只能由對肺動脈高壓治療有經(jīng)驗的醫(yī)師對患者進(jìn)行治療的啟動和監(jiān)測。如果經(jīng)本品治療后臨床惡化,應(yīng)當(dāng)考慮選擇其他療法。
劑量
成人
推薦劑量為20mg，一日三次（TID)。對于忘記服藥的患者，醫(yī)師應(yīng)告知其盡快服藥，之后繼續(xù)按照正常劑量服藥。對于漏服的劑量，患者不應(yīng)通過服用雙倍劑量的方式加以補償。
服用其它藥物的患者
通常情況下，只有在進(jìn)行仔細(xì)的獲益-風(fēng)險評估后方可進(jìn)行劑量調(diào)整。當(dāng)在已接受CYP3A4抑制劑（如紅霉素或沙奎那韋）的患者中同時給藥西地那非時，應(yīng)考慮將劑量下調(diào)至20mg，每日兩次。若與更為強效的CYP3A4 抑制劑（克拉霉素、泰利霉素和奈法唑酮）同時使用，建議將劑量下調(diào)至20mg，每日一次。西地那非與最強效的 CYP3A4 抑制劑的同時使用見[禁忌]。當(dāng)與CYP3A4 誘導(dǎo)劑同時使用時，可能需要對西地那非進(jìn)行劑量調(diào)整（見[藥物相互作用])。
特殊人群
老年患者(≥65歲)
不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。以6分鐘步行距離測定出的老年患者臨床療效可能會偏低。
腎功能受損患者
包括嚴(yán)重腎功能受損（肌酐清除率<30mL/min）在內(nèi)，腎功能受損患者不需要進(jìn)行初始劑量的調(diào)整。只有在治療不能良好耐受時，在仔細(xì)進(jìn)行獲益-風(fēng)險評估后應(yīng)當(dāng)考慮將劑量下調(diào)至20mg，一日兩次。
肝功能受損患者
肝功能受損患者(Child-Pugh 分級A級和B級)不需要進(jìn)行初始劑量的調(diào)整。只有在治療不能良好耐受時，在仔細(xì)進(jìn)行獲益-風(fēng)險評估后應(yīng)當(dāng)考慮將劑量下調(diào)至20mg, 一日兩次。
本品禁用于嚴(yán)重肝功能受損患者(Child-Pugh分級C級) (見[禁忌])。
終止治療
有限的資料顯示本品治療的突然終止不會引起肺動脈高壓反彈惡化。然而為避:免在撤藥期間發(fā)生突然臨床惡化的可能性，應(yīng)當(dāng)考慮逐步減量。在終止治療期間建議加強監(jiān)測。
給藥方式
本品僅供口服使用。服藥間隔約為6-8小時，可與食物同服或不與食物同服。

安全性概況總結(jié)
在有安慰劑對照的治療肺動脈高壓的關(guān)鍵性II期臨床研究中，總共207位患者隨機(jī)接受西地那非劑量為20mg、40mg或80mg一日三次(TID)的治療，而另外70位患者隨機(jī)接受安慰劑治療。治療持續(xù)時間為12周。接受劑量為20mg、40mg 和80mg每日三次西地那非治療的患者的總體停藥頻率分別為2.9％、 3.0％ 和8.5％， 接受安慰劑治療的患者為2.9％。在該關(guān)鍵性II期臨床研究接受治療的277例患者中，有259例進(jìn)入了一項長期的擴(kuò)展研究。給劑量上調(diào)至80mg， 一日三次(4倍于推薦劑量: 20mg/ 次，一日三次)，3年后，183 例接受研究治療的患者中有87％接受本品80mg一日三次(TID)的治療。
在一項西地那非作為靜脈注射依前列醇治療肺動脈高壓的輔助療法的安慰劑對照研究中，總共有134例患者接受西地那非(以固定滴定方式，從20mg上調(diào)至40mg， 再80mg， 一日三次，如可耐受)和依前列醇;131例患者接受安慰劑和依前列醇治療。治療持續(xù)時間為16 周。由于不良反應(yīng)而導(dǎo)致的整體終止治療發(fā)生率在西地那非/依前列醇組為5.2％，而安慰劑1依前列醇治療組為10.7％。 在新的不良反應(yīng)報告中，眼部充血、視覺模糊、鼻充血、夜間出汗、背痛和口干在西地那非1依前列醇組更常見。與安慰劑1依前列醇治療組相比，在已知的不良反應(yīng)報告中，頭痛、面部潮紅、肢端疼痛和水腫在西地那非1依前列醇治療組發(fā)生率更高。在完成初始研究的受試者中，242例進(jìn)入了長期擴(kuò)展研究。給藥劑量上調(diào)至80mg一日三次，3年后，133例接受研究治療的患者中有68％在按80 mg一日三次(TID) 的劑量接受治療。
在這兩項安慰劑對照研究中，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度通常為輕微至中度。與安慰劑相比，西地那非最常報告的不良反應(yīng)(210％) 為頭痛、面部潮紅、消化不良、腹瀉和四肢痛。

1.對藥品活性成分和賦形劑過敏者禁用。
2.由于硝酸鹽類藥物具有降壓效應(yīng)，因此禁與- -氧化氮供體(如亞硝酸戊酯)或任何形式的硝酸鹽合用(不論是規(guī)律還是間斷用藥)。
3.5型磷酸二酯酶抑制劑(包括西地那非)禁與鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑(如利奧西呱)合用，因為可能導(dǎo)致癥狀性低血壓(見[藥物相互作用])。
4.禁與最強效的CYP3A4抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、利托那韋)合用(見[藥物相互作用])。
5.存在非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(NAION)引起的單眼視力喪失的患者，無論這一病變與以往使用5型磷酸二酯酶抑制劑有無聯(lián)系，禁忌使用(見[注意事項])。
6.西地那非的安全性未在下列亞組患者中進(jìn)行過研究，因此禁用于:嚴(yán)重肝損害、近期卒中或心肌梗死史、初始嚴(yán)重低血壓(血壓低于90/50mmHg)。

西地那非尚未在重度肺動脈高壓患者(功能分級為IV級)中進(jìn)行過驗證。如果臨床狀況惡化,應(yīng)當(dāng)考慮采用重癥階段治療方案(如依前列醇)(見[用法用量])。在WHO功能分級I級的肺動脈高壓患者中，尚未確立西地那非的獲益.風(fēng)險平衡。
在特發(fā)性肺動脈高壓、與結(jié)締組織疾病或先天性心臟病相關(guān)的肺動脈高壓方面對西地那非進(jìn)行了研究，不推薦在其他類型的肺動脈高壓中使用西地那非。
視網(wǎng)膜色素變性
西地那非的安全性尚未在已知遺傳性退行性視網(wǎng)膜疾病患者中進(jìn)行過研究，如視網(wǎng)膜色素變性(此類患者中小部分患有遺傳性視網(wǎng)膜磷酸二酯酶疾病)，因此不推薦在此類患者中使用。
擴(kuò)血管效應(yīng)
當(dāng)開具本品處方時，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)考慮具有特殊狀況的患者是否會受到西地那非輕中度擴(kuò)血管效應(yīng)的不良影響。
心血管危險因素
根據(jù)西地那非用于男性勃起功能障礙患者中的上市后經(jīng)驗，嚴(yán)重的心血管事件，包括心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、心源性猝死、室性心律失常、腦血管出血、短暫性腦缺血發(fā)作、高血壓和低血壓均被報道過與使用西地那非有時間關(guān)聯(lián)。上述患者絕大多數(shù)(雖非全部)原已存在心血管危險因素。所報告的事件許多發(fā)生于性活動過程中或剛剛結(jié)束后;個別發(fā)生在服用西
地那非后尚未進(jìn)行性活動時。無法判定這些事件是否直接與這些因素或其他因素相關(guān)。
陰莖異常勃起:
西地那非在陰莖解剖結(jié)構(gòu)異常的患者中應(yīng)當(dāng)慎用(如陰莖偏曲、海綿體纖維化或Peyronie 氏病)，患有易使陰莖持續(xù)勃起的疾病的患者也要慎重使用(如鐮狀細(xì)胞貧血、多發(fā)性骨髓瘤或白血病)。
西地那非.上市后經(jīng)驗中有長時間勃起和陰莖異常勃起的報告。若發(fā)生持續(xù)時間長于4小時的勃起，患者應(yīng)立即尋求醫(yī)療幫助。若陰莖異常勃起未得到及時治療，可能導(dǎo)致陰莖組織損傷和永久喪失性能力(見[不良反應(yīng)])。
鐮狀細(xì)胞性貧血患者的血管阻塞性危象
西地那非不應(yīng)用于患有繼發(fā)于鐮狀細(xì)胞性貧血的肺動脈高壓患者。在一項臨床研究中，接受本品的患者與接受安慰劑的患者相比，有更多報告需要住院的血管阻塞性危象事件，導(dǎo)致永久終止該項研究。
視覺事件
應(yīng)用西地那非和其它5型磷酸二酯酶抑制劑后，已有視力缺陷病例的自發(fā)報告。在一項應(yīng)用西地那非與其它5型磷酸二酯酶抑制劑的觀察性研究中，曾有非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(罕見病例)的自發(fā)性報告(見[不良反應(yīng)])?；颊呷绻蝗话l(fā)生視覺缺陷時，應(yīng)當(dāng)考慮立即停止治療并采取替代治療(見[禁忌])。
a受體阻滯劑
對使用a受體阻滯劑的患者，應(yīng)建議慎用西地那非。因為兩藥合用可能在易感患者中導(dǎo)致癥狀性低血壓(見[藥物相互作用] )。為了使發(fā)生體位性低血壓的風(fēng)險降至最低，在啟用西地那非治療之前，服用a受體阻滯劑的患者其血流動力學(xué)應(yīng)當(dāng)保持穩(wěn)定。醫(yī)師應(yīng)當(dāng)建議患者了解發(fā)生體位性低血壓癥狀時所采取的注意事項。
出血性疾病
對人類血小板的研究表明西地那非會在體外增強硝普鈉的抗凝聚效應(yīng)。對患有出血性疾病或活動性消化性潰瘍的患者，沒有服用西地那非的安全性信息。因此只有仔細(xì)評估獲益-風(fēng)險后，方可對此類患者使用西地那非。
維生素K拮抗劑
對患有肺動脈高壓并已使用維生素K拮抗劑的患者，啟用西地那非可能會增加出血的風(fēng)險,特別是對繼發(fā)于結(jié)締組織疾病的肺動脈高壓患者。
靜脈阻塞性疾病
沒有關(guān)于肺靜脈阻塞性疾病相關(guān)肺動脈高壓患者中西地那非的數(shù)據(jù)。然而當(dāng)血管擴(kuò)張劑(主要是前列環(huán)素)在此類患者中使用時，有報道發(fā)生過威脅生命的肺水腫的病例。因此，當(dāng)西地那非在肺動脈高壓患者中使用時，一旦有肺水腫征象發(fā)生，應(yīng)當(dāng)考慮相關(guān)的靜脈阻塞性疾病的可能性。
半乳糖不耐受
片劑薄膜包衣中存在單乳糖。因此具遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺失癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥的患者不應(yīng)當(dāng)服用本藥。
西地那非與波生坦合用
西地那非在已接受波生坦治療的患者中的療效尚未完全證實(見[禁忌]和[藥理毒理])。
與其他5型磷酸二酯酶抑制劑合用尚未在肺動脈高壓患者中研究西地那非與其他5型磷酸二酯酶抑制劑產(chǎn)品(包括萬艾可)合用的安全性和療效，不推薦將二者合用(見[藥物相互作用])。
對駕駛和操作機(jī)器能力的影響
本品對駕車和操作機(jī)器的能力有中度影響。由于西地那非臨床試驗中有報道頭暈和視覺改變,因此患者在駕車或使用機(jī)器前，應(yīng)注意本品對他們可能產(chǎn)生的影響。

具有生育能力的女性由于缺乏關(guān)于西地那非對妊娠女性影響的數(shù)據(jù)，因此不推薦將本品用
于具有生育潛力的女性，除非同時采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?br />妊娠
沒有在妊娠婦女中使用西地那非的數(shù)據(jù)。動物學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)西地那非直接或間接的對妊娠和胚胎1胎兒發(fā)育的損傷。動物學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)對出生后的發(fā)育有毒性影響(見[藥理毒理])。由于缺乏數(shù)據(jù)，本品不應(yīng)當(dāng)用于妊娠婦女，除非極其迫切需要。
哺乳
未在哺乳女性中進(jìn)行充分且良好對照的研究。來自于一例哺乳女性的數(shù)據(jù)顯示，西地那非及其活性代謝物N-去甲基西地那非分泌至乳汁中的水平非常低。尚沒有關(guān)于母乳喂養(yǎng)的嬰兒中的不良事件的臨床數(shù)據(jù)，但攝入的乳汁量預(yù)計不會導(dǎo)致任何不良影響。處方者應(yīng)謹(jǐn)慎評估母親對于西地那非的臨床需求以及可能對母乳喂養(yǎng)的嬰兒產(chǎn)生的任何不良影響。
生育力
基于生育力的傳統(tǒng)研究，非臨床數(shù)據(jù)顯示對人體沒有特定危害。

其它藥物對西地那非的影響:
體外研究
西地那非的代謝主要由細(xì)胞色素P450(CYP)3A4(主要途徑)和2C9(次要途徑)介導(dǎo)。因此，此類同工酶的抑制劑可以降低西地那非的清除，而此類同工酶的誘導(dǎo)劑會加快西地那非的清除。關(guān)于劑量建議，見用法用量]和[禁忌]。
體內(nèi)研究
已對口服西地那非與依前列醇靜脈給藥合用進(jìn)行評估(見[不良反應(yīng)]和[藥理毒理])。
尚未在對照臨床試驗中評估西地那非與治療肺動脈高壓的其它藥物(例如:安立生坦、伊洛前列素)合用的療效和安全性。因此，建議在合用時應(yīng)謹(jǐn)慎。
尚未在肺動脈高壓患者中評估西地那非與其他5型磷酸二酯酶抑制劑合用時的安全性和療效。
肺動脈高壓臨床試驗數(shù)據(jù)的人群藥代動力學(xué)分析顯示，當(dāng)與CYP3A4底物合用，及與CYP3A4底物和受體阻滯劑合用時，西地那非清除率下降和1或口服生物利用度增加。在肺動脈高壓患者中，這些是具有統(tǒng)計學(xué)意義的影響西地那非藥代動力學(xué)的因素。服用CYP3A4 底物的患者和服用CYP3A4加受體阻滯劑的患者，與不服用這類藥物的患者相比，對西地那非的暴露量可以分別提高44％和66％。與20mng一日三次的暴露量相比，80mg-日三次可以使得西地那非的暴露量提升五倍。在特別設(shè)計的與CYP3A4抑制劑藥物相互作用的研究中濃度范圍包括了觀察到的西地那非暴露量的增加( 最強效的CYP3A4抑制劑如酮康唑、伊曲康唑、利托那韋除外)。
CYP3A4誘導(dǎo)劑對西地那非在肺動脈高壓患者中的藥代動力學(xué)具有明顯的影響。這在體內(nèi)與CYP3A4誘導(dǎo)劑波生坦相互作用的研究中得到了證實。
-項健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用穩(wěn)態(tài)劑量的西地那非(80mg,一日三次)與波生坦(125mg, 一日兩次，- -種CYP3A4、CYP2C9的中等強度誘導(dǎo)劑，也可能是CYP 2CI9的中等強度誘導(dǎo)劑) 6天時，發(fā)現(xiàn)西地那非AUC降低63％。- -項包括12周研究的臨床試驗中評估了在波生坦穩(wěn)定劑量(62.5mg-l25mg,一日兩次)中加入口服西地那非20mg (一日三次)的療效和安全性，對該試驗中成人肺動脈高壓患者的西地那非數(shù)據(jù)進(jìn)行的人群藥代動力學(xué)分析顯示，與波生坦合用時，西地那非暴露量下降，與在健康志愿者中觀察到的水平相似(見[注意事項]和[藥理毒理])。
對同時服用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑，如卡巴咪嗪、苯妥英鈉、苯巴比妥、圣約翰草(貫葉連翹)和利福平的患者，應(yīng)當(dāng)緊密監(jiān)測西地那非的療效。HIV蛋白酶抑制劑利托那韋(為P450的高效抑制劑)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(500mg,一日兩次)，單劑服用100mg 西地那非，會導(dǎo)致西地那非的Cmax 增加，300％ (4 倍)，血漿AUC增加1000％ (11 倍)。服用24小時時，西地那非的血漿水平仍大約在200ng/ml左右，而單用西地那非時其血漿水平大約在5ng/ml左右。這與利托那韋對許多P450 底物的顯著影響- -致?；谶@些藥代動力學(xué)的結(jié)果，在肺動脈高壓患者中西地那非禁忌與利托那韋合用(見.[禁忌])。
西地那非(100mg單 劑)與HIV蛋白酶抑制劑沙奎那維(一種CYP3A4抑制劑)穩(wěn)態(tài)下(1200mg， -日三次)合用會導(dǎo)致西地那非Cmax增加140％，AUC增加210％。西地那非對沙奎那維的藥代動力學(xué)沒有影響。關(guān)于劑量建議，見[用法用量]。
當(dāng)100mg單劑西地那非與紅霉素(一種中度的CYP3A4抑制劑)在穩(wěn)態(tài)下(500mg一日兩次，使用五天)合用時，西地那非全身暴露量(AUC)增加182％。關(guān)于劑量建議,見[用法用量]。在健康男性志愿者中，未發(fā)現(xiàn)阿奇霉素(每日500mng， 使用三日)對西地那非或它的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物AUC、Cmax、Tmax、恒定清除率或隨后的半衰期產(chǎn)生影響的證據(jù)，不需要劑量調(diào)整西咪替丁(800mg) 是-種細(xì)胞色素P450抑制劑和非特異性CYP3A4抑制劑，當(dāng)與50mg西地那非-起用于健康志愿者中，會引起西地那非血漿濃度升高56％，但不需要劑量調(diào)整。
最強效的CYP3A4抑制劑(如酮康唑和伊曲康唑)預(yù)計具有類似利托那韋的效應(yīng)(見[禁忌])。在CYP3A4抑制劑中，克拉霉素、替利霉素和奈法唑酮預(yù)計具有在利托那韋和沙奎那維/紅霉素之間的效應(yīng)，推測可導(dǎo)致暴露量增加7倍。因此當(dāng)使用CYP3A4抑制劑時,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行劑量調(diào)整(見[用法用量])。
對肺動脈高壓患者進(jìn)行的人群藥代動力學(xué)分析提示，與單用CYP3A4底物相比，受體阻滯與CYP3A4底物聯(lián)用可能會導(dǎo)致西地那非暴露量進(jìn)一步增加。
葡萄柚汁是CYP3A4腸道壁代謝的弱抑制劑，可能會造成西地那非血漿水平輕微的增加。不需要劑量調(diào)整，但不推薦將西地那非與葡萄柚汁合用。
單劑的抗酸劑(氫氧化鎂1氫氧化鋁)不影響西地那非的生物利用度。
與口服避孕藥(炔雌醇301g和左炔諾孕酮150ug) 合用不影響西地那非的藥代動力學(xué)。
尼可地爾既是-種鉀通道激活劑，也是-種硝酸鹽類藥物。因有硝酸鹽成份，可能與西地那非有嚴(yán)重的相互作用(見[禁忌])。
西地那非對其他藥物的影響:
體外研究:
西地那非是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體1A2、 2C9、2C19、 2D6、2E1和3A4的弱抑制劑(ICso >150 puM)。
沒有西地那非與非特異性磷酸二酯酶抑制劑如茶堿或雙嘧達(dá)莫(潘生丁)相互作用的數(shù)據(jù)。
體內(nèi)研究;
西地那非(50mg)與甲苯磺丁脲(250mg)或華法林(40mg) -起使用時，未顯示有顯著的相互作用。后兩種藥物均被CYP2C9代謝。
西地那非對阿托伐他汀的暴露量(AUC增加11％)沒有顯著的影響，提示西地那非對CYP3A4沒有臨床相關(guān)的影響。
西地那非(100mg 單劑)和醋酸香豆素之間沒有觀察到相互作用。
西地那非(50mg)沒有增加由乙酰水楊酸( 150mg)引發(fā)的出血時間延長。
西地那非(50mg) 沒有增加酒精對健康志愿者(平均最大血液酒精濃度80mg/dl)的降壓效應(yīng)。
在一項健康志愿者中進(jìn)行的研究中,西地那非穩(wěn)態(tài)下(80mg,一日三次)導(dǎo)致波生坦AUC增加50％ (125mg，-日兩次)。對來自于-項在接受波生坦背景治療(62.5mg-125mg，- -日兩次)的成人肺性動脈高血壓(PAH)患者中進(jìn)行的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行人群藥代動力學(xué)分析顯示，與穩(wěn)態(tài)下.的西那非(20mg, 一日三次)合用時的波生坦AUC相較于與西地那非(80mg，一日三次)合用的健康志愿者的數(shù)據(jù)有小幅增加(20％ (95％CI:9.8-30.8)) (見[注意事項]和[藥理毒理])。.
在一項特異的相互作用研究中，當(dāng)西地那非(100mg) 與氨氯地平一起在高血壓患者中合用時，會使得臥位收縮壓進(jìn)- -步降低8mmHg。相應(yīng)的臥位舒張壓進(jìn)一步降低7mmHg。這些進(jìn)-步的血壓降低程度與西地那非單用于健康志愿者發(fā)生的幅度類似。
在三項特異的藥物與藥物相互作用的研究中,a受體阻滯劑多沙唑嗪(4mg和8mg)和西地那非(25mg、 50mg或100mg)同時用于良性前列腺增生(BPH) 患者,這些患者之前已穩(wěn)定使用多沙唑嗪。這些研究人群中，平均臥位收縮壓和舒張壓進(jìn)-步降低分別為7/7mmHg、9/5mmHg和8/mmHg，平均立位血壓分別進(jìn)-步下降6/6mmHg、11/4mmHg和.4/5mmHgo當(dāng)西地那非和多沙唑嗪同時用于多沙唑嗪治療已穩(wěn)定的患者時，有一些頻率不高的患者報告經(jīng)歷癥狀性體位低血壓。這些報告包括眩暈和頭昏眼花，但沒有暈厥。對已服用a受體阻滯劑的患者同時服用西地那非可能會在易感個體中導(dǎo)致癥狀性低血壓(見[注意事項] )。
西地那非(100mg單劑)不影響HIV蛋白酶抑制劑沙奎那維的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)，后者是CYP3A4的底物1抑制劑。
與已知的對一-氧化氮1環(huán)磷酸鳥苷(eGMP) 通路(見[藥理毒理]的作用一-致， 西地那非具有加強硝酸鹽類降壓效應(yīng)的作用，因此禁忌與一氧化氮供體(如亞硝酸戊酯)或各種形式的硝酸鹽類的合用(見[禁忌)。
利奧西呱:臨床前研究顯示，當(dāng)5型磷酸二酯酶抑制劑與利奧西呱合用時具有累積性全身降壓作用。臨床研究顯示，利奧西呱可增強5型磷酸二酯酶抑制劑的降壓作用。在研究人群中未證明聯(lián)合用藥的有利臨床作用。
利奧西呱禁忌與5型磷酸二酯酶抑制劑(包括西地那非)合用(見[禁忌)。
西地那非對口服避孕藥(炔雌醇30ug和左炔諾孕酮150ug) 的血漿水平?jīng)]有臨床顯著的影響。

藥理作用
西地那非:是肺血管平滑肌細(xì)胞中cGMP特異性5型磷酸二酯酶(PDE-5)的抑制劑，而PDE-5的作用是降解cGMP.因此，西地那非會增加肺血管平滑肌細(xì)胞中的cGMP,使平滑肌松弛。在PAH患者，可能會擴(kuò)張肺血管床，輕微擴(kuò)張體循環(huán)血管。
體外研究顯示，西地那非對PDE-5具有選擇性，抑制作用較強(10 倍于PDE6, 80多倍于PDE1、700多倍于PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9、 PDE10 和PDE11)。PDE3與調(diào)控心肌收縮力有關(guān)，西地那非對PDE-5的選擇性大約4000倍于PDE3。PDE6存在于視網(wǎng)膜，與視網(wǎng)膜光轉(zhuǎn)化通路有關(guān)，西地那非對PDE-5的選擇性10倍于PDE6,西地那非對PDE6的選擇性較低，色覺異常發(fā)生在高劑量給藥或血藥濃度較高時。
除肺血管平滑肌和海綿體外，PDE-5 也在其他組織出現(xiàn)，包括血管、內(nèi)臟平滑肌和血小板。西地那非抑制這些組織中的PDE-5, 可能是其增強一氧化氮抗血小板聚集作用(體外)以及輕微舒張外周動靜脈(體內(nèi))的基礎(chǔ)。
毒理研究
遺傳毒性
西地那非在細(xì)菌和中國倉鼠卵巢細(xì)胞體外遺傳毒性試驗、體外人類淋巴細(xì)胞染色體試驗、體內(nèi)小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
雄性和雌性大鼠給予西地那非60mgkg/天(游離西地那非和其主要代謝物的系統(tǒng)暴露量(AUC)分別是人RHD時(20mg,每日三次)暴露量的19倍和38倍)，未發(fā)現(xiàn)生育力損害。妊娠大鼠或妊娠兔器官形成期給予西地那非200mg/kg/天(按mg/m2計算,分別是人RHD的32倍和65倍)時，未見胚胎-胎仔生長發(fā)育毒性。大鼠圍產(chǎn)期生殖毒性試驗，未觀察到不良反應(yīng)劑量水平(NOAEL)為30 mg/kg/天(按m/m2計算，相當(dāng)于RHD的5倍)。
致癌性
雄性和雌性大鼠給予西地那非劑量達(dá)60mgkg/天，給藥24個月，(游離西地那非和其主要代謝物的AUC分別是人RHD時暴露量的33倍和37倍)時,未見致癌性。雄性和雌性小鼠給予西地那非分別達(dá)21個月和18個月，劑量達(dá)最大耐受劑量10mg/kg/天(按m/m2計算相當(dāng)于RHD),未見致癌性。

吸收
西地那非吸收迅速?？崭?fàn)顟B(tài)下口服30至120分鐘(中位值60分鐘)后達(dá)到血漿峰濃度(Cmax)。 平均絕對口服生物利用度為41％ (范圍25 -63％)?？诜鞯啬欠且蝗杖?，AUC和Cmax在20mg-40mg的劑量范圍內(nèi)與劑量成比例增加?？诜?0mg -日三次給藥，觀察到西地那非血漿水平的上升超過劑量比例水平。肺動脈高壓患者80mg - -日三次口服西地那非，其生物利用度平均為43％ (90 ％ CI: 27％- 60％)，比低劑量組更高。在與高脂肪飲食同服時，吸收速率降低，達(dá)峰時間(Tmax) 平均延遲60分鐘, Cmax平均下降29％,但吸收程度未受顯著影響(AUC下降11％)。
分布.
西地那非的平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)為105 L,說明其在組織中有分布?？诜?0mg一日三次后，西地那非穩(wěn)態(tài)下平均最大總血漿濃度大約為113ng/ml。西地那非及其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物(N去甲基化物)均有大約96％與血漿蛋白結(jié)合。蛋白結(jié)合率與藥物總濃度無關(guān)。
代謝
西地那非主要通過肝臟的微粒體酶細(xì)胞色素P4503A4 (主要途徑)和細(xì)胞色素P4502C9 (次要途徑)清除。主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是西地那非的N-去甲基化物，后者將被進(jìn)一-步的代謝。 N.去甲基代謝產(chǎn)物具有與西地那非相似的PDE選擇性,在體外，它對PDE5的作用強度約為西地那非的50％。N-去甲基化代謝產(chǎn)物被進(jìn)-一步代謝，其終末半衰期約為4小時。對肺動脈高壓患者，N-去甲基代謝產(chǎn)物的血漿濃度大約是西地那非血漿濃度(20mg -日三次)的72％ (等同于西地那非藥理學(xué)效應(yīng)的36％)。 對療效相應(yīng)的影響尚不清楚。
排泄.
西地那非全身清除率為41 LAh,終末階段半衰期為3-5 小時。無論口服或靜脈給藥，西地那非主要以代謝產(chǎn)物的形式從糞便中排泄(約為口服劑量的80％)，一小部分從尿中排泄(約為口服劑量的13％)。
特殊患者群中的藥代動力學(xué)
老年人
健康老年志愿者(65 歲及以上)西地那非清除率降低，導(dǎo)致西地那非及其活性N-去甲基代謝產(chǎn)物血漿濃度較健康年輕志愿者(18歲-45歲之間)提高大約90％。 考慮到年齡差異對血漿蛋自結(jié)合的影響，游離的西地那非血漿濃度大約增加了40％。
腎功能不全
對輕中度腎功能受損的志愿者(肌酐清除率-30-80 mL/min)，在接受50mg單劑口服西地那非時，其藥代動力學(xué)沒有改變。在重度腎功能受損志愿受試者(肌酐清除率<30mL/min) 中，西地那非清除率降低，與無腎臟受損的同年齡組志愿者相比，AUC和Cmax平均分別增加了100％和88％。另外，與腎功能正常的受試者相比，重度腎功能受損受試者N-去甲基代謝
產(chǎn)物AUC和Cmax值分別顯著增加200％和79％。
肝功能不全
在輕度至中度肝硬化(Child-Pugh 分級A級和B級)志愿受試者中，西地那非清除率降低，與同年齡組無肝功能受損的志愿者相比，AUC和Cmax分別增高84％和47％。除此之外，與肝功能正常的受試者相比，肝硬化受試者的N-去甲基代謝產(chǎn)物AUC和Cmax值分別顯著增加154％和.87％。重度肝功能損害患者(Child-Pugh 分級C級)的西地那非藥代動力學(xué)尚未進(jìn)行研究。
群體藥代動力學(xué)
與健康志愿者相比，在所有研究劑量20-80mg 每日三次的范圍內(nèi)，肺動脈高壓患者的平均穩(wěn)態(tài)濃度要高出20％-50％。 與健康志愿者相比，肺動脈高壓患者谷濃度(Cmin)加倍。這兩項研究結(jié)果提示與健康志愿者相比，肺動脈高壓患者清除率降低和1或口服生物利用度增加。

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