非小細(xì)胞肺癌
本品與順鉑聯(lián)合，適用于局部晚期或者轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞型非小細(xì)胞肺癌患者的一線化
療。
本品單藥適用于經(jīng)4個周期以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療后未出現(xiàn)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移
性的非鱗狀細(xì)胞型非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療。
本品單藥適用于既往接受一線化療后出現(xiàn)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞型非小
細(xì)胞肺癌患者的治療。
不推薦本品在以組織學(xué)為鱗狀細(xì)胞癌為主的患者中使用。
惡性胸膜間皮瘤
本品聯(lián)合順鉑用于治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。

本品必須在有抗腫瘤化療應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。本品只能用于靜脈輸注。
其溶液的配制必須按照“靜脈輸注溶液的配制”的說明進(jìn)行。
本品與順鉑聯(lián)用:
非鱗狀細(xì)胞型非小細(xì)胞肺癌和惡性胸膜間皮瘤
本品的推薦劑量為500mg/m2體表面積（BSA），靜脈輸注10分鐘以上。每21天為一周期，在每周期的第1天給藥。順鉑的推薦劑量為75mg/m2BSA，靜脈輸注時間應(yīng)超過2小時，應(yīng)在21天周期的第1天培美曲塞給藥結(jié)束約30分鐘后再給予順鉑。接受順鉑治療之前和/或之后要有適宜的水化方案（具體給藥建議可參見順鉑說明書）。
本品單獨(dú)用藥:
非鱗狀細(xì)胞型非小細(xì)胞肺癌
對于既往接受過化療的非小細(xì)胞肺癌患者，本品的推薦劑量為500mg/mBSA，靜脈輸注10分鐘以上。每21天為一周期，在每周期的第1天給藥。
預(yù)防毒性用藥
補(bǔ)充維生素
為了減輕毒性，必須指導(dǎo)接受培美曲塞治療的患者每日口服葉酸制劑或含葉酸的復(fù)合維生素(350~1000ug)。在首次培美曲塞給藥前7天中，至少有5天每日必須口服一次葉酸而且在整個治療過程中直至培美曲塞末次給藥后21天應(yīng)繼續(xù)口服葉酸。在培美曲塞首次給藥前一周中，患者還必須接受一次維生素B(1000ug)肌肉注射，此后每3個周期注射一
次。在以后的維生素B注射時，可以與培美曲塞安排在同一天。補(bǔ)充皮質(zhì)類固醇地塞米松(或同類藥物)預(yù)服給藥可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。在培美曲塞給藥前一天、給藥當(dāng)天和給藥后一天進(jìn)行地塞米松4mg每日兩次口服給藥(見注意事項(xiàng)。
實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測和劑量調(diào)整的建議
監(jiān)測
所有接受培美曲寨的患者均應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查，包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)(WCC）和血小板計(jì)數(shù)。每次化療給藥前應(yīng)進(jìn)行定期的生化檢查，以評估腎功能和肝功能，只有出絕對嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)≥1500個細(xì)胞/mm、血小板計(jì)數(shù)>100.000個細(xì)胞/mm，肌酐清除率>45mL/min，總膽紅素≤1.5倍正常值上限，堿性磷酸酶(AP)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST或SGOT)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT或SGPT)33倍正常值上限時，患者才能開始下一個周期的治療。如果腫瘤累及肝臟，堿性磷酸酶、AST和ALT≤5倍正常值上限是可接受的(見注意事項(xiàng)）。
劑量調(diào)整
在下一個治療周期開始時，需根據(jù)既往治療周期血細(xì)胞最低計(jì)數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性進(jìn)行劑量調(diào)整。為了獲得充分的恢復(fù)時間，可以延遲治療。待恢復(fù)后，應(yīng)根據(jù)表 1-3中的指南對患者再次治療，表1-3中的指適用培美曲單藥治療或與順鉑聯(lián)合時的劑量調(diào)整。
停藥建議
如果患者經(jīng)歷2次減量后，再次發(fā)生了任何血液學(xué)或非血液學(xué)3或4級毒性，應(yīng)終止培美曲塞治療，如果發(fā)生了3或4級神經(jīng)毒性，應(yīng)立即停止治療。
腎損害的患者
培美曲塞主要是以原藥形式通過腎臟排泄消除。在臨床試驗(yàn)中，除對所有患者給予的劑量調(diào)整建議外，肌酐清除率≥45mL/min的患者不需要額外劑量調(diào)整。肌酐清除率低于45mL/min的患者使用培美曲塞治療的數(shù)據(jù)不足，因此不推薦這類患者使用培美曲塞(見藥代動力學(xué))。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)Cockcroft和Gault公式(見下面)計(jì)算肌酐清除率，如果患者的肌
酐清除率<45mL/min，不推薦培美曲塞給藥。
肝損害的患者
沒有發(fā)現(xiàn)AST(SGOT)AIT(SGPT)或總膽紅素與培美曲塞藥代動力學(xué)之間的關(guān)系。對肝損害的患者，例如膽紅素>1.5倍正常值上限和/或轉(zhuǎn)氨酶>3.0倍正常值上限(不存在肝臟轉(zhuǎn)移)或>50倍正常值上限(存在肝臟轉(zhuǎn)移)的患者，未進(jìn)行特別的研究。
配藥條給藥注意事項(xiàng)
如同其它有潛在毒性的抗癌藥物，應(yīng)謹(jǐn)慎處理和配制培美曲塞溶液。建議帶手套。如果培美曲塞溶液與皮膚接觸，現(xiàn)生用服水徹底清洗皮膚。如果粘膜接觸了培美曲塞，用清水徹底沖洗。
培美曲塞不是起皰劑對培美曲塞外滲后特別解毒劑。到目前為止鮮有培美曲塞嚴(yán)重外滲的報(bào)告。培美曲塞外注定，可按照當(dāng)?shù)氐膭┩鉂B處理的常規(guī)方法進(jìn)行。
靜脈輸注溶液的配制
1.無操作進(jìn)行重新溶解和進(jìn)一步稀釋培美曲塞配制靜脈輸注溶液。
2.計(jì)算美曲塞用藥劑量及用藥瓶數(shù)。每瓶含一定量的過量培美曲塞以保證抽取量達(dá)到標(biāo)示量。
3.每瓶100mg培美曲塞用42mL不含防腐劑的9mg/mL(0.9％)氯化鈉注射液溶解成濃度為25mg/mL的培美曲塞溶液。每瓶500mg培美曲塞用20mL不含防腐劑的9mg/mL(0.9％)氯化鈉注射液溶解成濃度為25mg/mL的培美曲塞溶液。輕輕旋轉(zhuǎn)藥瓶直至粉末完全溶解。所得的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。重新溶解溶液的pH值為66-78。且溶液需要進(jìn)一步稀釋。
4.重新溶解的培美曲塞溶液必須用不含防腐劑的9mgmL0.9％)氯化鈉注射液進(jìn)一步稀釋至100mL靜脈輸注10分鐘以上。
5.按上述要求配制的培美曲塞溶液適用于聚氯乙烯(PVC)和聚烯烴內(nèi)里的給藥裝置和輸液袋。
6.靜脈輸注前必須觀察藥液有無顆粒物及顏色變化;如果觀察到顆粒物，不能輸注。
7.美曲塞溶液僅供一次使用。未使用的藥品或廢棄材料必須按照當(dāng)?shù)匾筮M(jìn)行處理。
不相容性
在靜脈輸注前，僅推薦使用0.9％的氯化鈉注射液(無防腐劑)用于重新溶解及靜脈輸注前的進(jìn)一步稀釋。培美曲塞與含鈣稀釋劑物理性質(zhì)不相容，包括乳酸林格氏注射液和林格氏注射液，因此不應(yīng)使用這些溶液。因缺少與其它藥物的相容性研究，培美曲塞不可與其它藥物混合使用。

由于各臨床試驗(yàn)條件差異很大，不良反應(yīng)率不能直接用于與其他臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)率相比，也不可能反映出臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)率。在臨床試驗(yàn)中，采用培美曲寨單藥治療時的最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率>20％)有乏力、惡心和食欲減退。當(dāng)培美曲塞與順鉑聯(lián)用時的常見不良反應(yīng)(發(fā)生率>20％)包括嘔吐、嗜中性粒細(xì)胞減少、貧血、口腔炎/咽炎、血小板減少和便秘。
國外不良反應(yīng)信息:
非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)
聯(lián)合順鉑用于初始治療
JMDB究是一項(xiàng)在未曾接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC者中開展的隨機(jī)(1:1)開式的多中心試驗(yàn)，對培美曲塞的安全性進(jìn)行了評價(jià)?；颊咴诿?21天周期的第1日接受了培美曲塞500mg/m2藥和順鉑75mg/m2靜脈給藥(n=839)，或者在每 21
天周期的第1日和8日接要了吉西他濱1250mg/㎡靜脈給藥以及在第1日接受了順鉑75mg/m靜脈給藥所有患者均充分補(bǔ)充了葉酸和維生素B12
JMDB 研究插手型部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(ECOGPS2或以上、存在控制不佳的第三間隙積液潴留、不存在不充足的骨髓儲備或器官功能，或者計(jì)算的肌酐清除率低于45mL/min 的患者。不能停止使用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥，或者不能使用葉酸、維生NAN素B2或糖皮質(zhì)激素的患者也被從研究中排除。
有以下數(shù)據(jù)反映了JMDB研究中839名患者的培美曲塞聯(lián)合順鉑的暴露情況，中位年齡為61歲(范圍26-83歲);70％的患者為男性:78％為白人，16％為亞洲人，2.9％為西班牙裔或拉丁裔，2.1％為黑人或非裔美國人，<1％為其他種族;36％的ECOGPS0?；颊呓邮艿呐嗝狼委熤芷谥形粩?shù)為5.

需要補(bǔ)充葉酸和維生素B12
為減少治療相關(guān)的毒性，必須指導(dǎo)接受培美曲塞治療的患者補(bǔ)充葉酸和維生素B2作為預(yù)防措，見用法用量，預(yù)先給予葉酸和維生素B2后的患者，報(bào)告的毒較低，3/4級血液和非血液學(xué)毒性降低如嗜中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱嗜中性粒細(xì)胞減少和伴3/4 級嗜中性粒細(xì)胞減少性感染。
補(bǔ)充皮質(zhì)類固醇
未接受皮質(zhì)類固醇前驅(qū)治療的患者中曾經(jīng)報(bào)告皮膚反應(yīng)。地塞米松(或同等藥物)預(yù)服給藥可以降低皮膚反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度(見用法用量)。
骨髓抑制
培美曲塞可以抑制骨髓，表現(xiàn)為嗜中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血(或全血細(xì)胞減少癥)(見不良反應(yīng));骨髓抑制通常為劑量限制性毒性。治療期間應(yīng)當(dāng)監(jiān)測患者是否發(fā)生骨髓抑制，在絕對嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)恢復(fù)到≥1500個細(xì)胞/mm和血小板恢復(fù)到≥100000個細(xì)胞/mm之前，不應(yīng)當(dāng)給予患者培美曲塞治療。應(yīng)根據(jù)前一個周期中的最低絕對中性粒細(xì)胞(ANC)、血小板計(jì)數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性來確定后續(xù)周期的劑量調(diào)整(見用法用量)。
腎功能下降
因試驗(yàn)中肌酐清除率<45 mL/min 的患者數(shù)量有限，無法得出劑量建議。因此，肌酐清除率<45mLmin患者不推薦接受培美曲塞(見用法用量）。

藥理作用
培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗癌葉酸拮抗劑，通過破壞細(xì)胞復(fù)制所必須的關(guān)鍵的葉酸依賴性代謝過程，從而抑制細(xì)胞復(fù)制。體外研究顯示，培美曲寨是通過抑制胸苷酸合成酸(TS、二氫葉酸還原酶(DHFR和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶(GARFT的活性發(fā)揮作用，這些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的關(guān)鍵性葉酸依賴性酶。培美曲塞通過還原型葉酸載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞。培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞后，在葉酰聚谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為聚谷氨酸形式。聚谷氨酸形式存留于細(xì)胞內(nèi)成為TS和GARFT的更有效的抑制劑。聚谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時間和濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)程度相對較低。聚谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長，從而延長藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時間。
毒理研究
遺傳毒性:培美曲塞小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陽性，Ames試驗(yàn)和中國倉鼠卵細(xì)胞體外染色體畸變試驗(yàn)的結(jié)果為陰性。
生殖毒性:
雄性小鼠腹腔注射培美曲塞≥0.1mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦劑量的0.006倍)可導(dǎo)致生育力下降、精子減少和睪丸萎縮。比格犬進(jìn)靜脈推注培美曲塞9個月后，可觀察到睪丸變化(生精上皮變性/壞死)，提示培美曲塞可能損害雄性生育能力。尚未研究對雌性生育能力的影響。培美曲塞對小鼠具有致畸性。妊娠小鼠于器官形成期每日靜脈注射培美曲塞(按體表面積計(jì)算，約為人用劑量500mg/m的003倍)可增加胎仔畸形的發(fā)生率(腭裂、吐舌、腎臟增大或畸形、腰椎融合)。按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于或高于人用劑量(500mg/m)的0.0012倍劑量的培美曲塞可導(dǎo)致劑量依賴性的發(fā)育延遲增加(踝骨和頭蓋骨不完全骨化及胎仔重量降低)。
致癌性:尚未進(jìn)行培美曲塞致癌性研究。

培美曲塞藥代動力學(xué)評價(jià)在426例多種實(shí)體瘤的患者中進(jìn)行，采用單藥治療，劑量為0.2-838mg/m，靜脈滴注10分鐘以上。培美曲塞的穩(wěn)態(tài)分布容積為9L/m2。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結(jié)合率約為81％。不同程度的腎功能損害對結(jié)合率沒有明顯影響。培后的24小時內(nèi)，70％-90％的培美曲塞以原藥形式從尿中排出。體外研究標(biāo)明，培美曲塞0AT3(有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋百3）主動分泌，對腎功能正常的患者(機(jī)酐清除率為90除率為91mL/min，血漿中的消除半來明壽35小時?；颊唛g的清除率變異性不大，為19.3％。培美曲塞總?cè)肀┞端?AUC)和最大血漿濃度會成比例增加
在多個治療周期中，培美曲塞的藥代動力學(xué)保持
根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，年齡(26至80歲)和性別對培美曲塞的全身暴露量無具有臨床意義的影響。
培美曲塞的藥代動力學(xué)性質(zhì)不受順鉑同時給藥的影響?？诜~酸和肌肉注射維生素B12充治療不影響培美曲塞的藥代動力學(xué)。
在22名年齡4至18歲(平均年齡12歲)的患者中(13名男性和9名女性)對劑量范圍400至2480mg/m2的力比泰的單次給藥藥代動力學(xué)進(jìn)行了評價(jià)培美曲塞暴露量(AUC和Cmax)似乎隨著劑量的升高而成比例升高。兒科患者中平均清除率(2.30L/h/m2)和半衰期(2.3小時)與成年患者相似。