服用方法
本品應(yīng)于每天大致相同的時(shí)間服用。不應(yīng)打開、破壞和咀嚼膠囊，應(yīng)將膠囊完整吞服，最好
用水送服，可與食物同服也可空腹服用。若某次錯(cuò)過規(guī)定的服藥時(shí)間小于12小時(shí)，患者可補(bǔ)服該次用藥。若某次錯(cuò)過規(guī)定的服藥時(shí)間大于12小時(shí)，則患者不應(yīng)再補(bǔ)服該次用藥，而應(yīng)在第二天的正常服藥時(shí)間服用下一劑量。不要因?yàn)槁┓瑫r(shí)服用2日的劑量。
用藥劑量
1多發(fā)性骨髓瘤
必須在有多發(fā)性骨髓瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下開始并提供治療用藥。
若患者的中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)( ANC) <1.0x 10％/L，和/或血小板計(jì)數(shù)<50 x 109/L，則不得
開始本品的治療。
推薦劑量
本品的推薦起始劑量為25mg。在每個(gè)重復(fù)28天周期里的第1-21天，每日口服本品25 mg,
直至疾病進(jìn)展。推薦在每28天治療周期的第1、8、15和22天口服地塞米松，處方醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者情況而變化

1.此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性數(shù)據(jù)總結(jié)(MM-020)
在一項(xiàng)包含1623名患者的大型隨機(jī)、多中心、3組、開放性1 III期研究( MM-020)中，其
中兩組的患者接受至少一次來那度胺加低劑量地塞米松( Rd )給藥，兩組的給藥持續(xù)時(shí)間不同(一組持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展[Rd持續(xù)組; N=532], 另一組給藥18個(gè)周期(每28天為一周
期) [72周，Rd18組; N=540]) ;第三組給予美法侖、潑尼松和沙利度胺( 72周，MPT組;
N=541)最長(zhǎng)12個(gè)周期(每42天為一周期)。Rd持續(xù)組的中位治療持續(xù)時(shí)間為80.2周(范圍
0.7-246.7周)或18.4個(gè)月(0.16-56.7個(gè)月)。
總體而言，Rd持續(xù)和Rd1 8組兩者報(bào)告的最常見不良反應(yīng)相似，包括腹瀉、貧血、便秘、
外周水腫、中性粒細(xì)胞減少、疲乏、背痛、惡心、乏力和失眠。最常報(bào)告的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、肺炎、乏力、背痛、低鉀血癥、皮疹、白內(nèi)障、淋巴細(xì)胞減少、呼吸困難、深靜脈血栓、高血糖和白細(xì)胞減少。與MPT組的感染發(fā)生率( 56％ )相比，Rd持續(xù)組的感染發(fā)生率最高( 75％)。Rd持續(xù)組中3級(jí)、4級(jí)和嚴(yán)重不良反應(yīng)的感染發(fā)生率高于MPT或Rd18組。
Rd持續(xù)組中，感染( 28.8％)是導(dǎo)致來那度胺暫停給藥的最常見不良反應(yīng);總體上，至首次來那度胺暫停給藥的中位時(shí)間為7周。Rd持續(xù)組中，血液學(xué)事件( 10.7％)是導(dǎo)致來那度胺劑量下調(diào)的最常見不良反應(yīng):總體而言，至首次來那度胺劑量下調(diào)的中位時(shí)間為16周。在Rd持續(xù)組，感染(3.4％ )是導(dǎo)致來那度胺停藥的最常見不良事件。
除白內(nèi)障以外，兩個(gè)Rd組中的不良反應(yīng)發(fā)生頻率一般均在治療期的前6個(gè)月最高，然后隨
時(shí)間延長(zhǎng)而降低，或在整個(gè)治療過程中保持穩(wěn)定。而白內(nèi)障的發(fā)生頻率則隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加，
Rd持續(xù)組在前6個(gè)月中為0.7％，而到治療第二年時(shí)高達(dá)9.6％。
開始新一周期的來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松的治療(第1周期之后) ;
●來那度胺相關(guān)劑量限制毒性必須已經(jīng)緩解或改善
●中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)( ANC)必須≥1.0x 10％/L， 且血小板計(jì)數(shù)必須≥50x 10％/L
多發(fā)性骨髓瘤患者的其它3/4級(jí)毒性反應(yīng)
如果發(fā)生了與本品相關(guān)的其它3/4級(jí)毒性反應(yīng)，如果毒性反應(yīng)發(fā)生在一個(gè)治療周期的前15
天內(nèi)，則需暫停該周期剩余天數(shù)的治療，直到來那度胺停藥7天后，毒性反應(yīng)緩解，重新開始該周期內(nèi)每日一次的治療:如果毒性反應(yīng)發(fā)生在一個(gè)周期的第15天之后，那么在目前28天治療周期中的剩余天數(shù)，來那度胺將暫停給藥。待醫(yī)生判斷其下一個(gè)周期可恢復(fù)給藥時(shí)，再降低一個(gè)劑量水平給藥。
2既往接受過治療的濾泡性淋巴瘤
必須在有濾泡性淋巴瘤( FL )治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下開始并提供治療用藥。
若患者的中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)( ANC ) <1.0 x 109/L和或血小板計(jì)數(shù)<50 x 10％，則不得開始本品的治療，除非繼發(fā)于淋巴瘤的骨髓浸潤(rùn)。
推薦劑量本品與利妥昔單抗聯(lián)合使用。來那度胺的推薦起始劑量為20mg,每日- -次。每28天為1個(gè)周期，每個(gè)周期的第1- 21天給藥， 最長(zhǎng)可給藥12個(gè)周期。利妥昔單抗的推薦劑量為，在第1個(gè)周期的第1.8、15和22天給藥375mg/m2,在第2 ~ 5個(gè)周期的第1天給藥375 mg/m2。

妊娠(見[禁忌] [注意事項(xiàng)] )
來那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度肢相似。沙利度胺是一種已知的有人類致畸作用的活性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。
在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的致畸結(jié)果相似(見I藥理毒理] )。因此，預(yù)期來那
度胺可能會(huì)有致騎作用，故妊娠期間禁用本品(見[禁忌] )。
有可能懷孕的女性應(yīng)同時(shí)使用兩種有效的避孕措施。如果女性患者在使用來那度胺期間發(fā)生
妊娠，必須立即停止治療，并且要求其向在畸胎學(xué)方面有專長(zhǎng)或經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生尋求評(píng)估和建議。如果男性患者在使用來那度胺期間其配偶發(fā)生了妊娠，則建議該懷孕女性向在騎胎學(xué)方面有專長(zhǎng)或經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生尋求評(píng)估和建議。
在給健康受試者用藥期間，來那度胺在人類的精液中含量極低;且停藥3天后，在精液中未能檢出本品(見|藥代動(dòng)力學(xué)I )。為慎重起見并考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時(shí)間會(huì)有所延長(zhǎng)，對(duì)于使用來那度胺的所有男性患者，如果其配偶已懷孕或有懷孕可能但未采取高度有效的避孕措施，則在整個(gè)治療期間、暫停給藥期間以及停止治療后的4周內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕，即使該男性患者已經(jīng)輸精管結(jié)扎。
哺乳期婦女
尚不確定來那度胺是否通過人的乳汁分泌，因此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止哺
乳。

由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎并對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤
總體上，MM-C20研究中接受藥物治療的1613名患者中，94％ ( 1521/1613)為65歲以
上，35％ ( 561/1613)為75歲以上。各研究組75歲以上的患者比例相近( Rd持續(xù): 33％; Rd
18: 34％; MPT: 33％)。對(duì)于大部分不良反應(yīng)類別(如所有不良反應(yīng)，3/4級(jí)不良反應(yīng)，嚴(yán)重
不良反應(yīng))的發(fā)生率，所有治療組中老年受試者( > 75歲)均高于年輕受試者(≤75歲)。所有
組中老年受試者的全身性疾病和給藥部位狀況身體系統(tǒng)的3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率始終高于年輕受試者(差異至少5％)。所有組中老年受試者的傳染和感染、心臟疾病(包括心力衰竭和充血性心力衰竭)、皮膚和皮下組織疾病以及腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病(包括腎衰竭) SOC的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率始終略高于年輕受試者(差異小于5％)。而在其他身體系統(tǒng)(如血液和淋巴系統(tǒng)疾病、感染和傳染、心臟疾病、血管病)的3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率方面。上述趨勢(shì)并不明確。所有組中著年受試者的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率總體上高于年輕受試者。
曾接受過至少-種療法的多發(fā)性骨髓瘤在MM-009和MM-010研究中接受來那度胺治療的703名多發(fā)性骨髓瘤患者中，45％的患者年齡≥65歲，12％的患者年齡≥75歲。來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的≥65歲患者比例無顯著差異。在接受來那度胺/地塞米松的353名患者中，46％的患者年齡≥65歲。在這兩項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，其中接受來那度胺/地塞米松的患者，65歲以上患者比≤65歲患者更有可能發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞、房顫和腎衰，但未見兩者之間的療效差異。由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎并對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
濾泡性淋巴瘤
總體上，48％ ( 282/590)的患者年齡≥65歲，14％ ( 82/590 )的患者年齡超過75歲?！?br />65歲患者與< 65歲患者的不良反應(yīng)總體發(fā)生率相似( 98％)。來那度膠 利妥昔單抗組≥65歲患者的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高于<65歲患者，分別為71％和59％， 其中，兩組差異>5％的不良反應(yīng)包括血液及淋巴系統(tǒng)疾病(發(fā)生率分別為47％和40％)，感染及侵染類疾病 (發(fā)生率分別為16％和11％)。來那度胺 利妥昔單抗組≥65歲患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高于< 65歲患者，分別為37％和18％，其中，差異>5％的為感染及侵染類疾病(發(fā)生率分別為15％和6％)。

對(duì)正接受來那度胺聯(lián)合地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，促紅細(xì)胞生成類藥物或其它藥物
(如激素替代治療)可能會(huì)使血栓風(fēng)險(xiǎn)升高，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見[注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)] )。
口服避孕藥
尚未研究來那度按與口服避孕藥之間的相互作用。來那度胺不是酶誘導(dǎo)劑。在一項(xiàng)人體肝細(xì)胞體外研究中，發(fā)現(xiàn)不同濃度的來那度胺對(duì)CYP1A2、CYP2B6, CYP2C9. CYP2C19和CYP3A4/5沒有誘導(dǎo)作用。因此，預(yù)計(jì)單用來那度胺不會(huì)發(fā)生藥效降低(包括激素類避孕藥的藥效)的誘導(dǎo)作用。但是，已知地塞米松對(duì)CYP3A4有弱至中度的誘導(dǎo)作用，可能對(duì)其它酶以及轉(zhuǎn)運(yùn)體也會(huì)有影響。因此無法排除聯(lián)合地塞米松治療會(huì)造成口服避孕藥藥效降低的可能性。必須采
取有效措施來避免懷孕(見[注意事項(xiàng)] )。
華法林
合用多次劑量來那度胺( 10mg )對(duì)R-或S-華法林的單劑量藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。合用華法
林單次劑量25mg對(duì)來那度胺的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。但是，尚不清楚在具體臨床使用(與地塞米松合并用藥時(shí))中是否會(huì)存在相互作用。地塞米松有較弱至中度的酶誘導(dǎo)作用，此誘導(dǎo)作用對(duì)華法林的作用暫不清楚。建議在治療過程中密切監(jiān)測(cè)華法林的濃度。
建議密切監(jiān)控華法林伴隨用藥的多發(fā)性骨髓瘤患者的凝血酶原時(shí)間( PT )和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率
(INR)。地高辛在與來那度胺10mg/日合用時(shí)，地高辛( 0.5mg，單劑量)的血漿暴露量可升高14％( 90％C10.52％ -28.2％) .尚不知這一作用是否會(huì)因治療方案變化(如更高的來那度胺劑量或合用地塞米松)而有所差異。因此，建議在本品治療期間對(duì)地高辛濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
他汀類藥物
來那度胺合用他汀類藥物時(shí)，會(huì)增加橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，可能是兩藥風(fēng)險(xiǎn)的簡(jiǎn)單疊加。在治
療的前幾周中尤其需要加強(qiáng)臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。
地塞米松
來那度胺多次給藥( 25mg/日)時(shí)，單次或多次合用地塞米松( 40mg/日)對(duì)來那度胺的藥
代動(dòng)力學(xué)沒有臨床意義的影響。
與P- gp抑制劑的相互作用
在體外來那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但并不是其抑制劑。合用多劑量P- gp強(qiáng)效抑
制劑奎尼丁( 60mg，每日兩次)或P- gp中效抑制劑/底物坦西莫司( 25mg )對(duì)來那度胺( 25mg )的藥代動(dòng)力學(xué)未產(chǎn)生臨床意義的影響。合用來那度胺不會(huì)改變坦西莫司的藥代動(dòng)力學(xué)。

藥理作用
來那度胺是沙利度胺的類似物，具有免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成和抗腫瘤的作用。來那度胺的細(xì)
胞活性是由其靶蛋白cereblon ( Culin ring E3泛素連接酶復(fù)合體的組成部分)介導(dǎo)的。體外試驗(yàn)中，在藥物存在時(shí)，底物蛋白(包括Aiolos、Ikaros和CK1 a )被靶向泛素化后降解，從而導(dǎo)致直接細(xì)胞毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用。來那度胺在體外對(duì)某些造血系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞(包括多發(fā)性骨髓瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、( 5q )缺失的骨髓增生異常綜合征，濾泡性淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤)具有抑制增殖和促進(jìn)凋亡的作用。來那度胺在體內(nèi)可延緩某些非臨床血液腫瘤模型(包括多發(fā)性骨髓瘤)的腫瘤生長(zhǎng)。來那度胺的免疫調(diào)節(jié)作用包括:增加口T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量和活性，通過IL2和INF-r分泌的增加、自然殺傷T細(xì)胞數(shù)量的增加、抑制單核細(xì)胞的促炎性細(xì)胞因子(如TNF -a和IL-6)釋放而直接增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用( ADCC)。來那度胺和地基米松聯(lián)用可協(xié)同抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在體外試驗(yàn)中，與利妥昔單藥相比，來那度胺和利妥昔單抗聯(lián)用可增強(qiáng)對(duì)濾泡性淋巴瘤細(xì)胞的ADCC作用，并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞直接凋亡，可增強(qiáng)對(duì)邊緣區(qū)淋巴瘤細(xì)胞的ADCC作用。
毒理研究
一般毒理: 大鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予來那度胺75、150、 300mg/kg/天， 3個(gè)劑量組均出現(xiàn)可逆的、與藥物相關(guān)的腎盂礦化，雄性大鼠表現(xiàn)更明顯，未見不良反應(yīng)劑量( NOAEL )低于
75mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為人每天用量的25倍以上)。猴連續(xù)20周經(jīng)口給予來那度胺4、6mg/kg/天，可見動(dòng)物死亡和明顯毒性反應(yīng)(體重顯著降低、紅細(xì)胞白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)降低、多器官出血、胃腸道炎癥、淋巴和骨髓萎縮)。猴連續(xù)1年經(jīng)口給予來那度胺1, 2mg/kg/天，出現(xiàn)可逆性改變，如骨髓細(xì)胞構(gòu)成改變、粒/紅細(xì)胞比率輕微下降以及胸腺萎縮，1mgikg/天(按體表面積計(jì)算，與人每天用量相當(dāng))引起白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。
遺傳毒性:來那度胺Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試臉、敘利亞
倉鼠胚胎細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:在生育力及早期胚胎發(fā)育試驗(yàn)中，大鼠給予來那度胺達(dá)500mg/kg (按體表面積計(jì)
算，約為人推薦劑量25mg的200倍)時(shí)，對(duì)大鼠及大鼠生育力未見不良影響。
在胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠猴在器官形成期經(jīng)口給予來那度膠，可見致畸作用，包括
沙利度胺樣四肢缺陷，最低劑量的暴竭量( AUC )為人最大推薦劑量(MRHD) 25mg的暴露量
的0.17倍;妊娠免給予相當(dāng)于人最大推薦劑量20倍的來那度胺，可見胚胎致死作用，妊娠大鼠給予相當(dāng)于人最大推薦劑量200倍的來那度胺，對(duì)大鼠的生殖未見不良影明。
在圍產(chǎn)期試驗(yàn)中，妊娠大鼠從器官形成期至哺乳期給予來那度胺達(dá)5 Dor roikc按體美回積比
算，約為人推薦劑量25mg的200倍)時(shí)，雄性子代出現(xiàn)輕微的性成熟延送那生代體重增長(zhǎng)輕微降低。
與沙利度胺一樣， 大鼠模型并不能充分顯示來那度肢對(duì)人胚胎眙仔發(fā)育的潛在影響0個(gè)中”
妊娠兔從妊娠第7天至妊娠第20天經(jīng)口給予來那度胺，胎仔血藥濃度約為母體最高血藥濃度的20％-40％。妊娠大鼠單次經(jīng)口給予放射性標(biāo)記的來那度胺，檢測(cè)胎仔血漿和組織藥物濃度，顯示胎仔組織的放射性濃度-船低干母體組織的放射性濃產(chǎn)汶些結(jié)果警示中服席所可活過驗(yàn)

妊娠警告
來那度胺是沙利度胺的化學(xué)類似物.結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種已知的對(duì)人類有
致畸作用的活性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺，可能會(huì)發(fā)生致畸作用。
為最大程度地降低與服用本品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是胎兒暴露，必須在預(yù)防妊娠的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)
劃( RMP )的指導(dǎo)下方能對(duì)本品開具處方。
該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃( RMP )有以下強(qiáng)制要求:
●針對(duì)處方醫(yī)生與患者的培訓(xùn)信息
.有控制的藥物發(fā)放系統(tǒng)
公司對(duì)RMP有效性的隨訪評(píng)估
該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃將服用本品的患者分為不同風(fēng)險(xiǎn)人群:
-有懷孕可能的女性(WCBP)
-無懷孕可能的女性
-男性
為最大程度地減少本品治療時(shí)發(fā)生懷孕的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類型的人群有不同的要求。
要求所有的患者都必須履行公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃( RMP )以預(yù)防懷孕的發(fā)生,除非有可靠的
證據(jù)證明患者沒有懷孕的可能。
無懷孕可能的女性判定標(biāo)準(zhǔn)
下述女性被認(rèn)為是沒有懷孕可能且不需要進(jìn)行妊娠檢測(cè)或接受避孕的咨詢。
甲狀腺功能紊亂
服用來那度胺患者中已有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的病例報(bào)告。建議服用本品治療
前，對(duì)影響甲狀腺功能的合并癥進(jìn)行有效控制。推薦在基線時(shí)和治療中對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。
周圍神經(jīng)病變
來那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，已知后者會(huì)誘導(dǎo)嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變。經(jīng)觀察長(zhǎng)期使用來
那度肢治療此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的多發(fā)性骨髓瘤患者，未見周圍神經(jīng)病變加重。
燃瘤反應(yīng)和腫瘤溶解綜合征
由于來那度肢具有抗腫瘤活性，可能會(huì)發(fā)生腫瘤溶解綜合征(TLS)這一并發(fā)癥。TLS和燃瘤反應(yīng)( TFR)在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL )惠者中較為常見，而在接受來那度胺治療的淋巴瘤患者中少見。在來那度胺治療期間曾有致命性TLS事件報(bào)告。在治療前具有高腫瘤負(fù)荷的患者有發(fā)生TLS和TFR的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)這些患者進(jìn)行來那度胺治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，尤其應(yīng)注意第一個(gè)周期或劑量 上調(diào)過程，并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。接受來那度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤患者罕見TLS的報(bào)告，而來那度胺治療的MDS患者中則無相關(guān)報(bào)告。
在CC-5013-NHL -007研究中，來那度胺 利妥昔單抗組有19/176例( 10.8％ )患者出現(xiàn)
TFR.其中1例患者出現(xiàn)3級(jí)TFR事件。在CC-5013-NHL-008研究中，9/222例(4.1％) 患者
出現(xiàn)TFR;所有事件均評(píng)估為1級(jí)或2級(jí)，其中1起事件被視為嚴(yán)重不良事件。
在CC-5013-NHL-007研究中，來那度胺 利妥普單抗組中有2例患者( 1.1％ )出現(xiàn)TLS。
在CC-5013-NHL -008研究中，來那度胺 利妥普單抗誘導(dǎo)期，有1例患者( 0.5％)出現(xiàn)了
TLS，該事件為嚴(yán)重3級(jí)不良反應(yīng)。
肝毒性
來那度胺聯(lián)合其他藥物治療的患者中報(bào)告了肝功能衰竭，包括死亡病例:已報(bào)告了急性肝功
能衰竭、中毒性肝炎、細(xì)胞溶解型肝炎、膽汁郁積型肝炎和細(xì)胞溶解膽汁郁積混合型肝炎。目前尚不知曉藥物誘導(dǎo)的重度肝毒性的機(jī)制，但在一些病例中， 既存的病毒性肝臟疾病升高了基線肝酶，且使用抗生素治療也可能是危險(xiǎn)因素。
常見異常肝功能檢測(cè)值的報(bào)告，總體為無癥狀性并在暫停給藥后可逆。一旦參數(shù)恢復(fù)至基線值，則可考慮按較低的劑量治療。
來那度胺通過腎臟排泄。對(duì)腎功能不全患者進(jìn)行劑量調(diào)整尤為重要，以避免血藥水平升高可
能造成的較高血液學(xué)不良反應(yīng)或肝毒性。建議進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)，尤其是在曾患有病毒性肝臟感染或并發(fā)病毒性肝臟感染時(shí)，或者來那度胺與已知可導(dǎo)致肝功能異常的藥物合用時(shí)。
感染伴或不伴中性粒細(xì)胞減少
多發(fā)性骨髓瘤患者更容易發(fā)生包括肺炎在內(nèi)的感染。對(duì)于此前未經(jīng)治療且不適合接受移植的
多發(fā)性骨髓瘤患者，來那度胺聯(lián)合地塞米松治療與MPT治療相比，前者感染發(fā)生率更高，對(duì)于既往經(jīng)過ASCT治療的初診多發(fā)性骨髓瘤患者，來那度胺維持治療與安慰劑相比，同樣是前者的感染發(fā)生率更高。發(fā)生3級(jí)感染伴中性粒細(xì)胞減少的患者不到三分，之一。 建議所有患者在首次出現(xiàn)感染癥狀(如咳嗽、發(fā)熱等)時(shí)立即就醫(yī)，及早治療以減輕嚴(yán)重程度。
接受來那度肢治療的患者中已有病海再活化的病例報(bào)告，包括帶狀皰疹或乙肝病毒( HBV )
再活化的嚴(yán)重病例。
部分病毒再活化病例發(fā)生死亡。
部分帶狀皰疹病例轉(zhuǎn)為播散性帶狀皰疹，帶狀皰疹性腦膜炎或眼部帶狀皰疹，需要暫?；蛴?br />久停止來那度胺治療，并予以充分的抗病毒治療。
既往感染乙肝病毒( HBV )并接受來那度胺治療的患者罕見乙肝病毒再活化的報(bào)告。其中部
分病例已進(jìn)展為急性肝衰竭，導(dǎo)致來那度胺停藥，并予以充分的抗病毒治療。應(yīng)在開始來那度胺治療之前明確乙肝病毒狀態(tài)。對(duì)于HBV感染檢測(cè)結(jié)果陽性的患者，建議咨詢有乙肝治療經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生。對(duì)于有HBV感染病史的患者，包括抗HBc抗體陽性但HBsAg陰性者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用來那度胺。應(yīng)在整個(gè)治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)這部分患者的活動(dòng)性HBV感染體征和癥狀。
初診的多發(fā)性骨髓瘤成年患者:
合并使用來那度胺時(shí)，75歲以上、ISS川期、ECOG PS≤C或CLcr<60 mUmin的患者 中
不耐受( 3級(jí)或4級(jí)不良事件、嚴(yán)重不良事件、停藥)的發(fā)生率更離。應(yīng)根據(jù)年齡、ISS I期、
ECOG PS≤C或CLcr<60 ml Imin等情況，認(rèn)真評(píng)估患者接受來那度胺合井治療的耐受性(見
[用法用量]和[不良反應(yīng)] )。

吸收
健康受試者在空腹條件下口服來那度胺后，來那度膠可被快速吸收，血漿濃度在服藥后0.5 ~
1.5小時(shí)內(nèi)達(dá)到最高。在患者以及健康受試者中，最大血漿濃度(Cmax)和藥漿濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)均可隨劑量的增加而成比例地增加。多劑量給藥時(shí)并沒有導(dǎo)致顯著的藥物蓄積。來那度胺S-和R-對(duì)映異構(gòu)體在血漿中的相對(duì)暴露大約分別為56％和44％。
健康受試者如同時(shí)接受高脂和高熱量食物時(shí)會(huì)降低吸收程度，導(dǎo)致AUC下降約20％，Cmax
下降50％。但是，在確立來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的有效性和安全性的關(guān)鍵性注冊(cè)試驗(yàn)中，給藥時(shí)并未考慮進(jìn)食狀態(tài)。因此，來那度胺可與食物同服，也可空腹服用。
分布
在體外，[1 C]-來那度胺與血漿蛋白的結(jié)合率較低，在多發(fā)性骨髓瘤和健康受試者中與血漿
蛋白平均結(jié)合率分別為23％和29％。健康受試者服用來那度肢25mg/日后，可在精液中檢測(cè)出來那度胺(含量低于服用劑量的0.01％)，停藥3天后，在精液中未能檢出來那度胺(見[注意事項(xiàng)])。
代謝
人體體外代謝研究結(jié)果表明來那度胺不會(huì)被細(xì)胞色素P450酶代謝，提示同時(shí)給予來那度胺和抑制細(xì)胞色素P450酶的藥物不太可能弓|起入體內(nèi)的代謝性藥物相互作用。體外研究表明來那度胺對(duì)CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1. CYP3A或UGT1A1沒有抑制作
用。因此，來那度胺與這些酶的底物合并用藥時(shí)不太可能引起臨床意義的藥物間相互作用。
體外研究表明，來那度胺不是下列物質(zhì)的底物:人乳腺癌耐藥蛋白( BCRP) ;多藥耐藥蛋白
( MRT )轉(zhuǎn)運(yùn)體MRP1、MRP2.或MRP3;有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體( OAT ) OAT1和OAT3;有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽181 (OATP1B1);有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT ) OCT 1和OCT2;多藥和毒索擠出蛋白(MATE ) MATE 1和新型有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體( OCTN ) OCTN1和OCTN2。
體外研究表明來那度胺對(duì)膽鹽輸出泵( BSEP)、BCRP. MRP2、OAT1. OAT3、OATP1B1. OATP1B3或OCT2均無抑制作用。來那度胺也不會(huì)抑制UGT1A1基因型為UGT1A1*1/*1. UGT1A1*1/*28以及UGT 1A1*28/*28的人肝臟微粒體中膽紅素葡糖苷酸的形在5~-25mg/日劑量范圍內(nèi)，健康志愿者的血漿半衰期大約為3小時(shí);多發(fā)性骨髓癟患者，骨髓增生異常綜合征或套細(xì)胞淋巴瘤患者為3至5小時(shí)。
排泄
來那度胺主要通過尿路排泄。在腎功能正常的受試者中，腎臟排泄占總清除率的90％，4％的來那度胺通過糞便排泄。
來那度胺很少被代謝，82％的劑量都以藥物原形的形式從尿液排出。羥基來那度胺和N乙酰
基來那度胺分別占排泄量中4.59％和1.83％。來那度胺的腎清除率超過了腎小球?yàn)V過率，因此該藥至少存在某種程度的主動(dòng)分泌。
特殊人群
兒童患者
暫無18歲以下患者使用來那度胺的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
老年患者
尚未進(jìn)行專了的臨床研究用于評(píng)估來那度胺在老年人群中的藥代動(dòng)力學(xué)。群體藥代動(dòng)力學(xué)分
析的人群包括了年齡從39歲到85歲的患者，分析結(jié)果顯示年齡對(duì)來那度胺的清除率(血漿暴露量)沒有影響。由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并對(duì)腎功能
進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
腎功能不全患者
在非惡性腫瘤原因?qū)е碌哪I功能不全的美國(guó)患者中進(jìn)行了來那度胺的藥代動(dòng)力學(xué)研究。在本
項(xiàng)研究中，5例輕度腎功能不全患者( CLcr56~ 74mL/min)，6例中度腎功能不全患者( CLcr 33- 46ml Jmin)，6例嚴(yán)重腎功能不全患者( CLcr 17 - 29 mL/min )和6例需要透析的終末期腎病患者均接受25mg來那度胺單次口服給藥。對(duì)照組是7例年齡相仿、腎功能正常( CLcr 83- 145mU/min )的健康受試者，也接受25mg來那度胺單次口服給藥。本項(xiàng)研究的結(jié)果表明，腎臟功能輕度受損的患者，其來那度胺的藥代動(dòng)力學(xué)特征與健康人相似。中度至重度腎功
能不全的患者的半衰期延長(zhǎng)了3倍，而其總清除率比健康受試者降低了66％至75％。需要血液透析的患者的半衰期延長(zhǎng)了約4.5倍，其總清除率比健康受試者降低了80％。腎功能不全患者經(jīng)過4小時(shí)透析后可以清除體內(nèi)大約30％的藥物。對(duì)腎功能不全患者的推薦調(diào)整劑量詳細(xì)描述見(用法用量]。
肝功能不全患者
群體藥化動(dòng)力學(xué)分析包括了輕度肝損傷(N= 16、總膽紅素> 1.0≤1.5x ULN或AST>ULN)
的患者人群，結(jié)果表明輕度肝損傷并不影響來那度胺在體內(nèi)的分布。尚無中度至重度肝損傷患者數(shù)據(jù)。
其它影響藥代動(dòng)力學(xué)的因素
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，體重(33- 135公斤)、性別、種族和不同類型的惡性血液腫瘤
均不影響在成年患者中來那度胺的清除率。
中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤患者藥代動(dòng)力學(xué)
對(duì)接受每天25mg劑量來那度胺的1 1名中國(guó)難治/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。給藥約1小時(shí)后來那度胺的血漿濃度達(dá)到峰值，平均終末半衰期約為3小時(shí)。在中國(guó)患者中觀察到的平均血漿暴露水平( Cmax和AUC)與從白種人患者中獲得的歷史數(shù)據(jù)相近。

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