥的精神分裂癥患者。
雙盲、安慰劑對(duì)照(長期維持)臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)
常見不良反應(yīng):最常見的不良反應(yīng)(在開放期或本品組發(fā)生率至少為5％，且在雙盲期至少是安慰劑組發(fā)生率的2倍)為注射部位局部反應(yīng)、體重增加、頭痛、上呼吸道感染、靜坐不能、帕金森綜合征。
因不良事件終止治療:在長期維持研究中，開放期因不良事件終止治療的受試者比例為5.1％。在雙盲期，本品組無受試者因不良事件終止治療，安慰劑組有1例。
本品組受試者中發(fā)生率>2％的不良反應(yīng);本品的安全性特征與棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)相似。表5列出了長期維持研究中精神分裂癥患者報(bào)告的不良反應(yīng)。
人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異
長期維持研究中對(duì)亞群體的分析未發(fā)現(xiàn)任何基于年齡、性別或人種的安全性差異;但是，極少有受試者年齡≥65歲。
錐體外系癥狀(EPS)
來自長期維持研究的數(shù)據(jù)提供了有關(guān)EPS的信息。通過多種途徑測(cè)量EPS; (1)Simpson-Angus評(píng)定量表總體評(píng)分用于對(duì)帕金森綜合征進(jìn)行總體評(píng)估; (2) Barnes 靜坐不能量表總體臨床等級(jí)評(píng)分用于評(píng)估靜坐不能; (3) 異常不自主運(yùn)動(dòng)量表用于評(píng)估運(yùn)動(dòng)障礙; (4)用于治療EPS的抗膽堿能藥物的使用情況(表6); (5)測(cè)定EPS自發(fā)報(bào)告的頻率(表7)。
開放期接受本品給藥后，12例受試者(3.2％) 發(fā)生新的EPS或EPS嚴(yán)重程度惡化，其中最常見的事件為運(yùn)動(dòng)過度(1.6％)和帕金森綜合征(1.3％)。開放期或雙盲期接受本品給藥后，1例受試者因躁動(dòng)退出開放期治療。
對(duì)雙盲期中發(fā)生EPS的時(shí)間分析表明，隨機(jī)分配至本品組的受試者中，EPS 事件并未在預(yù)期的血漿濃度中位峰值所在的訪視時(shí)集中發(fā)生。
肌張力障礙
易感人群在接受治療最初幾天可能會(huì)出現(xiàn)肌張力障礙、延時(shí)的肌肉群異常收縮的癥狀。肌張力障礙癥狀包括頸部肌肉痙攣，有時(shí)會(huì)發(fā)展成為喉嚨發(fā)緊、吞咽困難.呼吸困難和/或舌伸出。這些癥狀在第一代抗精神病藥物低劑量給藥時(shí)也會(huì)出現(xiàn)，高劑量給藥時(shí)的發(fā)生率更高，也更惡重。在男性受試者和較年輕受試者群體中觀察到急性肌張力障礙風(fēng)險(xiǎn)升高。
制藥疼痛評(píng)估和注射部位局部反應(yīng)
研究者評(píng)定注射部位情況。長期維持研究中，在雙盲期，本品組<2％的受試者注射部位出現(xiàn)發(fā)紅和腫脹，研究者采用4分制量表評(píng)定為輕度(0=無; 1=輕度; 2=中度; 3=重度。在雙盲期，兩治療組均無受試者報(bào)告注射部位硬結(jié)，無受試者因本品注射退出研究。
受試者評(píng)定注射部位痛。安慰劑組和本品組受試者對(duì)雙自期注射部位痛的評(píng)估結(jié)果相似。
在單劑量I期研究中，受試者評(píng)定注射部位痛時(shí)可以評(píng)估注射部位痛的進(jìn)展過程。殘留疼痛在注射后1小時(shí)或6小時(shí)達(dá)到峰值，在注射后3天呈下降趨勢(shì)。從數(shù)據(jù)上看，三角肌注射比臀肌注射產(chǎn)生的疼痛更大，盡管在100 mm量表上大部分疼痛等級(jí)均低于10 mm。
本品臨床試驗(yàn)評(píng)估中觀察到的其他不良反應(yīng)
長期維持試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)下列不良反應(yīng)。列表中不包括下列不良反應(yīng): 1)前文表格或標(biāo)簽其他位置已列出的不良反應(yīng); 2)與藥物之間因果關(guān)系較遠(yuǎn)的不良反應(yīng); 3)非常普遍，因而沒有信息價(jià)值的不良反應(yīng); 4)被認(rèn)為沒有顯著臨床意義的不良反應(yīng); 5)發(fā)生率低于安慰劑組受試者的不良反應(yīng)。
心臟器官病癥:心動(dòng)過速
胃腸系統(tǒng)疾病:惡心、嘔吐
代謝及營養(yǎng)類疾病:高胰島素血癥精神病類:焦慮
棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個(gè)月劑型)臨床試驗(yàn)中報(bào)告的其他不良反應(yīng)
下面是棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個(gè)月劑型)臨床試驗(yàn)中報(bào)告的其他不良反應(yīng)列表:
心臟器官病癥: I度房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過緩、東支阻滯、心悸、體位性心動(dòng)過速綜合征耳及迷路類疾病:眩暈
眼器官疾病:眼動(dòng)障礙、眼球轉(zhuǎn)動(dòng)、動(dòng)眼神經(jīng)危象、視物模糊
胃腸系統(tǒng)疾病:腹部不適/上腹痛、腹瀉、口千、牙疼全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng):乏力、疲勞
免疫系統(tǒng)疾病:超敏反應(yīng)
各類檢查;心電圖異常
代謝及營養(yǎng)類疾病:食欲下降、食欲增加
各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病:背痛、肌痛、肢體疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、肌肉痙孿、肌肉抽搐、頸強(qiáng)直
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病:運(yùn)動(dòng)徐緩、腦血管意外、驚厥、頭暈、體位性頭暈、構(gòu)音不良、肌張、力亢進(jìn)、困倦、下頜肌張力障礙、精神運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)、暈厥
制藥之精神病類:激越、夢(mèng)魘
生殖系統(tǒng)及乳腺疾病:乳腺分泌物、勃起功能障礙、男性乳房增大、月經(jīng)紊亂、月經(jīng)延遲、月經(jīng)不規(guī)律、性功能障礙
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病:咳嗽
皮膚及皮下組織類疾病:藥疹、瘙癢、全身性瘙癢，皮疹、蕁麻疹
血管類疾病:高血壓
口服帕利哌酮臨床試驗(yàn)中報(bào)告的其他不良反應(yīng)
下面是口服帕利哌酮臨床試驗(yàn)中報(bào)告的其他不良反應(yīng)列表:
器官病癥:左束支傳導(dǎo)阻滯、竇性心律不齊
胃腸系統(tǒng)疾病:腹痛、便秘、腸胃脹氣、小腸梗阻
全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng);水腫、外周水腫
免疫系統(tǒng)疾病:速發(fā)型過敏反應(yīng)
各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病:關(guān)節(jié)痛、骨骼肌肉疼痛、斜頸、牙關(guān)緊閉
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病:癲癇大發(fā)作性抽搐、帕金森氏步態(tài)、短暫性腦缺血
精神病類:睡眠障礙
生殖系統(tǒng)及乳腺疾病:乳房充血、乳房壓痛/乳房疼痛、逆行射精
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病:鼻充血、咽喉疼痛、吸入性肺炎
皮膚及皮下組織類疾病;丘疹樣皮疹
血管類疾病:低血壓、缺血
上市后經(jīng)驗(yàn)
帕利哌酮經(jīng)批準(zhǔn)后使用過程中發(fā)現(xiàn)下列不良反應(yīng):血管性水腫、腸梗阻、舌腫、血栓性d血小板減少性紫癜、尿失禁、尿潴留。由于這些反應(yīng)事件來自數(shù)量不確定的群體的自發(fā)報(bào)告，難以確切估計(jì)不良反應(yīng)頻率或確定不良反應(yīng)與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
在上市后經(jīng)驗(yàn)中，有報(bào)告既往耐受口服利培酮或口服帕利哌酮患者在接受棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)注射后，出現(xiàn)了速發(fā)型過敏反應(yīng)。
帕利哌酮是利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物?？诜嗤屠嗤L效注射液的不良及應(yīng)參見這些藥物說明書中的不良反應(yīng)章節(jié)。

癡呆相關(guān)精神病老年患者死亡率增加
接受過抗精神病藥物治療的癡呆相關(guān)精神病老年患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。主要在接受非典型抗精神病藥物治療的患者中進(jìn)行的17項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(多數(shù)持續(xù)時(shí)間為10周)分析結(jié)果顯示，接受藥物治療受試者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是接受安慰劑治療受試者死亡風(fēng)險(xiǎn)的1.6至1.7倍。在一項(xiàng)典型的為期10周的對(duì)照試驗(yàn)中，接受藥物治療受試者的死亡率約為4.5％，而安慰劑組受試者的死亡率約為2.6％。盡管死因不同，大多數(shù)死因本質(zhì)上屬于心血管類(如心臟衰竭、猝死)或感染類疾病(如肺炎)。觀察性研究表明，與非典型抗精神病藥物類似，接受傳統(tǒng)抗精神病藥物治療也可能導(dǎo)致死亡率增加。觀察性研究中的死亡率增加可能是由于抗精神病藥物與受試者的一-些疾病特征相悖造成的，但這種關(guān)聯(lián)程度尚不清楚。本品尚未獲批用于治療癡呆相關(guān)精神病患者(參見警告)。
在癡呆相關(guān)精神病老年患者中發(fā)生的中風(fēng)等腦血管不良反應(yīng)
在患有癡呆的老年受試者中進(jìn)行的利培酮、阿立哌唑、奧氮平安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，與接受安慰劑治療的受試者相比，接受研究藥物治療的受試者腦d管不良反應(yīng)(腦血管意外和短暫性腦缺血發(fā)作》乃至死亡的發(fā)生率更高。尚未在癡呆老年患者中開展針對(duì)口服帕利哌酮、棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)或本品的研究。這些藥物尚未獲批用于治療癡呆相關(guān)精神病患者(參見警告)。
抗精神病藥惡性綜合征
有報(bào)告抗精神病藥惡性綜合征(NMS)，一種可能致命的癥候群，與抗精神病藥物(包括帕利哌酮)相關(guān)。NMS的臨床表現(xiàn)為高熱、肌肉強(qiáng)直、精神狀態(tài)改變和自主神經(jīng)不穩(wěn)定癥狀(脈搏不規(guī)則、血壓不穩(wěn)定、心動(dòng)過速、出汗和心律不齊)。其他體征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解)和急性腎臟衰竭。
對(duì)出現(xiàn)這一綜合征的患者，診斷評(píng)價(jià)十分復(fù)雜。在確診前，必須鑒別具有下列臨床表現(xiàn)的病例，包括嚴(yán)重病征(例如，肺炎、全身感染等)和未經(jīng)治療或治療不當(dāng)?shù)腻F體外系癥狀(EPS)。在鑒別診斷中，需要考慮的其他重要因素還包括中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥物熱和原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理學(xué)。
對(duì)NMS的管理應(yīng)包括:(1)立即停用抗精神病藥物和其他對(duì)同期治療非必需的藥物;C2加強(qiáng)對(duì)癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè); (3)對(duì)任何伴隨的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)問題(有可行的具體療法)進(jìn)行治療，應(yīng)考慮本品的長效性。對(duì)于不復(fù)雜的NMS,尚未就具體的藥理學(xué)治療方案達(dá)成一-致意見。
如果患者在NMS恢復(fù)后需要進(jìn)行抗精神病藥物治療，因?yàn)樵蠳MS復(fù)發(fā)的報(bào)告，做應(yīng)對(duì)恢復(fù)藥物治療進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
QT間期延長
帕利哌酮可引起校正后的QT (QTc)間期小幅延長。應(yīng)避免將帕利哌酮與其他已知可延長QTc的藥物聯(lián)用，包括IA類(如奎尼丁和普魯卡因胺)或lI類抗心律失常藥物(如胺碘酮和索他洛爾)、抗精神病藥物(如氯丙嗪和甲硫噠嗪)、抗生素(如加替沙星和莫西沙星)或任何其他已知可延長QTc間期的藥物?；加邢忍煨蚤LQT綜合征和既往患有心律失常類疾病的患者應(yīng)避免使用帕利哌酮。
在以下特定情況下，使用延長QTc間期的藥物可能增加發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和/或猝死的風(fēng)險(xiǎn)，包括(1)心動(dòng)過緩; (2) 血鉀過少或血鎂過少; (3) 聯(lián)合使用其他延長QTe間期的藥物和(4) QT間期存在先天性延長。
通過一項(xiàng)在成年受試者中進(jìn)行的口服帕利哌酮雙盲、陽性對(duì)照(莫西沙星單劑量400mg)、多中心全面QT研究，以及針對(duì)棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)的四項(xiàng)固定劑量療效研究和一項(xiàng)維持研究，評(píng)估帕利哌酮對(duì)QT間期的影響。
在全面QT研究(n=141) 中，受試者接受8 mg速釋口服帕利哌酮給藥(n=50)后，第8天第1.5小時(shí)的QTcLD(采用特定群體線性衍生法按心率校正的QT間期)較基線平均增加(減去安慰劑組) 12.3 msec (90％ CI; 8.9; 15.6)。受試者接受8 mg速釋帕利哌酮給藥后的穩(wěn)態(tài)血漿濃度峰值均值(Cmxs=113 ng/mL)約為接受525 mg最大推薦劑量本品三角肌給藥后暴露量的2倍(預(yù)估中位數(shù)Cmaxs=56 ng/mL) 。在這項(xiàng)研究中，受試者接受4 mg速釋口服帕利哌酮給藥后Cmxs=35 ng/mL),第2天第1.5小時(shí)的QTcLD增加(減去安慰劑組) 6.8 msec (90％CI: 3.6; 10.1)。
在針對(duì)棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)的四項(xiàng)固定劑量療效研究中，無受試者的QTcLD變化超過60 msec,也無受試者在任何時(shí)間點(diǎn)QTcLD值>500 msec。在維持研究中，無受試者的QTcLD變化>60 msec, 1例受試者的QTcLD值達(dá)到507 msec (根據(jù)Bazett公式校正的QT[QTcB]值為483 msec)，該受試者的心率為45次/分鐘。
在精神分裂癥受試者中進(jìn)行的本品長期維持試驗(yàn)表明，開放期有1例受試者(<1％)QTcLD增幅超過60 msec;雙盲期接受本品治療后，無受試者QTcLD增幅超過60 msec;研究中任何時(shí)間點(diǎn)均無受試者QTcLD值>480 msec。
遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙
使用抗精神病藥物治療的患者可能出現(xiàn)不可逆、無意識(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙綜合征。這一美念征似難很多乎在老年患者(尤其是老年女性患者)中發(fā)生率最高，但無法預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)出現(xiàn)該綜合征。尚不清楚抗精神病藥物引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的可能性是否存在差異。
隨著患者治療時(shí)間的延長和使用的抗精神病藥物總累積量增加，發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)和出現(xiàn)不可逆的可能性增加，但是，該綜合征在相對(duì)短期的低劑量治療后也有可能發(fā)生，盡管不太常見。
對(duì)于已有的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，盡管停止抗精神病藥物治療，該綜合征可能部分或全部緩解，但目前尚無可行療法?？咕癫∷幬镏委煴旧砜赡軙?huì)抑制(或部分抑制)該綜合征的體征和癥狀，因此可能會(huì)掩蓋潛在的疾病進(jìn)展情況。癥狀抑制對(duì)該綜合征的長期影響未知。
考慮到這些因素，處方本品時(shí)，應(yīng)盡最大可能減少遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。長期的抗精神病藥物治療一般應(yīng)僅限已知對(duì)抗精神病藥物有響應(yīng)的慢性疾病患者。如果患者確實(shí)需要長期治療，應(yīng)當(dāng)采用能夠產(chǎn)生令人滿意的臨床療效的最小劑量和最短治療時(shí)間。應(yīng)定期評(píng)估是否需要繼續(xù)進(jìn)行治療。
若在接受本品的患者中發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的體征和癥狀，應(yīng)考慮停用藥物。應(yīng)考慮本品的長效性。某些患者雖然出現(xiàn)了此綜合征，但可能仍需要使用本品進(jìn)行治療。
代謝變化
非典型抗精神病藥物會(huì)引起代謝變化，可能增加心血管/腦血管不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。這些代謝變化包括高血糖、血脂異常和體重升高。雖然所有同類藥物都會(huì)引起一些代謝變化，每種藥物的風(fēng)險(xiǎn)特征各不相同。
高血糖和糖尿病
接受所有非典型抗精神病藥物治療的患者均報(bào)告了高血糖和糖尿病，某些嚴(yán)重病例甚至出現(xiàn)酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡。這些病例中的大部分是在上市后的臨床使用和流行病學(xué)研究中而非在臨床試驗(yàn)中觀察到的。接受本品治療的試驗(yàn)受試者已報(bào)告了高血糖和糖尿病。由于可能增加精神分裂癥患者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，病情普通人群糖尿病發(fā)病率不斷增加，所以對(duì)于使用非典型抗精神病藥物和葡萄糖異常的關(guān)系，很難進(jìn)行評(píng)估。由于這些復(fù)合因素，無法完整地解釋使用非典型抗精神病藥物和高血糖相關(guān)不良事件的關(guān)系。但是，流行病學(xué)研究顯示，接受非典型抗精神病藥物治療的患者發(fā)生高血糖相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。
確診糖尿病的患者開始服用非典型抗精神病藥物后，應(yīng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，以防止血糖控制惡化。存在患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)(如肥胖和糖尿病家族史)的患者開始使用非典型抗精神病藥物治療后，應(yīng)在治療開始時(shí)和治療過程中定期進(jìn)行空腹血塘檢測(cè)。任何使用非典型抗精神病藥物治療的患者均應(yīng)當(dāng)對(duì)以下高f糖的癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，包括煩渴、多尿、多食和無力。使用非典型抗精神病藥物治療期間的患者若出現(xiàn)高血糖的癥狀，應(yīng)該進(jìn)行空腹血糖測(cè)試。在某些療例中。，當(dāng)停用非典型抗精神病藥物時(shí)，高血糖得以緩解，但有些患者盡管停用了可疑藥物，仍需繼續(xù)進(jìn)行抗糖尿病治療。
在精神分裂癥患者中進(jìn)行的本品長期維持研究的數(shù)據(jù)見表8。
血脂異常
在接受非典型抗精神病藥物治療的患者中觀察到血脂的些不良變化。在精神分裂癥患者中進(jìn)行的本品長期維持研究的數(shù)據(jù)見表9
體重升高
在使用非典型抗精神病藥物的受試者中觀察到體重升高。建議對(duì)體重進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)。
在精神分裂癥患者中進(jìn)行的本品長期維持研究觀察到的體重變化均值和體重開的幅度≥體重7％的受試者比例見表10。
體位性低血壓和暈厥
由于具有a-腎上腺素能阻滯作用，帕利賑酮在部分患者中可能引起體位性低血壓和暈厥。在長期維持研究中，開放期接受棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)治療的受試者有<1％(1/506)報(bào)告暈厥;雙自期兩治療組均無受試者報(bào)告暈厥。在長期維持研究中，開放期接受棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)治療的受試者有<1％ (1506) 報(bào)告體位性低血壓不良事件，接受本品單劑量給藥后的受試者有<1％ (1/379) 報(bào)告體位性低血壓不良事件;雙自期兩治療組均無受試者報(bào)告體位性低血壓。
本品應(yīng)當(dāng)慎用于存在以下情況的患者:已知患有心血管疾病(如心臟衰竭、心肌梗死或缺血病史、傳導(dǎo)異常)、患有腦血管疾病或可導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血壓的情況(如脫水、低f容量癥和降壓藥物治療)。對(duì)于容易出現(xiàn)低血壓的受試者，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)其直立位生命體征。
跌倒
使用抗精神病藥物(包括本品)曾報(bào)告過嗜睡、體位性低血壓、運(yùn)動(dòng)和感覺不穩(wěn)定，這些事件可能導(dǎo)致跌倒，繼而導(dǎo)致骨折或其他跌倒相關(guān)損傷。對(duì)于自身疾病、狀況或用藥可能加劇上述影響的患者，特別是老年患者，在開始其抗精神病藥物治療時(shí)需評(píng)估跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，如患者。已正在接受長期抗精神病治療，也需要重復(fù)進(jìn)行評(píng)估。
白細(xì)胞堿少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥
在臨床試驗(yàn)和/或上市后經(jīng)驗(yàn)中，白細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥事件已暫時(shí)報(bào)告為與抗精神病藥物(包括本品)有關(guān)。還報(bào)告了粒細(xì)胞缺乏癥。
導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥/中性粒細(xì)胞減少癥出現(xiàn)的可能風(fēng)險(xiǎn)因素包括受試者先前白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) /沖性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)偏低以及受試者存在藥物引起的白細(xì)胞減少癥/中性粒細(xì)胞減少癥病史。對(duì)于既往出現(xiàn)過具有顯著臨床意義的WBC/ANC減少或由藥物引起的白細(xì)胞減少癥/中性粒細(xì)胞減少癥的患者，治療前幾個(gè)月應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行全部血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)。在不存在其他誘發(fā)因素的情況下，一旦此類 患者發(fā)生具有顯著臨床意義的白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，則應(yīng)考慮停用本品。
對(duì)于中性粒細(xì)胞減少癥臨床癥狀顯著的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)其發(fā)熱或其他感染體征或癥狀，并在出現(xiàn)了以上體征或癥狀時(shí)迅速給予治療。WBC完成后，重度中性粒細(xì)胞減少癥( 中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<1000/mm3)患者應(yīng)停用本品，直至恢復(fù)正常。
高催乳素血癥
與其他多巴胺D2受體拮抗劑藥物一樣，帕利哌酮能夠升高催乳素水平，而且該升高作用在長期治療期間持續(xù)存在。帕利哌酮使催乳素水平開高的作用與利培酮相似，利培酮升高催乳素的水平比其他抗精神病藥物更高。
無論病因如何，高催乳素血癥均可抑制下丘腦分泌促性腺激素釋放激素，從而導(dǎo)致垂體促性腺激素分泌的降低。因此，可能通過損害性腺類固醇合成進(jìn)而抑制女性和男性受試者的生殖功能。接受可使催乳素水平升高的藥物的患者報(bào)告了溢乳、閉經(jīng)、男性乳房增大和陽痿。當(dāng)長期的高催乳素血癥伴有性腺機(jī)能減退時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致女性和男性受試者的骨密度降低。
組織培養(yǎng)試驗(yàn)表明，在體外大約1/3的人類乳腺癌是由催乳素造成的，如果考慮將這些藥物用于既往檢測(cè)出乳腺癌的患者，那么催乳素將是一個(gè)具有潛在重要意義的因素。在小鼠和大鼠中進(jìn)行的利培酮致癌性研究中，觀察到垂體、乳腺和胰島細(xì)胞瘤(乳腺腺癌、垂體和胰腺腺癌)發(fā)生率增加(參見[藥理毒理] )。迄今為止進(jìn)行的臨床研究和流行病學(xué)研究均未證實(shí)長期給予這類藥物與人體腫瘤形成之間存在關(guān)系，但是現(xiàn)有的證據(jù)非常有限，目前難以得出結(jié)論。
在本品長期維持研究中，雙盲期任何時(shí)間點(diǎn)均觀察到催乳素較開放期基線升高超過參考范圍(男性>13.13 ng/mL,女性>26.72 ng/mL) ,本品組出現(xiàn)此情況的男性比例超過安慰劑組(46％Vs. 25％)，本品組出現(xiàn)此情況的女性比例也超過安慰劑組(32％ vs. 15％)。在雙盲期，本品組有1例女性受試者(2.4％) 發(fā)生了閉經(jīng)不良反應(yīng)， 而安慰劑組的女性受試者未發(fā)生可能的催乳素相關(guān)不良，反應(yīng)。兩治療組的男性受試者均未發(fā)生可能的催乳素相關(guān)不良反應(yīng)。
在雙盲期之前(長期維持研究中為期29周的開放期)，男性受試者(N=368) 和女性受試者(N=122)的基線血清催乳素均值(SD) 分別為17.1 (13.55) ng/mL和51.6 (40.85) ng/mL。開放期結(jié)束時(shí)進(jìn)行本品單劑量給藥12周后，男性受試者(N=322) 和女性受試者(N=107) 的血清催乳素均值(SD)分別為25.8 (13.49) ng/mL 和70.6 (40.23) ng/mL。在開放期，27％的女性受試者和42％的男性受試者出現(xiàn)催乳素較基線升高超過參考范圍，發(fā)生可能的催乳素相關(guān)不良反應(yīng)的女性受試者比例高于男性受試者(7.9％ vs, 3.7％)。女性受試者中最常見的(>3％)可能的催乳素相關(guān)不良反應(yīng)包括閉經(jīng)(4.7％) 和溢乳(3.1％)。在開放期，觀察到的男性受試者中可能的催乳素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率未超過3％。
認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)受損的可能性
NARMACET接受本品治療的受試者報(bào)告了嗜睡、鎮(zhèn)靜、頭暈不良反應(yīng)(參見(不良反應(yīng)））。包臨變本品在內(nèi)的抗精神病藥物有可能會(huì)損害判斷、思考或運(yùn)動(dòng)能力?；颊邞?yīng)當(dāng)謹(jǐn)鎮(zhèn)從事需精神集中的活動(dòng)，例如操作危險(xiǎn)的機(jī)器或駕駛機(jī)動(dòng)車輛，直至他們可以合理地確定帕利酮治療不會(huì)對(duì)他們產(chǎn)生不良的影響。
驚厥發(fā)作
在長期維持研究中，沒有驚厥發(fā)作或驚厥的報(bào)告。棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型》的關(guān)鍵性臨床研究包括4項(xiàng)在精神分裂癥患者中進(jìn)行的固定劑量、雙育、安慰劑對(duì)照研究。研究中，接受棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個(gè)月劑型)治療的受試者有<1％ (1/1293) 發(fā)生驚厥不良事件，接受安慰劑治療的受試者有<1％ (1/510) 發(fā)生癲癇大發(fā)作性抽搐不良事件。
與其他抗精神病藥物一^樣，本品應(yīng)當(dāng)慎用于有驚厥發(fā)作病史或存在其他可能會(huì)降低驚厥發(fā)作闕值情況的患者。降低驚厥發(fā)作閾值的情況可能在年齡>65歲的患者中更為普遍。
吞咽困難
抗精神病藥物的使用會(huì)伴有食管運(yùn)動(dòng)功能障礙和誤吸。本品和其他抗精神病藥物應(yīng)當(dāng)慎用于存在吸入性肺炎患病風(fēng)險(xiǎn)的患者。
陰莖異常勃起
據(jù)報(bào)告，具有a-腎上腺素能阻滯作用的藥物能夠誘導(dǎo)陰莖異常勃起。盡管本品臨床試驗(yàn)中尚未報(bào)告陰莖異常勃起的病例，口服帕利哌酮在上市后監(jiān)測(cè)中已有陰莖異常勃起的報(bào)告。重度陰莖異常勃起可能需要手術(shù)干預(yù)治療。
對(duì)體溫調(diào)節(jié)能力的干擾
抗精神病藥物可以破壞身體降低體核溫度的能力。建議會(huì)出現(xiàn)以下情況的患者慎用本品:劇烈運(yùn)動(dòng)、暴露于高熱環(huán)境、同時(shí)接受具有抗膽堿能活性的合并用藥或出現(xiàn)脫水，因?yàn)檫@些情況可能導(dǎo)致體核溫度升高。
請(qǐng)置于兒童不易拿到處。

妊娠
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
在妊娠晚期最后三個(gè)月暴露于抗精神病藥物的新生兒在出生后有出現(xiàn)錐體外系癥狀和/或撤藥癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。本品現(xiàn)有妊娠期婦女使用數(shù)據(jù)未表明任何藥物相關(guān)的出生缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。本品單劑量給藥后的18個(gè)月內(nèi)在血漿中測(cè)得極低水平的帕利哌酮，尚不清楚妊娠前或妊娠期間任何時(shí)間接受本品給藥的臨床意義(參見(藥代動(dòng)力學(xué)] )。在器官形成期間向妊娠大鼠肌內(nèi)注射棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個(gè)月劑型〉，劑量不超過250 mgkg 時(shí)未觀察到致畸性。該劑量是本品的人體最大推薦劑量(MRHD; 819 mg,按棕櫚帕利哌酮酯mg/m2計(jì)算)的3倍。
應(yīng)向孕婦告知可對(duì)胎兒造成的潛在風(fēng)險(xiǎn)。尚不清楚該人群出現(xiàn)重大出生缺陷和流產(chǎn)背景風(fēng)險(xiǎn)。在美國普通人群中，臨床上認(rèn)定的孕婦的重大出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)i計(jì)背聯(lián)風(fēng)險(xiǎn)務(wù)前為24％和15-20％。
臨床注意事項(xiàng)
胎兒/新生兒不良反應(yīng) 20日妊娠晚期最后三個(gè)月期間暴露于抗精神病藥物的新生兒報(bào)告出現(xiàn)錐體外系癥狀和/或撤藥癥狀， 包括激越、肌張力增高、肌張力減低、震顫、嚕睡、呼吸窘迫和喂養(yǎng)障礙。上述癥狀的嚴(yán)重程度不一- 。監(jiān)測(cè)新生兒的錐體外系癥狀和或撤藥癥狀，并給予適當(dāng)治療。-些新生兒在沒有接受特別治療的情況下在幾個(gè)小時(shí)或幾天內(nèi)出現(xiàn)好轉(zhuǎn);其他新生兒可能需要長期住院。
數(shù)據(jù)
人體數(shù)據(jù)
新生兒在妊娠晚期最后三個(gè)月在子宮內(nèi)暴露于抗精神病藥物后，報(bào)告出現(xiàn)激越、肌張力增高、肌張力減退、震顫、嗜睡、呼吸窘迫和喂養(yǎng)障礙。上述并發(fā)癥嚴(yán)重程度不一-。在一些情況下，癥狀為自限性，其他情況下，新生兒需要在重癥監(jiān)護(hù)室接受治療和長期住院。
動(dòng)物數(shù)據(jù)
尚未進(jìn)行本品的發(fā)有毒性研究。
在器官形成期間向妊娠大鼠肌內(nèi)注射棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)，劑量最高達(dá)到250mg/kg時(shí)未觀察到給藥相關(guān)的對(duì)后代的影響。該劑量是本品的MRHD(819mg，以棕櫚帕利哌酮酯mg/m2計(jì)算)的3倍。
在器官形成期間，妊娠大鼠和兔經(jīng)口給予帕利哌酮，劑量最高達(dá)到口服帕利哌酮MRHD(12mg/天)的8倍(以mg/m2計(jì)算)時(shí)未觀察到胎仔畸形率升高。
在大鼠中進(jìn)行的利培酮(在大鼠和人體中可以廣泛地轉(zhuǎn)化為帕利哌酮)生殖研究中，幼鼠死亡率隨口服劑量增加(以mg/m?計(jì)算低于利培酮的MRHD)而上升(參見利培酮說明書)。
哺乳
帕利哌酮可進(jìn)入人乳，但缺乏充分的數(shù)據(jù)來評(píng)估其在人乳中的含量、對(duì)人乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或?qū)θ橹置诘挠绊憽１酒穯蝿┝拷o藥后的18個(gè)月內(nèi)在f漿中測(cè)得極低水平的帕利哌酮，尚不清楚對(duì)人乳喂養(yǎng)嬰兒的臨床意義(參見(藥代動(dòng)力學(xué)] )。

與本品的相互作用有重要臨床意義的藥物
由于棕櫚帕利哌酮酯水解為帕利哌酮(參見[藥代動(dòng)力學(xué)] )，在評(píng)估潛在藥物間相互作用時(shí)應(yīng)將口服帕利哌酮的研究結(jié)果考慮在內(nèi)。另外，還應(yīng)將本品的給藥間隔時(shí)間(每3個(gè)月給藥一次）以及較長的半衰期考慮在內(nèi)(參見(用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
與本品的相互作用無重要臨床意義的藥物
根據(jù)口服帕利哌酮的藥代動(dòng)力學(xué)研究，與丙戊酸鈉合并用藥時(shí)無需調(diào)整本品劑量(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。而且，與本品合并用藥時(shí)，也無需調(diào)整丙戊酸鈉劑量(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。
鋰劑與本品之間不太可能發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。
帕利哌酮預(yù)期不會(huì)與經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶代謝的藥物之間發(fā)生具有臨床意義的藥動(dòng)學(xué)相互作用。體外研究表明，CYP2D6和CYP3A4可能參與了帕利哌酮的代謝;但無體內(nèi)研究證據(jù)表明，上述酶的抑制劑對(duì)帕利哌酮的代謝產(chǎn)生重大影響。帕利哌酮并非CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9和CYP2C19的底物;不太可能與上述同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑發(fā)生相互作用(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。

人類用藥經(jīng)驗(yàn)
棕櫚帕利哌酮酯注射液上市前研究中無用藥過量事件報(bào)告。由于本品需由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行注射，因此患者造成的用藥過量的可能性較低。
帕利哌酮用藥過量的經(jīng)驗(yàn)有限，在口服拍利哌酮，上市前試驗(yàn)中報(bào)告的少數(shù)幾例用藥過量事件中，估算的最高攝入劑量為405 mg。觀察到的體征和癥狀包括錐體外系癥狀和步態(tài)不穩(wěn)。其他潛在的體征和癥狀包括帕利哌酮已知的藥理學(xué)效應(yīng)增強(qiáng)所導(dǎo)致的結(jié)果，即睡意和鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過速和低血壓以及QT間期延長。-一例口服帕利哌酮過量的患者曾報(bào)告尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速和室顫。
帕利賑酮是利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物。利培酮用藥過量報(bào)告可參見利培酮說明書的用藥過量章節(jié)。
用藥過量控制
提供支持性治療，包括嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)督和監(jiān)測(cè)。治療應(yīng)包括在任何藥物用藥過量控制中均會(huì)應(yīng)用的一般措施?？紤]是否有可能發(fā)生多種藥物過量。確保氣道通暢、氧氣充足、通氣良好。監(jiān)測(cè)心律和生命體征。采用支持性治療和對(duì)癥治療。帕利哌酮無特定的解毒劑。
在評(píng)估治療需求和恢復(fù)情況時(shí)應(yīng)考慮本品的長效釋放特征以及帕利哌酮較長的表觀半衰期。
[臨床試驗(yàn))
在一項(xiàng)在符合DSM-IV-TR精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的成年受試者中進(jìn)行的旨在評(píng)估至復(fù)發(fā)時(shí)間的長期、雙育、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)退出試驗(yàn)中評(píng)估既往至少接受了4個(gè)月棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)充分治療的精神分裂癥患者接受本品治療所獲得的療效。
表現(xiàn)急性癥狀(如既往接受過口服抗精神病藥物治療)或在臨床上穩(wěn)定(如接受過長效注射類抗精神病藥物)的患者可進(jìn)入研究。既往接受過口服抗精神病藥物的所有患者采用棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個(gè)月劑型)初始給藥方案(三角肌注射150 mg和100 mg，兩次注射相隔1周)，既往接受長效注射類抗精神病藥物給藥的患者則在其下-次計(jì)劃注射時(shí)用棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)代替原有治療。需特別指出:
對(duì)于已接受過棕櫚酸帕利眼酮注射液(1 個(gè)月劑型)治療的入選受試者，其給藥方案保持不變。正在接受棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)25mg劑量給藥的患者無資格入選研究。
接受利培酮長效注射劑25 mg、37.5 mg或50 mg劑量治療的入選患者被分別轉(zhuǎn)入三角肌注射棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個(gè)月劑型) 50 mg、75 mg或100 mg劑量組
接受任何其他長效注射類抗精神病藥物給藥的入選患者被轉(zhuǎn)入三角肌注射棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個(gè)月劑型) 150 mg劑量組。
該研究包括以下3個(gè)治療階段:
為期17周的棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個(gè)月劑型)劑量可變開放期(即為期,29周的開o放維持期的第一部分)。 該研究階段共入組506例患者。根據(jù)患者個(gè)人的癥狀緩解情況、”耐受性以及既往用藥史來確定其棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)給藥方案。需特別指出，第5周和第9周注射的劑量可以調(diào)整，注射部位可以是三角肌或臀肌。第13周劑量必須與第9周劑量相同.在該階段結(jié)束時(shí)患者只有處于臨床穩(wěn)定狀態(tài)才能在第17周訪視時(shí)接受本品給藥。臨床穩(wěn)定是指第17 周的PANSS總分<70。PANSS量表共有30個(gè)評(píng)分項(xiàng)，對(duì)精神分裂癥陽性癥狀(7項(xiàng))，精神分裂癥陰性癥狀(7項(xiàng))和一般精神病理學(xué)(16項(xiàng))進(jìn)行評(píng)估，每項(xiàng)評(píng)分級(jí)別均為1 (無)到7 (極重)，PANSS 總分范圍為30-210。
為期12周的本品開放性治療期(即為期29周的開放維持期的第二部分)。共有379例患者接受了本品單劑量給藥，劑量為其接受的棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)末次給藥劑量的3.5倍。患者在進(jìn)入下一-階段(雙盲期〉前需保持臨床穩(wěn)定。臨床穩(wěn)定是指PANSS總分<70，且7項(xiàng)特定PANSS評(píng)分項(xiàng)評(píng)分<4。
時(shí)程可變雙盲治療期。該階段中，305例處于穩(wěn)定狀態(tài)的患者按照1:1的比例接受隨機(jī)化分組，繼續(xù)接受本品或安慰劑治療，直至復(fù)發(fā)、提前退出或研究結(jié)束?；颊呓?jīng)隨機(jī)分組接受其在開放期所接受的相同劑量的本品給藥(如175 mg、263 mg、350 mg或525 mg)或接受安慰劑給藥，給藥頻率為每12周-一次。接受各劑量水平給藥的患者進(jìn)入雙盲期的人數(shù)(％)分別為6 (4％; 175 mg組)、15 (9％; 263 mg組)、78 (49％; 350mg組)和61 (38％; 525 mg組)。
主要療效變量為至首次復(fù)發(fā)時(shí)間。復(fù)發(fā)的預(yù)設(shè)定義為以下-種或多種情況發(fā)生:因精神病類疾病住院、PANSS總分在連續(xù)兩次評(píng)估中，上升25％ (如基線評(píng)分>40)或上升10分(如基線評(píng)分<40)、故意自我損傷、暴力行為、自殺/殺人意念，或PANSS特定評(píng)分項(xiàng)在連續(xù)兩次評(píng)估中≥5 (如基線最大值<3)或>6 (如基線最大值為4)。
預(yù)先計(jì)劃的期中分析顯示，相比接受安慰劑給藥的受試者，接受本品治療的受試者至復(fù)發(fā)時(shí)間更長，比較具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且由于顯示出療效，研究提前終止。根據(jù)觀察，兩個(gè)治療組最常見的復(fù)發(fā)原因?yàn)镻ANSS總分增加，其次為因精神病類疾病住院。
安慰劑組23％的患者和本品組7.4％的患者發(fā)生了復(fù)發(fā)。相比接受安慰劑治療的患者，隨機(jī)分組至本品組的患者至復(fù)發(fā)時(shí)間更長，比較具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖1為根據(jù)治療組分類的至復(fù)發(fā)時(shí)間Kaplan-Meier曲線。
對(duì)人群亞組的審查并未顯示出各性別、年齡或人種亞組間具有臨床意義的反應(yīng)差別。

藥理作用
棕櫚酸帕利哌酮為非典型抗精神病藥物，屬于苯異惡唑衍生物，是( >- 棕櫚酸帕利哌酮和(-)-棕櫚酸帕利哌酮的外消旋混合物。
棕櫚酸帕利哌酮可水解為帕利哌酮。帕利哌酮是一種 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的2型多巴胺(D)受體拮抗劑和2型5-羥色胺(5HTan) 受體拮抗劑。帕利哌酮也具有cus和a:腎上腺素能受體和H組胺受體的拮抗劑活性，這可能是該藥物的次要藥理學(xué)作用。帕利哌酮與膽堿能毒簞堿受體或βr和β2腎上腺素受體無親和力。在體外，( )-和 (-) -帕利哌酮對(duì)映體的藥理學(xué)活性在定性和定量上均是相似的。毒理研究
遺傳毒性
尚未進(jìn)行棕櫚酸帕利哌酮緩釋注射混懸液3個(gè)月劑型的遺傳毒性研究。
在Ames試驗(yàn)和小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中，棕櫚酸帕利哌酮未顯示出遺傳毒性。在Anes試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓微該試驗(yàn)中未見帕利哌酮具有遺傳毒性。
生殖毒性:
尚未進(jìn)行棕櫚酸帕利哌酮緩釋注射混懸液3個(gè)月劑型的生育力研究。
在一項(xiàng)大鼠經(jīng)口給予怕利哌酮的生育力試驗(yàn)中,帕利哌酮的給藥劑量高達(dá)2. 5 mg/kg/天[以mg/m2計(jì)，為MRIHD(12 mg/天)的2倍]，可見胚胎著床前和著床后丟失率增加、活胎數(shù)輕微降低，也可見輕微的母體毒性，但接受給藥的雌性大鼠的妊娠率未受影響。在劑量為0. 63 mg/kg/天時(shí)胚胎著床前和著床后丟失率、活胎數(shù)和母體毒性未受影響，以mg/m2計(jì)，該劑量相當(dāng)于口服帕利眼酮MRHD (12 mg/天)的一半。雄性大鼠經(jīng)口給予帕利哌酮，劑量高達(dá)2.5 mg/kg/天[以mg/m2計(jì)，達(dá)MRHD(12 mg/天)的2倍]，生殖力未受影響，但未進(jìn)行針對(duì)帕利哌酮的精子計(jì)數(shù)和精子活力研究。
在一項(xiàng)針對(duì)利培酮(利培酮在犬和人體內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)化為帕利哌酮〉的比格犬重復(fù)給藥毒性研究中，所有給藥劑量[0. 31^ ‘5.0 mg/kg/天，以mg/m\"計(jì)為MRHD(16 mg)的0.6~ 10 倍]下均可見血清睪酮減少、精子活力和濃度下降。在給藥終止2個(gè)月后的末次觀察中，雖然血清寧酮和精子的指標(biāo)參數(shù)部分恢復(fù)，但仍處于降低水平。
尚未進(jìn)行棕櫚酸帕利哌酮緩釋注射混懸液3個(gè)月劑型的發(fā)育毒性研究。
妊娠大鼠在器官形成期注射棕櫚酸帕利哌酮緩釋注射混懸液1個(gè)月劑型,劑量最高達(dá)到250mg/kg時(shí)未觀察到與給藥相關(guān)的后代影響。該劑量是棕櫚酸帕利哌酮緩釋注射混懸液3個(gè)月劑型的MRHD (819 mg，以mg/m2計(jì))的3倍。
妊娠大鼠和兔在器官形成期經(jīng)口給予帕利哌酮，劑量最高達(dá)到口服帕利哌酮MRHD (12 mg/天)的8倍(以mg/m‘計(jì))時(shí)未觀察到胎仔畸形率升高。
在利培酮(利培酮在大鼠和人體中可以廣泛地轉(zhuǎn)化為帕利哌酮)大鼠生殖毒性研究中，幼鼠死亡率隨經(jīng)口給藥劑量的增加(以mg/m計(jì)低于利培酮的MRHD)而上升。
致癌性
尚未進(jìn)行棕櫚酸帕利哌酮緩釋注射混懸液3個(gè)月劑型的致癌性研究。
在大鼠中進(jìn)行了棕櫚酸帕利哌酮緩釋注射混懸液1個(gè)月劑型肌肉注射給藥的潛在致癌性試驗(yàn)。雌性大鼠在劑量為16、47 和94 mg/kg/月時(shí)可見乳腺腺癌的發(fā)生率增加，按mg/m計(jì)，上述劑量分別相當(dāng)于棕櫚酸帕利哌酮緩釋注射混懸液3個(gè)月劑型人體最大推薦劑量(MRHD819mg)時(shí)的0.2、0.6和1倍。該試驗(yàn)未確立無影響劑量。雄性大鼠在劑量達(dá)到棕櫚酸帕利哌酮緩釋注射混懸液3個(gè)月劑型MRHD (819 mg) 的0.6和1倍(以mg/m’計(jì))時(shí)，可見乳腺腺瘤、纖維腺瘤和癌的發(fā)生率增加。尚未在小鼠中進(jìn)行棕櫚酸帕利哌酮緩釋注射混懸液1個(gè)月劑型的致癌性研究。
在Swiss albino小鼠和Wistar大鼠中進(jìn)行了利培酮(利培酮在大鼠、小鼠和人體中廣泛轉(zhuǎn)化為帕利哌酮)的致癌性研究。摻食法給予利培酮，小鼠連續(xù)18個(gè)月，大鼠連續(xù)25個(gè)月，日劑量為0.63、2.5和10 mg/kg/天，以mg/m計(jì)，,上述劑量在小鼠和大鼠中分別是利培酮MRHD(16 mg/天)的0.2* 3倍和0.4~6倍。在雄性小鼠中未達(dá)到最大耐受劑量。垂體腺瘤、內(nèi)分泌胰腺瘤和乳腺腺癌的發(fā)生率出現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著升高。對(duì)這些腫瘤的無影響劑量小于或等于利培酮MRHD (以mg/m‘計(jì))。在其他抗精神病藥的嚙齒類動(dòng)物長期給藥試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)乳腺，腦垂體和內(nèi)分泌胰腺腫瘤的發(fā)生率增加，該現(xiàn)象被認(rèn)為是多巴胺D,受體長期拮抗和高催乳素年癥所致。在嚙齒類動(dòng)物中現(xiàn)察到的這些結(jié)果與人類風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚未明確。
幼年動(dòng)物毒性
尚未進(jìn)行棕櫚酸帕利哌酮緩釋注射混懸液3個(gè)月劑型的幼年動(dòng)物研究。
幼年大鼠在出生第24 73天每日經(jīng)口給予怕利賑酮，在一項(xiàng)學(xué)習(xí)和記憶測(cè)試中僅雌性大鼠”表現(xiàn)出可逆轉(zhuǎn)的功能損害。在0. 63. mg/kg/天的無影響劑量下，幼年大鼠帕利哌酮血漿暴露量(AUC)與年輕大鼠的AUC相似。在最高給藥劑量下，幼年大鼠帕利哌酮的血漿暴露量是年輕大鼠的2至3倍時(shí)，尚未觀察到其他對(duì)神經(jīng)行為或生殖發(fā)育的一致影響。
幼犬連續(xù)40周每日經(jīng)口給予利培酮(利培酮在動(dòng)物和人體中可以廣泛地代謝為帕利哌酮)0.31、 1.25和5 mg/kg/天， 觀察到骨長度和骨密度降低。0.31 mg/kg/天為無影響劑量，該劑量下，利培酮和帕利哌酮相加的血漿暴露量(AUC)與接受6 mg/天MRHD利培酮的兒童和青少年的AUC相似。另外在所有劑量下均觀察到雄犬和雌犬的性成熟延遲。12周恢復(fù)期后雌犬的所有不良反應(yīng)均未表現(xiàn)出或極少表現(xiàn)出可逆性。
尚未充分評(píng)估帕利哌酮對(duì)兒童和青春期患者成長和性成熟的長期影響。其他在棕櫚酸帕利賑酮緩釋注射混懸液3個(gè)月劑型肌內(nèi)注射劑量高達(dá)819mg (相當(dāng)于MRHD)的小型豬中評(píng)估了注射部位毒性。相比于棕櫚酸帕利哌酮緩釋注射混懸液1個(gè)月劑型，注射部位炎癥反應(yīng)更大且更為復(fù)雜。尚未檢查上述發(fā)現(xiàn)的可逆性。

吸收和分布
由于水溶性極低，本品在肌內(nèi)注射后緩慢瘩解，最終水解為帕利哌酮并被吸收至全身循環(huán)。藥物釋放最早開始于第1天，可持續(xù)18個(gè)月。
單劑量肌內(nèi)注射本品后，帕利哌酮的fm漿濃度逐漸升高至最大值，中位Tmx為30-33天。與在臀肌部位注射相比，在三角肌部位肌內(nèi)注射本品(劑量為175-525 mg)后Cnax 平均升高11-12％。由于本品的緩釋特征以及給藥方案，藥物可在3個(gè)月內(nèi)維持治療濃度。175-525 mg本品給藥后，帕利哌酮的總暴露量和峰暴露量隨著劑量成比例升高。本品臀肌部位給藥后的平均穩(wěn)態(tài)峰谷比為1.6，三角肌部位給藥后的平均穩(wěn)態(tài)峰谷比為1.7。本品給藥后，帕利哌酮的表觀分布容積為1960 L。
外消旋帕利哌酮的血漿蛋白結(jié)合率是74％。
本品給藥后，帕利哌酮的( )和()對(duì)映體會(huì)相互轉(zhuǎn)化，( )對(duì)于()的 AUC比例約為1.7-1.8.
代謝和消除
在一項(xiàng)口服速釋14C-帕利哌酮研究中，單次口服1 mg的速釋\"C帕利哌的周后，59％的劑量以原型從尿液中排出，表明帕利哌酮未在肝臟中進(jìn)行廣泛代謝。所給子的放射適性有大的80％從尿液中回收，11％從糞便中回收。在體內(nèi)共確認(rèn)了4種代謝途徑，所占劑量的比例無一超過10％;脫烷基化作用、羥基化作用，脫氫作用和苯異惡唑分裂。盡管體外研究提示CYP2D6和CYP3A4參與了帕利哌酮的代謝，但是尚無體內(nèi)證據(jù)表明這些同工酶在帕利哌酮的代謝中起著重要的作用。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，CYP2D6 底物的強(qiáng)代謝者與弱代謝者在口服帕利哌酮給藥后帕利哌酮的表觀清除率沒有明顯差異。
本品給藥(劑量范圍: 175-525 mg)后，帕利哌酮的中位表觀半衰期為84-95天(三角肌部位注射)和118-139天(臀肌部位注射)。525mg本品停藥后的18個(gè)月內(nèi)殘留在血液循環(huán)中的帕利哌酮濃度估計(jì)為平均穩(wěn)態(tài)濃度的3％ (三角肌部位注射)或7％ (臀肌部位注射)。
本品與其他帕利哌酮?jiǎng)┬偷膶?duì)比
本品的帕利哌酮給藥間隔為3個(gè)月，棕櫚酸帕利哌酮注射液(1 個(gè)月劑型)的給藥頻率則是每月一次。本品的給藥劑量是相應(yīng)棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)的3.5倍，帕利哌酮的暴露量與棕櫚酸帕利哌酮注射液(1個(gè)月劑型)每月一次對(duì)應(yīng)給藥劑量以及帕利哌酮緩釋片每日一次對(duì)應(yīng)給藥劑量所獲得的帕利哌酮暴露量相似。本品的暴露量范圍在帕利哌酮緩釋片已獲批劑量強(qiáng)度~下的暴露量范圍之內(nèi)。
本品給藥后帕利哌酮藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體間變異與帕利哌酮緩釋片的變異相似。由于3種劑型的中位藥代動(dòng)力學(xué)特征不同，直接比較其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)應(yīng)保持謹(jǐn)慎。
藥物相互作用研究
尚未進(jìn)行本品的特定藥物相互作用研究。以下信息來自口服帕利哌酮研究。
其他藥物對(duì)本品暴露量的影響總結(jié)于圖2。以20 mg/天的劑量口服帕羅西汀(一種強(qiáng)效CYP2D6抑制劑)后，觀察到穩(wěn)態(tài)Cm和AUC均值上升(見圖2)。尚未對(duì)更高劑量的帕羅西汀進(jìn)行研究。尚不清楚臨床相關(guān)性。患者口服卡馬西平(-種CYP3A4和P糖蛋白的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑)后，預(yù)期穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC均值出現(xiàn)下降(參見[藥物相互作用] )。出現(xiàn)下降在很大程度上是由帕利哌酮腎臟清除率升高35％而導(dǎo)致的。
體外研究表明，CYP2D6和CYP3A4可能參與了怕利哌酮的代謝;但無體內(nèi)研究證據(jù)表明，上述酶的抑制劑對(duì)帕利哌麗的代謝產(chǎn)生重大影響;其僅參與了機(jī)體總清除的一小 部分。體外研究顯示，帕利呢酮是P糖蛋白(P-gp) 的一種底物(參見[藥物相互作用] )。
在人肝微粒體中進(jìn)行的體外研究表明，帕利哌酮并不會(huì)顯著抑制經(jīng)細(xì)胞色素P450 同工酶代謝的藥物的代謝，這些同工酶包括CYP1A2、CYP2A6、 CYP2C8/9/10、 CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5。因此，帕利賑酮預(yù)期不會(huì)對(duì)經(jīng)過這些代謝途徑代謝的藥物清除產(chǎn)生具有臨床意義的抑制作用。此外，帕利哌酮預(yù)期也不具有酶誘導(dǎo)特性。
帕利哌酮在高濃度下對(duì)P-gp的抑制作用較微弱。尚無體內(nèi)數(shù)據(jù)，且不清楚臨床相關(guān)性。本品對(duì)其他藥物暴露量的影響總結(jié)于圖3。
使用丙戊酸鈉達(dá)到病情穩(wěn)定的13例患者在口服帕利哌酮后，丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)Cmx和AUC不受影響。在一項(xiàng)臨床研究中，接受穩(wěn)定劑量丙戊酸鈉的受試者在現(xiàn)有丙戊酸鈉治療的基礎(chǔ)上加用3-15mg/天劑量的口服帕利哌酮緩釋片后，丙戊酸鈉的平均血漿濃度與之前相當(dāng)(參見[藥物相互作用] )。
特殊人群研究
尚未在特殊人群中進(jìn)行本品的特定藥代動(dòng)力學(xué)研究。所有信息均來自于口服帕利哌酮研究或基于口服帕利哌酮和本品的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型。特殊人群(腎功能不全、肝功能不合和老。年人)中帕利哌酮的暴露量總結(jié)于圖4 (參見(用法用量] )。
中度肝功能不全受試者口服帕利哌酮后，盡管由于蛋白質(zhì)結(jié)合降低導(dǎo)致了總帕利哌酮暴露量的降低，但是游離帕利哌酮的血漿濃度與健康受試者接近。尚未在重度肝功能不全的患者中對(duì)帕利哌酮展開研究(參見[用法用量] )。
老年受試者口服帕利哌酮后的Cmx和AUC是年輕受試者的1.2倍。但是，可能存在與年齡相關(guān)的肌酐清除率降低(參見[用法用量]和[老年用藥] )。
根據(jù)人體肝酶的體外研究結(jié)果，帕利哌酮不是CYP1A2的底物，因此，吸煙不會(huì)對(duì)帕利哌酮的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。在一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中觀察到女性的吸收較慢。當(dāng)本品達(dá)到表觀穩(wěn)態(tài)時(shí)，男性與女性受試者的谷濃度相似。
觀察到過重和肥胖受試者的Cmx較低。當(dāng)本品達(dá)到表觀穩(wěn)態(tài)時(shí)，正常體重、過蜃和肥胖受試者的谷濃度相似。

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