本品活性成份為恩格列凈。
化學(xué)名稱：(1 S)-1, 5-無(wú)水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3 S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]- D-葡糖醇。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C23H27ClO7
分子量：450.9

本品適用于治療2 型糖尿病。
單藥治療
本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。
與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用
當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。
與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用
當(dāng)鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。
用藥限制
本品不建議用于1 型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。

推薦劑量
本品的推薦劑量是早晨 10 mg，每日一次，空腹或進(jìn)食后給藥。在耐受本品的患者中，劑量可以增加至 25 mg。
在血容量不足的患者中，建議開始使用本品前對(duì)血容量不足進(jìn)行糾正（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
腎損害患者
開始使用本品前建議評(píng)估腎功能，之后應(yīng)定期評(píng)估。
eGFR 低于 45 mL/min/1.73 m2的患者不應(yīng)使用本品。
eGFR 高于或等于 45 mL/min/1.73 m2的患者不需要調(diào)整劑量。
如果 eGFR 持續(xù)低于 45 mL/min/1.73 m2，應(yīng)停用本品（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
肝損害患者
肝損害患者不需要調(diào)整劑量。重度肝損害患者的恩格列凈暴露增加。重度肝損害患者的治療經(jīng)驗(yàn)有限，所以，不建議該部分人群使用。

低血壓
本品可引起血容量下降。使用本品后可能發(fā)生癥狀性低血壓（參見(jiàn)不良反應(yīng)）, 尤其是腎損害患者、老年人、收縮壓較低的患者和接受利尿劑的患者。開始使用本品前, 應(yīng)評(píng)估血容量下降情況, 如有血容量下降，應(yīng)糾正容量狀態(tài)。開始治療后，應(yīng)監(jiān)測(cè)低血壓的體征和癥狀，如遇預(yù)期可發(fā)生血容量下降的臨床情況，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)。
酮癥酸中毒
在接受鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2（SGLT2）抑制劑（包括恩格列凈）的 1 型和 2 型糖尿病患者的上市后監(jiān)測(cè)中曾報(bào)告酮癥酸中毒，這是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴(yán)重疾病。服用本品的患者中已有報(bào)告酮癥酸中毒致死性病例。本品不適用于治療 1 型糖尿病患者。
接受本品治療的患者，如出現(xiàn)與重度代謝性酸中毒一致的體征和癥狀，無(wú)論血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估酮癥酸中毒情況。因?yàn)榧词寡撬降陀?250 mg/dL，本品相關(guān)酮癥酸中毒也可能存在。如果懷疑是酮癥酸中毒，應(yīng)停用本品，對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，并應(yīng)及時(shí)開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、輸液和糖類置換。
在許多上市后報(bào)告中，尤其是 1 型糖尿病患者中，可能無(wú)法及時(shí)發(fā)現(xiàn)酮癥酸中毒，并可能延遲治療，因?yàn)槠溲撬降陀谔悄虿⊥Y酸中毒通常預(yù)期的血糖水平（通常低于 250 mg/dL）。疾病呈現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，確認(rèn)了酮癥酸中毒的易感因素，如胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)而減少熱量攝入、提示胰島素缺乏的胰腺疾?。ㄈ?，1 型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術(shù)史）和酗酒。
開始本品治療前，應(yīng)考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰島素因任何原因而分泌不足、熱量限制和酗酒。在接受本品治療的患者中，如發(fā)生已知易感酮癥酸中毒的臨床情況（如，因急性疾病或手術(shù)而長(zhǎng)期禁食），應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒情況，并暫時(shí)停用本品。
急性腎損傷及腎功能損害
本品可引起血容量下降，并可能引起腎功能損害（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。SGLT2 抑制劑（包括恩格列凈）上市后報(bào)告過(guò)患者發(fā)生急性腎損傷，有些需要住院及透析；有些報(bào)告為 65 歲以下的患者。
在開始使用本品之前，須考慮可能使患者容易出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭及伴隨用藥（利尿劑、ACE 抑制劑、ARB、NSAID）。若經(jīng)口攝入減少（例如急性疾病或禁食）或存在體液丟失（例如胃腸道疾病或高溫暴曬），須考慮暫時(shí)停用本品；監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的癥狀和體征。如果出現(xiàn)急性腎損傷，則馬上停用本品，并開始治療。
本品可增加血清肌酐，并降低 eGFR。低血容量患者可能更容易出現(xiàn)這些改變。在開始使用本品后，可能出現(xiàn)腎功能異常（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。開始使用本品前應(yīng)評(píng)價(jià)腎功能，之后應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。建議對(duì) eGFR 小于 60 mL/min/1.73 m2的患者進(jìn)行更頻繁的腎功能監(jiān)測(cè)。eGFR 持續(xù)小于 45 mL/min/1.73 m2時(shí)，不建議使用本品，eGFR 小于 30 mL/min/1.73 m2的患者禁用本品（參見(jiàn)用法用量，禁忌）。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
SGLT2 抑制劑（包括恩格列凈）上市后監(jiān)測(cè)中已經(jīng)有報(bào)告患者發(fā)生嚴(yán)重尿路感染，包括尿膿毒癥和需要住院治療的腎盂腎炎。SGLT2 抑制劑治療可增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。如有指征，應(yīng)評(píng)價(jià)患者尿路感染的體征和癥狀，及時(shí)給予治療（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。
聯(lián)合胰島素和胰島素促泌劑相關(guān)低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑可導(dǎo)致低血糖。當(dāng)本品與胰島素促泌劑（如，磺脲類藥物）或胰島素聯(lián)合使用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。因此，當(dāng)與本品聯(lián)合使用時(shí)，可能需要降低胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
會(huì)陰部壞死性筋膜炎（Fournier’s 壞疽）
在服用 SGLT2 抑制劑（包括恩格列凈）治療的糖尿病患者的上市后監(jiān)測(cè)中，有報(bào)告會(huì)陰部壞死性筋膜炎（也稱為 Fournier’壞疽）的病例。這是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預(yù)。女性和男性中均有報(bào)告。嚴(yán)重后果包括可導(dǎo)致住院治療、多次手術(shù)和死亡。
接受本品治療的患者，如出現(xiàn)伴隨著發(fā)熱或不適的生殖器或會(huì)陰部的疼痛或壓痛、紅斑、腫脹，應(yīng)進(jìn)行壞死性筋膜炎評(píng)估。如果懷疑為壞死性筋膜炎，應(yīng)立即使用廣譜抗生素治療，必要時(shí)進(jìn)行外科清創(chuàng)。同時(shí)停止服用本品，密切監(jiān)測(cè)血糖水平，并采用適當(dāng)?shù)奶娲煼刂蒲恰?br />生殖器真菌感染
本品可增加生殖器真菌感染風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。有慢性或復(fù)發(fā)性生殖器真菌感染病史的患者更可能發(fā)生生殖器真菌感染。根據(jù)需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)和治療。
超敏反應(yīng)
本品上市后有患者服用恩格列凈發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的報(bào)告（如血管性水腫）。如發(fā)生超敏反應(yīng)，應(yīng)停止服用本品，按照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療方案積極采取措施，并應(yīng)密切觀察直至癥狀消失。恩格列凈禁止用于對(duì)本品的活性成分或任何輔料有嚴(yán)重超敏反應(yīng)病史的患者（參見(jiàn)禁忌）。
低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高
本品治療可發(fā)生 LDL-C 升高（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。根據(jù)需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)和治療。

妊娠期
根據(jù)動(dòng)物數(shù)據(jù)顯示存在腎臟不良反應(yīng)，不建議在妊娠中期及晚期使用本品。
妊娠婦女使用本品的數(shù)據(jù)有限，不足以確定與藥物相關(guān)的重大出生缺陷及流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期糖尿病控制不佳會(huì)對(duì)母親及胎兒造成風(fēng)險(xiǎn)。
在 HbA1c >7％ 的孕前糖尿病女性患者中，估計(jì)重大出生缺陷背景風(fēng)險(xiǎn)為 6-10％，在 HbA1c >10％ 的女性中高達(dá) 20-25％。適用人群的估計(jì)流產(chǎn)背景風(fēng)險(xiǎn)未知。在美國(guó)普通人群中，臨床認(rèn)識(shí)到的妊娠中估計(jì)重大出生缺陷及流產(chǎn)背景風(fēng)險(xiǎn)分別約為 2-4％ 和 15-20％。
疾病相關(guān)母體和/或胚胎/胎兒風(fēng)險(xiǎn)：妊娠期糖尿病控制不佳會(huì)增加母體出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)及分娩并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病控制不佳會(huì)增加胎兒出現(xiàn)重大出生缺陷、死產(chǎn)及巨大兒相關(guān)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳期
沒(méi)有本品是否會(huì)隨人類乳汁分泌、本品對(duì)哺乳期嬰兒的影響或?qū)θ橹傻挠绊懙男畔ⅰ６鞲窳袃艨呻S哺乳大鼠的乳汁分泌。由于人類腎臟成熟是在子宮內(nèi)和生后前 2 年內(nèi)（可能發(fā)生哺乳期暴露）完成的，因此可能對(duì)人類腎臟發(fā)育造成風(fēng)險(xiǎn)。
由于接受本品的哺乳期嬰兒有可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括恩格列凈對(duì)嬰兒腎臟發(fā)育的潛在影響，因此應(yīng)告知女性，不建議在哺乳期使用本品。

遺傳毒性
恩格列凈 Ames 試/驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果`均為陰性。
生殖毒性
恩格列凈在 700 mg/kg/日劑量（按 AUC 計(jì)算，約為臨床最大給藥劑量 25 mg 的 155 倍）下未見(jiàn)對(duì)雌、雄大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育的影響。 在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，恩格列凈在 300 mg/kg/日劑量（按 AUC 計(jì)算，分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量 25 mg 的 48 倍和 128 倍）下未見(jiàn)致畸作用。恩格列凈在 700 mg/kg/日劑量（按 AUC 計(jì)算，分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑^量 25 mg 的 154 倍和 139 倍）下可引起母體毒性以及胎仔發(fā)育毒性，可見(jiàn)大鼠胎仔屈肢骨畸形率增加和兔胚胎和胎仔丟失增加。
在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠自妊娠第 6 天至離乳（哺乳第 20 天）給予恩格列凈 100 mg/kg/日（按 AUC 計(jì)算，約相當(dāng)于臨床最大給藥劑量 25 mg 的 16 倍）未見(jiàn)母體毒性，恩格列凈在 ≥ 30 mg/kg/日劑量下（按 AUC 計(jì)算，相當(dāng)于臨床最大給藥劑量 25 mg 的約 4 倍）可導(dǎo)致大鼠子代體重減輕。
幼年大鼠自出生后第 21 天至第 90 天連續(xù)給予恩格列凈 1、10、30 和 100 mg/kg/日，在 100 mg/kg/日劑量下（按 AUC 計(jì)算，約相當(dāng)于臨床最大給藥劑量 25 mg 的 13 倍）可見(jiàn)腎重量增加、腎小管和腎盂擴(kuò)張，停藥 13 周后未觀察到上述發(fā)現(xiàn)。
恩格列凈可泌入大鼠乳汁，乳汁中藥物濃度約為母體血漿藥物濃度 5 倍。
致癌性
在小鼠 2 年致癌性試驗(yàn)中，恩格列凈在 1000 mg/kg/日劑量下（按暴露量計(jì)算，雌性和雄性小鼠分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量 25 mg 的 62 倍和 45 倍），雌性小鼠腫瘤發(fā)生率未見(jiàn)增加，但雄性小鼠可見(jiàn)腎小管腺瘤和癌。腎腫瘤的發(fā)生可能與雄性小鼠存在特殊代謝途徑有關(guān)。 在大鼠 2 年致癌性試驗(yàn)中，恩格列凈在 700 mg/kg/日劑量下（按暴露量計(jì)算，雌性和雄性大鼠分別相當(dāng)于臨床最大給藥劑量 25 mg 的 72 倍和 42 倍），雌性大鼠腫瘤發(fā)生率未見(jiàn)明顯改變，雄性大鼠腸系膜血管瘤發(fā)生率顯著增加。

吸收
恩格列凈在健康/志愿者和 2 型糖尿病患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特`征未觀察到具有臨床意義的差異。口服給藥后 1.5 小時(shí)達(dá)到恩格列凈的血漿峰濃度。之后，血漿濃度呈雙相性降低，有快速分布相和相對(duì)緩慢的終末相。穩(wěn)態(tài)平均血漿 AUC 和 Cmax 分別為 1870 nmol·h/L 和 259 nmol/L（10 mg 恩格列凈每日一次治療）和 4740 nmol·h/L 和 687 nmol/L（25 mg 恩格列凈每日一次治療）。在治療劑量范圍內(nèi)，恩格列凈的全身暴露隨劑量成比例增加。恩格列凈的單次給^藥和穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似，提示藥代動(dòng)力學(xué)隨時(shí)間推移呈線性。
與空腹?fàn)顟B(tài)相比，進(jìn)食高脂肪和高熱量餐后給予 25 mg 恩格列凈導(dǎo)致暴露稍低，AUC 降低大約 16％，Cmax 降低大約 37％。認(rèn)為觀察到的食物對(duì)恩格列凈藥代動(dòng)力學(xué)的影響沒(méi)有臨床意義，恩格列凈可以在進(jìn)食后或空腹時(shí)給予。
分布
根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析估計(jì)表觀穩(wěn)態(tài)分布容積為 73.8 L。健康受試者口服[14C]-恩格列凈溶液后，紅細(xì)胞分區(qū)大約有 36.8％，血漿蛋白結(jié)合為 86.2％。
代謝
人類血漿中沒(méi)有檢測(cè)到恩格列凈的主要代謝物，最豐富的代謝物是三種葡糖苷酸共軛物（2-O-、3-O-和 6-O-葡糖苷酸）。各代謝物的全身暴露不到藥物相關(guān)全部物質(zhì)的 10％。體外研究表明，人體內(nèi)恩格列凈的主要代謝途徑是通過(guò)尿苷 5‘-二磷酸-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8 和 UGT1A9 進(jìn)行葡萄糖醛酸反應(yīng)。
消除
根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，估計(jì)恩格列凈的表觀終末消除半衰期為 12.4 小時(shí)，表觀口服清除率為 10.6 L/小時(shí)。每日一次給藥后，穩(wěn)態(tài)時(shí)觀察到相對(duì)于血漿 AUC，累積高達(dá) 22％，這與恩格列凈的半衰期一致。健康受試者口服[14C]-恩格列凈溶液后，大約 95.6％ 的藥物相關(guān)放射性隨糞便（41.2％）或尿液（54.4％）消除。糞便中回收的絕大多數(shù)藥物相關(guān)放射性為母體藥物原型，隨尿液排泄的大約一半藥物相關(guān)放射性為母體藥物原型。
特殊人群
腎損害
在輕度（eGFR：60 mL/min/1.73 m2至 ＜ 90 mL/min/1.73 m2）、中度（eGFR：30 mL/min/1.73 m2至 ＜ 60 mL/min/1.73 m2）和重度（eGFR：＜30 mL/min/1.73 m2）腎損害患者和腎衰竭受試者/終末期腎臟病（ESRD）患者中，與腎功能正常的受試者相比，恩格列凈的 AUC 分別升高大約 18％、20％、66％ 和 48％。中度腎損害和腎衰竭/ESRD 受試者與腎功能正?；颊叩亩鞲窳袃粞獫{峰水平相似。輕度和重度腎損害受試者恩格列凈的血漿峰水平比腎功能正常受試者大約高 20％。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，恩格列凈的表觀口服清除率降低，同時(shí)伴隨 eGFR 的降低，會(huì)導(dǎo)致藥物暴露增加。但是，隨尿液排泄的藥物原型恩格列凈百分比和尿糖排泄隨 eGFR 降低而下降。
肝損害
根據(jù) Child-Pugh 分級(jí)，輕度、中度和重度肝損害受試者中，與肝功能正常的受試者相比，恩格列凈的 AUC 分別增加大約 23％、47％ 和 75％，Cmax 分別增加大約 4％、23％ 和 48％。
年齡、體重指數(shù)、性別和人種的影響
根據(jù)群體 PK 分析，年齡、體重指數(shù)（BMI）、性別和人種（亞洲人與主要白人）對(duì)恩格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床顯著影響。
兒童
目前尚未通過(guò)研究來(lái)分析恩格列凈在兒科患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
藥物相互作用 藥物相互作用的體外評(píng)估
恩格列凈不會(huì)抑制、滅活或誘導(dǎo) CYP450 同工型。體外數(shù)據(jù)表明，人體內(nèi)恩格列凈的主要代謝途徑是通過(guò)尿苷 5‘-二磷酸-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7 進(jìn)行葡萄糖醛酸反應(yīng)。恩格列凈不會(huì)抑制 UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7。因此，預(yù)計(jì)恩格列凈不會(huì)對(duì)同時(shí)給予的主要 CYP450 同工型或 UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7 底物產(chǎn)生影響。目前尚未評(píng)價(jià) UGT 誘導(dǎo)（如，通過(guò)利福平或任何其他 UGT 酶誘導(dǎo)物進(jìn)行誘導(dǎo)）對(duì)恩格列凈暴露的影響。
恩格列凈是 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）底物，但在治療劑量下不會(huì)抑制這些外排轉(zhuǎn)運(yùn)體?；隗w外研究，認(rèn)為恩格列凈不太可能與 P-gp 底物藥物發(fā)生相互作用。恩格列凈是人攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OAT3、OATP1B1 和 OATP1B3 底物，但不是 OAT1 和 OCT2 底物。在具有臨床意義的血漿濃度下，恩格列凈不會(huì)抑制這些人攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中的任何一種，預(yù)計(jì)恩格列凈不會(huì)對(duì)同時(shí)給予的上述攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物產(chǎn)生效應(yīng)。
藥物相互作用的體內(nèi)評(píng)估
根據(jù)所述的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，當(dāng)本品與常用處方藥品聯(lián)合給藥時(shí)，不建議調(diào)整劑量。在健康志愿者中（無(wú)論是否與二甲雙胍、格列美脲等糖尿病藥物，及華法林、維拉帕米、雷米普利、辛伐他汀聯(lián)合給藥）和在 2 型糖尿病患者中（無(wú)論是否與氫氯噻嗪和托塞米聯(lián)合給藥），恩格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)相似（見(jiàn)圖 1）。與吉非羅齊、利福平或丙磺舒聯(lián)合給藥后觀察到恩格列凈的整體暴露（AUC）增加，但沒(méi)有臨床意義。
在腎功能正常的受試者中，恩格列凈與丙磺舒聯(lián)合給藥導(dǎo)致隨尿液排泄的恩格列凈百分比降低 30％，對(duì) 24 小時(shí)尿糖排泄沒(méi)有影響。該觀察結(jié)果對(duì)腎損害患者的意義尚不清楚。
圖 1 各種藥物對(duì)恩格列凈藥代動(dòng)力學(xué)的影響，顯示為 AUC 和 Cmax 幾何平均比值的 90％ 置信區(qū)間[參比線表示 100％（80％-125％）]
幾何平均比值（90％ 置信區(qū)間）
a恩格列凈，50 mg，每日一次；
b恩格列凈，25 mg，單次給藥；
c恩格列凈，25 mg，每日一次；
d恩格列凈，10 mg，單次給藥
健康志愿者中，恩格列凈與二甲雙胍、格列美脲、華法林、地高辛、雷米普利、辛伐他汀、氫氯噻嗪、托塞米和口服避孕藥等聯(lián)合給藥時(shí)，恩格列凈對(duì)這些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床顯著影響（見(jiàn)圖 2）。
圖 2 恩格列凈對(duì)各種藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響，顯示為 AUC 和 Cmax 幾何平均比值的 90％ 置信區(qū)間[參比線表示 100％（80％-125％）]
a恩格列凈，50 mg，每日一次； b恩格列凈，25 mg，每日一次； c恩格列凈，25 mg，單次給藥； d作為辛伐他汀給藥； e作為華法林外消旋混合物給藥； f作為 Microgynon?給藥； g作為雷米普利給藥