1.在[注意事項(xiàng)]部分詳細(xì)說明了下列安全性問題:
新發(fā)心衰或心衰惡化；肝損傷；服用非保鉀類利尿劑引起低鉀血癥和低鎂血癥的患者；QT間期延長(zhǎng)、
2.臨床研究經(jīng)驗(yàn):
在5項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究(即ATHENA、EURIDIS、 ADONIS、ERATO和DAFNE)的基礎(chǔ)上，對(duì)決奈達(dá)隆400 mg每日兩次(bid)用于房顫(AF)或房撲(AFL)患者的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在這些研究中，共計(jì)6285名患者進(jìn)行了隨機(jī)分組治療，3282名患者接
受了本品400 mg每日兩次治療，2875名患者接受了安慰劑治療。在整個(gè)研究期間，平均暴露時(shí)間為12個(gè)月。在ATHENA研究中，最長(zhǎng)隨訪期為30個(gè)月。
在臨床試驗(yàn)中，決奈達(dá)隆組、安慰劑組患者因不良反應(yīng)而提前停藥的比例分別為11.8％、7.7％。導(dǎo)致本品停藥的最常見不良反應(yīng)是胃腸道功能紊亂(3.2 ％ vs安慰劑組的1.8％)以及QT問期延長(zhǎng)(1.5％vs安慰劑組的0.5％)。
在臨床研究中，決奈達(dá)隆400mg每日兩次組最常見的不良反應(yīng)是腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐和虛弱。
在AF或AFL患者中，用決奈達(dá)隆400 mg每日兩次治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)要比安慰劑更常見。
表1按系統(tǒng)器官分類列出不良反應(yīng)，并以發(fā)生率降序排列。
對(duì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素(如，性別或年齡對(duì)不良事件發(fā)生率的影響)的評(píng)估表明任何亞組均無不良事件增加。
3.上市后經(jīng)驗(yàn):
上市后臨床應(yīng)用期間發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng):
由于這些反應(yīng)是從人數(shù)不確定的人群中自發(fā)報(bào)告的，因此并不總能可靠地估算出其頻率或證實(shí)具與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
1)心臟：新發(fā)或加重的心力哀竭，少數(shù)伴1:1房室傳導(dǎo)房撲的報(bào)道[見注意事項(xiàng)]。
2)肝臟：肝損傷[見注意事項(xiàng)]
3)呼吸系統(tǒng)：間質(zhì)性肺病(包括肺炎和肺纖維化)
4)免疫系統(tǒng)：速發(fā)過敏反應(yīng)(包括血管性水腫)
5)血管：脈管炎，包括白細(xì)胞被裂性脈管炎。

本品禁用于以下患者：
對(duì)本品活性成份或任何輔料過敏。
●永久性心房顫動(dòng)(不打算或無法轉(zhuǎn)復(fù)正常竇性心律的患者)，見警告、注意事項(xiàng)。
●血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者
●近期出現(xiàn)失代償需住院治療或癥狀為紐約心臟學(xué)會(huì)分類IV級(jí)的癥狀性心衰(見警告和注意事項(xiàng))
●二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯或病竇綜合征患者(除非已安裝正常工作的起搏器)。
●心動(dòng)過緩(每分鐘心率小于50次)的患者。
●伴隨使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑，如酮康唑、伊曲康理、伏立康唑、環(huán)孢霉素，泰利霉素、克拉霉素、奈法唑酮和利托那韋[參見藥物相互作用]。
●伴隨使用可以延長(zhǎng)QT間期以及可能增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速風(fēng)險(xiǎn)的藥品或天然藥物，如酚噻嗪類抗精神病藥、西沙必利、芐普地爾，三環(huán)類抗抑郁藥、特非那定、某些口服大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及Ⅰ類和Ⅲ類抗心律失常藥。
●之前有過與使用胺碘酮有關(guān)的肝毒性或肺毒性。
Bazet QTc間期≥500 ms或PR間期> 280 ms。
●重度肝損傷
●妊娠(X級(jí)) :孕婦服用本品時(shí)可能對(duì)胎兒造成傷害。孕婦或計(jì)劃懷孕的婦女楚用本品。如果在妊娠期問使用了本品，或者患者在服用本品期間懷孕，應(yīng)當(dāng)告知患者對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)[參見孕婦及脯乳期婦女用藥]。
●哺乳婦女[參見孕婦及哺乳期婦女用藥]。

●紐約心臟學(xué)會(huì)IV級(jí)或失代償性心力衰竭中的心血管性死亡
鹽酸決奈達(dá)隆片禁用于紐約心臟學(xué)會(huì)IV級(jí)心力衰竭、近期有失代償需要住院的癥狀性心力衰竭患者，因?yàn)樗顾劳鲲L(fēng)險(xiǎn)加倍。
●永久性心房顫動(dòng)中的心血管性死亡和心力衰竭
在永久性心房顫動(dòng)患者中，鹽酸決奈達(dá)隆片使心血管性死亡(主要為心律失常)和心力衰竭事件的風(fēng)險(xiǎn)加倍，應(yīng)用決奈達(dá)隆治療的患者，應(yīng)至少每3個(gè)月進(jìn)行1次心律監(jiān)測(cè)。對(duì)正處于心房顫動(dòng)的患者應(yīng)給予心臟復(fù)律(如果有臨床指征)或由于決奈達(dá)隆對(duì)永久性心房顫動(dòng)患者沒有益處，如果不需要節(jié)律控制策略，應(yīng)停用鹽酸決奈達(dá)隆片
●永久性心房顫動(dòng)中的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加
在永久性心房顫動(dòng)患者的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，決奈達(dá)隆與卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，特別是在治療的最初2周。只有接受適當(dāng)抗血栓治療的竇性心律患者才可開始使用鹽酸決奈達(dá)隆片[見藥物相互作用]。
●在治療過程中新出現(xiàn)心衰或者心衰惡化的患者
在上市后監(jiān)測(cè)中，已有在鹽酸決奈達(dá)隆片治療期間發(fā)生心力衰竭或心力衰竭加重的報(bào)告。在永久性心房顫動(dòng)患者進(jìn)行的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，左心室功能正常和無癥狀性心力衰竭病史的患者的心衰發(fā)生率增加，有心力衰竭或左心室功能不全
病史患者的心衰發(fā)生率也增加。如果患者出現(xiàn)心衰的癥狀或體征，如體重增加、體位性水腫或呼吸困難逐漸加重，則應(yīng)建議患者向內(nèi)科醫(yī)生咨詢。如果出現(xiàn)心力衰竭或心衰加重而需要住院，應(yīng)停用鹽酸決奈達(dá)隆片。
●肝損傷
在上市后監(jiān)測(cè)中，已有應(yīng)用鹽酸決奈達(dá)隆片治療患者出現(xiàn)肝細(xì)胞性肝損傷包括需要移植的急性肝衰竭的報(bào)道。對(duì)于應(yīng)用鹽酸決奈達(dá)隆片治療的患者，建議在出現(xiàn)提示肝損傷的癥狀(如食欲減退、惡心、嘔吐、發(fā)熱、不適，疲勞、右上象限腹痛、黃疸、黑尿或痛癢)時(shí)立即報(bào)告。

ATHENA研究
ATHENA是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心、安慰劑對(duì)照的決奈達(dá)隆臨床研究，共納入4628例伴有AF/AFL新發(fā)病史的竇性心律或?qū)⑥D(zhuǎn)為實(shí)性心律的患者。研究的目的為了考察決親達(dá)隆能否延緩任何原因?qū)е碌乃劳龌蛐难茉驅(qū)е碌淖≡骸?br />最初計(jì)劃入組患者年齡為≥70歲，或<70歲并伴有至少1種危險(xiǎn)因子(包括高血壓、糖尿病、腦血管意外史、左心房直徑≥50m或LVEF <0.40)，后將入組標(biāo)準(zhǔn)改為患者年齡≥75歲，或≥70歲井伴有至少1種危險(xiǎn)因子?；颊弑仨毣加蠥F/AFL并在之前6個(gè)月內(nèi)有記錄證明的竇性心律?；颊咴陔S機(jī)分組時(shí)可能為AF/AFL或?yàn)楦]性心律，但是，非竇性心律的患者計(jì)劃在抗凝治療后接受電或化學(xué)轉(zhuǎn)復(fù)為正常竇性心律。
受試者隨機(jī)入組，在進(jìn)行包括β受體阻滯劑(71％)，ACE抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體陽滯劑(ARSs)(69％)、地高辛(14％)、 鈣拮抗劑(14％)、 他汀類藥物(39％)、口股抗凝藥(60％)，阿司匹林(44％)、其它長(zhǎng)期抗血小板治療藥(6％)和利尿劑(54％)在內(nèi)的心血管病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，同時(shí)接受≤30個(gè)月(隨訪中位數(shù): 22個(gè)月)鹽酸決奈達(dá)隆片400mg每日2次(2301名患者)或安慰劑(2327名 患者)的治療。
研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)為至心血管原因?qū)е率状巫≡旱臅r(shí)間，或至任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。對(duì)至任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間，至心血管原因?qū)е率状巫≡旱臅r(shí)間、至心血管死亡的時(shí)間和至所有致死原因的時(shí)間都進(jìn)行了分析。
患者的年齡范圍為23-97歲，42％的患者≥75歲，47％的患者為女性，大多數(shù)為白種人(89％)，約71％的患者無心衰史。射血分?jǐn)?shù)的中位數(shù)為60％，29％的患者存在心力衰竭，多為紐約心臟學(xué)會(huì)分類Ⅱ級(jí)(17％)，大多數(shù)忠者伴有高血壓(86％)和器質(zhì)性心臟病(60％)
結(jié)果見表3:與安慰劑相比，決奈達(dá)隆使由于心血管原因住院或任何原因?qū)е滤劳龅暮喜⒔K點(diǎn)減少了24.2％，這一差值完全是由于它對(duì)心血管疾病住院(主要足與AF有關(guān)的住院)的影響所致。
其它終點(diǎn)，任何原因?qū)е滤劳龊托难茉驅(qū)е率状巫≡呵闆r見表3。次要終點(diǎn)為某種特定類型金部首發(fā)事件，無論它們之前是否為不同類型的事件。
EURIDIS和ADONIS研究:
在EURIDIS和ADONIS研究中，以前發(fā)作過AF或AFL的竇性心律患者共計(jì)1237名，在門診進(jìn)行隨機(jī)分組，在常規(guī)治療(包括口服抗凝劑，β受體阻滯劑，ACE抑制劑或ARB、長(zhǎng)期抗血小板藥、利尿劑、他汀類藥物，地高辛和鈣離子通道阻滯劑)基礎(chǔ)上，給予決奈達(dá)隆片400 mg每日2次(n=828)或安慰劑(n=409)治療?；颊咴谘芯咳虢M前3個(gè)月內(nèi)至少有一次有ECG證實(shí)的AF/AFL發(fā)作，但至少有1小時(shí)為突性心律?；颊吣挲g在20歲至88歲之間。大部分為高加索人(97％)、 男性(70％)患者。最常見的合井癥為高血壓(56.8％)和器質(zhì)性心臟病(41.5％) ，包括冠心病(21.8％) 。對(duì)患者隨訪12個(gè)月。
在EURIDIS研究和ADONIS研究的匯總數(shù)據(jù)及單一試驗(yàn)中，決奈達(dá)隆推遲了AF或AFL(主要終點(diǎn))的首次復(fù)發(fā)時(shí)間，在12個(gè)月的研究期間，AF/AFL首次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)約降低了25％，12個(gè)月時(shí)的復(fù)發(fā)率絕對(duì)差異約為11％。
近期因癥狀性心衰和重度左室收縮功能不全(室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)≤1.2)住院治療的患者，隨機(jī)分入本品400 mg每日兩次組或相匹配的安慰劑組，主要復(fù)合終點(diǎn)為全因死亡或因心衰住院治療。入組ANDROMEDA的患者主要為紐約心臟學(xué)會(huì)Ⅱ級(jí)(40％)和Ⅲ (57％)級(jí)，只有25％在隨機(jī)分組時(shí)有心房顫動(dòng)。在招募了627名患者和中位隨訪時(shí)間為63天時(shí)，本試驗(yàn)因決奈達(dá)隆組死亡率過高而終止。決奈達(dá)隆組有25例患者(8.1％)死亡，而安慰劑組有12例患者(3.8％) 死亡，風(fēng)險(xiǎn)比為2.13 (95％(1: 1.07-4.25; ρ=0.027) ;死亡的主要原因?yàn)樾乃夯Q奈達(dá)隆組中還出現(xiàn)因心血管原因住院增加的情況(71例，安慰劑組51例)[參見警告和禁忌]
PALLAS研究:
永久性心房顫動(dòng)(在隨機(jī)化前2周內(nèi)記錄到心房顫動(dòng)，至少在隨機(jī)化前6個(gè)月心臟復(fù)律失敗或未計(jì)劃心臟復(fù)律)且伴有其他血栓栓塞危險(xiǎn)因素(冠狀動(dòng)脈疾病、既往卒中或TIA、癥狀性心力衰竭，LVEF <40％、外周動(dòng)脈閉塞性疾病或年齡>75歲且伴有高血壓和糖尿病)的患者，被隨機(jī)分配至決奈達(dá)隆400 mg每日2次組或安慰劑組。當(dāng)入組3236名患者后(安慰劑=1617，決奈達(dá)隆=1619)，安慰劑組中位隨訪期3.7個(gè)月，決奈達(dá)隆組3.9個(gè)月時(shí)，由于下列事件發(fā)生率顯著增加，研究被終止:
死亡率:決奈達(dá)隆組25例，安慰劑組13例(HR: 1.94; Cl:0.99. 3.79)。決奈達(dá)隆組的大多數(shù)死亡被歸因?yàn)樾穆墒С?猝死(HR:3.26; Cl: 1,06.10.0)。在決奈達(dá)隆組死于心律失常的13例思者中，11例患者報(bào)告有基線地高辛治療。安慰劑組因心律失常死亡4例，均未使用地高辛。
卒中:決奈達(dá)隆組23例，安慰劑組10例(HR:2.32; C:1.11-4.88)。在治療的最初2周觀察到?jīng)Q奈達(dá)隆組卒中風(fēng)險(xiǎn)增加 (決奈達(dá)隆組10例，安慰劑組1例)，大多數(shù)決奈達(dá)隆治療患者的INR未達(dá)到2.0-3.0 [見注意事項(xiàng)]。
決奈達(dá)隆組中因心力衰竭住院:決奈達(dá)隆組43例/安慰劑組24例(HR:1.811;Cl:1.10-2.99)

藥理作用
決奈達(dá)隆顯示了Vaughan-Williams所有4類抗心律失常藥的特性，但尚不清楚哪個(gè)特性對(duì)決奈達(dá)隆臨床效應(yīng)的貢獻(xiàn)程度。
毒理研究
遺傳毒性:
決奈達(dá)隆Ames試驗(yàn)、 程序外DNA合成試驗(yàn)或人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。中國(guó)倉鼠V79試驗(yàn)加入S9時(shí)結(jié)果為陽性。
生殖毒性:
大鼠經(jīng)口給予決奈達(dá)隆≥10mg/kg (根據(jù)mg/m2推算，相當(dāng)于人體最大推薦劑量的0.12倍)，可見雌性大鼠發(fā)情周期不規(guī)律和周期停止的發(fā)生率增加。
決奈達(dá)隆100 mg/kg (相當(dāng)于人體最大推薦劑量的1.2倍)，可見黃體、著床和活胎減少，未見對(duì)雄性大鼠交配行為或生育力的明顯影響。
妊娠大鼠經(jīng)口給予決奈達(dá)隆≥80 mg/kg/天(相當(dāng)于人體最大推薦劑量)，可見胎仔外觀，內(nèi)臟和骨骼騰形(顱裂、腭裂、松果體外翻不完全、短領(lǐng)、頸動(dòng)脈部分融合、軀體動(dòng)脈部分融合、肝葉異常、下腔靜脈部分重復(fù)、短指、缺指、并指和前和/或后畸形足)的發(fā)生率增加。妊娠免經(jīng)口給予決奈達(dá)隆≥20 mg/kg (試驗(yàn)的最低劑量，約為人體最大推薦劑量的1/2)，可見胎仔骨骼異常(胸廓和椎骨不規(guī)則、骨盆不對(duì)稱)的發(fā)生率增加。
致癌性:
小鼠和大鼠經(jīng)口給子予決奈達(dá)隆劑量高達(dá)70 mg/kg/天和300 mg/kg/天，給藥2年，可見雄性小鼠(300 m/kg/天，或根據(jù)AUC計(jì)算為人體最大推薦劑量的5倍)組織細(xì)胞性肉瘤、雌性小鼠(300 mg/kg/天，或根據(jù)AUC計(jì)算為人體最大推薦劑量的B倍)乳腺腺癌和雄性大鼠(70 mg/kg/天，或根據(jù)AUC計(jì)算為人體最大推薦劑量的5倍)血管瘤的發(fā)生率增加。
藥效學(xué)
電生理效應(yīng):
健康受試者口服決奈達(dá)隆1600 mg每日一次，或800 mg每日兩次，共給藥14天，以及1600 mg每日兩次，共給藥10天后，研究決奈達(dá)隆對(duì)12導(dǎo)聯(lián)ECG指標(biāo)(心率、PR和QTc)的影響。在400 mg每日兩次給藥組，未見決奈達(dá)隆對(duì)心率的明顯影響; 800 mg每日兩次給藥組可見心率中度降低(約為4bpm) 。延長(zhǎng)PR間期有明顯的劑量依賴效應(yīng)，在400 mg每日兩次給藥組，PR間期增加5 ms,在1600 mg每日兩次給藥組，PR間期增加高達(dá)50 ms。延長(zhǎng)QT問期有中度的劑量依賴效應(yīng)，在400 mg每日兩次給藥組，QTc間期增加10 ms,在1600 mg每日兩次給藥組QTc間期增加高達(dá)25 ms.
DAFNE研究:
DAFNE是在房顫復(fù)發(fā)患者中進(jìn)行的一項(xiàng)劑量反應(yīng)研究，評(píng)價(jià)了決奈達(dá)隆在維持竇性心律方面相對(duì)于安慰劑的效應(yīng)，本研究的決雜達(dá)隆劑量為400 mg、600 mg和800 mg,每日兩次給藥。在這一小規(guī)模研究中，400 mg以上劑量并不顯示更有效且耐受性稍差。