奧氮平
化學(xué)名稱：2－甲基－4－（4－甲基－1－哌嗪基）－10 H－噻吩并[2,3－6][1,5]苯并二嗪
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C17H20N4S
分子量：312.44

成人
精神分裂癥:
奧氮平的推薦起始劑量是 10 mg/日，一日一次。
躁狂發(fā)作:
單獨治療的推薦起始劑量是 15 mg，聯(lián)合治療中 10 mg，一日一次。
預(yù)防雙相情感障礙復(fù)發(fā):
推薦起始劑量為 10 mg/日。對于使用奧氮平治療躁狂發(fā)作的患者，預(yù)防復(fù)發(fā)的維持治療劑量同前。對于新發(fā)的躁狂發(fā)作、混合發(fā)作或抑郁發(fā)作，應(yīng)繼續(xù)奧氮平治療（需要時劑量適當調(diào)整），同時根據(jù)臨床指征聯(lián)合輔助治療情感癥狀。
精神分裂癥、躁狂發(fā)作和預(yù)防雙相情感障礙復(fù)發(fā)的治療劑量可以根據(jù)個體臨床情況在 5-20 mg/日的劑量范圍內(nèi)進行調(diào)整。建議僅在適當?shù)呐R床再評估后方可在推薦起始劑量的基礎(chǔ)上加量，且加藥間隔不少于 24 小時。奧氮平給藥不用考慮進食因素，食物不影響吸收。
停藥時應(yīng)考慮逐漸減量。
特殊人群
腎臟和/或肝臟功能損害的患者：
這類患者應(yīng)考慮更低的起始劑量(5 mg)。中度肝功能不全(肝硬化、Child?Pugh 分級為 A 級或 B 級)的患者起始劑量為 5 mg，并應(yīng)謹慎加量。
吸煙者
相對于吸煙者，非吸煙患者的起始劑量和劑量范圍一般無須調(diào)整。吸煙會誘導(dǎo)奧氮平的代謝，推薦進行臨床評價，需要時考慮增加奧氮平的劑量。當有不止一個可能減緩代謝的因素存在時(女性、老年、非吸煙)，應(yīng)該考慮降低起始給藥劑量。需要增加劑量時也應(yīng)該保守。

癡呆相關(guān)精神病性和/或行為障礙
癡呆相關(guān)精神病性和/或行為紊亂的患者, 不推薦使用奧氮平治療，因為有增加死亡和腦血管事件的風險。在一項安慰劑對照的臨床試驗中（6-12 周），受試者為患有癡呆相關(guān)精神病性和/或行為紊亂的老年人（平均年齡 78 歲）。和安慰劑比較，用奧氮平治療的患者死亡率增加了 2 倍（分別為 3.5％，1.5％）。但升高的死亡發(fā)生率與奧氮平的劑量（平均日劑量為 4.4 mg）或治療的持續(xù)時間無相關(guān)性。導(dǎo)致死亡率升高的風險因素包括：年齡大于 65 歲，吞咽困難，鎮(zhèn)靜狀態(tài)，營養(yǎng)不良和脫水，肺部疾?。ㄈ缥牖蚍俏胄苑窝祝?，或同時服用苯二氮?類藥物。然而，排除這些風險因素，使用奧氮平治療的患者的死亡率依然高于使用安慰劑的患者。
在同一臨床試驗中，有報道腦血管不良事件（CVAE，即中風，短暫性腦缺血發(fā)作），其中包括死亡病例。用奧氮平治療的患者出現(xiàn)腦血管不良事件的發(fā)生率為安慰劑的 3 倍（分別是 1.3％，0.4％）。所有出現(xiàn)腦血管不良事件的用奧氮平和安慰劑治療的患者均有已經(jīng)存在的風險因素。與奧氮平治療有關(guān)的 CVAE 的風險因素包括年齡大于 75 歲和血管/混合型癡呆。奧氮平的有效性在這些試驗中沒有得到證實。
帕金森癥
不推薦使用奧氮平治療帕金森癥及與多巴胺激動劑相關(guān)的精神病。在臨床試驗中，有報道這類患者服用奧氮平后帕金森癥狀惡化，或幻覺比安慰劑更為常見和頻繁，而奧氮平對于這些患者的精神病性癥狀的療效與安慰劑相當。在這些試驗中，要求患者在開始時使用最低有效劑量的抗帕金森藥物（多巴胺激動劑）保持穩(wěn)定狀態(tài)，并且在整個試驗過程中保持使用的抗帕金森藥物種類和劑量的一致。奧氮平起始劑量為 2.5 mg/日，并根據(jù)研究者的判斷最高調(diào)整到 15 mg/日。
神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)
NMS 是一種與抗精神病藥物有關(guān)的潛在致死性疾病。用奧氮平治療的患者罕有 NMS 的報道。NMS 的臨床表現(xiàn)包括高熱、肌肉強直、精神狀態(tài)改變和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定現(xiàn)象(不規(guī)則脈搏或血壓、心動過速、發(fā)汗和心律失常)。其它體征可能包括肌酐磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解癥)和急性腎衰竭。若患者出現(xiàn) NMS 的臨床表現(xiàn)，或者存在沒有其他的 NMS 臨床表現(xiàn)但無法解釋的高熱時，需要終止所有抗精神病藥物，包括奧氮平。
高血糖和糖尿病
高血糖和/或糖尿病發(fā)展或惡化偶伴隨酮癥酸中毒或昏迷，包括有些死亡的病例，偶見這方面的報告。某些病例報道有既往的體重增加，這可能是一種促發(fā)因素，建議根據(jù)抗精神藥物使用指南進行適當?shù)呐R床監(jiān)測，如測量患者在基線、接受奧氮平治療 12 周和之后每年的血糖值。對使用任何抗精神病藥物（包括奧氮平片）的患者，應(yīng)觀察其高血糖的體征和癥狀（如口渴、多尿、貪食和乏力），對糖尿病和存在糖尿病危險因素的患者應(yīng)定期監(jiān)測血糖以免惡化，應(yīng)對體重進行定期監(jiān)測（如基線、接受奧氮平治療 4 周、8 周、12 周和之后的每個季度）。
脂質(zhì)改變
在安慰劑對照的臨床試驗中觀察到接受奧氮平治療的患者出現(xiàn)脂質(zhì)的異常改變。對脂質(zhì)的改變，尤其是血脂異常和存在血脂紊亂危險因素的患者，應(yīng)在臨床上進行適當?shù)谋O(jiān)測，對使用任何抗精神藥物（包括奧氮平片）的患者，應(yīng)根據(jù)抗精神病藥物使用指南進行脂質(zhì)的定期監(jiān)測（如基線、接受奧氮平治療 12 周和之后每五年）。
抗膽堿能活性
離體實驗證明奧氮平具有抗膽堿能活性，但臨床試驗中發(fā)生的與抗膽堿作用相關(guān)的事件很少。然而，奧氮平治療有合并疾病的患者的臨床經(jīng)驗有限，建議奧氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性腸梗阻以及相關(guān)病癥的患者。
肝功能
患者服藥期間常會出現(xiàn)短暫的無癥狀性的肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT/AST）升高，尤其是治療早期。所以 ALT 和/或 AST 升高的患者、有肝功能損害癥狀或體征的患者、已表現(xiàn)出局限性肝臟功能減退的患者以及已使用潛在肝毒性藥物治療的患者應(yīng)慎用奧氮平。已診斷有肝炎（包括肝細胞型、膽汁郁積型或混合性肝損傷）的情況下，應(yīng)該停止奧氮平治療。
中性粒細胞減少癥
奧氮平慎用于由任何原因引起的白細胞和/或中性粒細胞計數(shù)減低的患者、正在服用能引起中性粒細胞減少癥藥物的患者、有藥物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者、由合并疾病、放療或化療導(dǎo)致骨髓抑制的患者以及嗜酸細胞增多癥或骨髓增生癥的患者。奧氮平與丙戊酸鈉合用時常見中性粒細胞減少癥。
停藥反應(yīng)
突然停用奧氮平時，罕見下列急性癥狀，如出汗、失眠、震顫、焦慮、惡心或嘔吐等（ ≥ 0.01％ 且<0.1％）。
QT 間期
臨床試驗中，偶見（0.1％-1％）接受奧氮平治療的患者出現(xiàn)有臨床意義的 QTc 間期延長（基線 QTcF<500 毫秒的患者，基線后任一點的[QTcF] ≥ 500 毫秒），和安慰劑相比，出現(xiàn)的心臟相關(guān)事件沒有統(tǒng)計學(xué)差異。但奧氮平與其他已知可以延長 QTc 間期的藥物合用時要謹慎，尤其是在老年、先天性長 QT 綜合征、充血性心臟衰竭、心肌肥厚、低鉀血癥或低鎂血癥的患者。
靜脈栓塞偶見（ ≥ 0.1％ 且<1％）對使用奧氮平治療與出現(xiàn)靜脈栓塞之間時序聯(lián)系的報道，兩者之間的聯(lián)系尚未確認。然而，因為精神分裂癥患者往往伴有后天靜脈栓塞的風險，因此所有可能與靜脈栓塞相關(guān)的風險因素（如對患者實施固定術(shù)）均應(yīng)予以考慮，并采取預(yù)防措施。
一般中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用
考慮到奧氮平對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本作用，與其他中樞活性藥物合用時或用于飲酒患者時應(yīng)慎重。由于離體奧氮平表現(xiàn)出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或間接的多巴胺激動劑的作用。
驚厥
奧氮平慎用于有驚厥發(fā)作史和有驚厥閾值降低因素的患者。目前偶見奧氮平引起驚厥的報道，這些病例絕大多數(shù)報告有驚厥史和驚厥危險因素。
遲發(fā)性運動障礙
在為期一年或更短的對照研究中，奧氮平與發(fā)生率較低的治療相關(guān)運動障礙顯著相關(guān)。然而，長期用藥會增加發(fā)生遲發(fā)性運動障礙的風險。因此，如果使用奧氮平治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙體征或癥狀，應(yīng)當考慮降低劑量或停藥。停止治療后這些癥狀可能會出現(xiàn)一過性惡化或加重。
體位性低血壓
奧氮平治療老年患者的臨床試驗中，偶有體位性低血壓的報道。用奧氮平治療 65 歲以上的患者時建議定期監(jiān)測患者的血壓。
心源性猝死
奧氮平上市后報告中報道了患者因使用奧氮平引起的心源性猝死事件。在一項回顧性觀察研究中，接受奧氮平治療的患者出現(xiàn)心源性猝死的風險約為未服用抗精神病藥物患者的兩倍。該研究的一項合并研究結(jié)果顯示，奧氮平與其他非典型抗精神病藥物引起該事件的風險相當。
兒科患者
在年齡為 13-17 歲患者中的臨床試驗顯示有多種不良反應(yīng)：包括體重增加，代謝改變和催乳素增加。 乳糖
奧氮平片含有乳糖?；加泻币姷倪z傳性半乳糖不耐癥、拉普乳糖酶缺乏癥和葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者禁止服用此藥。
對駕駛和操作機器能力的影響
沒有進行奧氮平對駕駛和操作機器能力的研究。由于奧氮平可以導(dǎo)致嗜睡和頭暈，患者在操作機器，包括機動車輛時應(yīng)謹慎。

妊娠
對妊娠期婦女還沒有足夠的對照試驗研究。已經(jīng)懷孕或在奧氮平治療期間準備懷孕的患者，要通知醫(yī)生。由于經(jīng)驗有限，只有當可能的獲益大于對胎兒的潛在危險時方能使用本藥。
在懷孕期的后 3 個月使用抗精神病藥物(包括奧氮平)的母親，新生兒有出現(xiàn)不同程度及持續(xù)時間的不良反應(yīng)（包括錐體外系癥狀和/或停藥反應(yīng)）的風險，已有激越、肌張力增高、肌張力減退、震顫、嗜睡、呼吸窘迫和喂食障礙的報告。因此，新生兒應(yīng)密切監(jiān)護。
哺乳
在一項健康婦女的哺乳研究中，奧氮平通過乳汁排泄。穩(wěn)態(tài)時平均嬰兒藥物暴露量 （mg/kg）估計是母體奧氮平劑量（mg/kg）的 1.8％。如果患者服用奧氮平，應(yīng)該建議她們不要哺乳嬰兒。
生育能力
對生育能力的影響尚不清楚。

精神分裂癥
在符合 DSM-IH-R 精神分裂癥標準的住院病人中進行的兩項短期（為期 6 周）的對照臨床試驗確定了口服奧氮平治療精神分裂癥的療效。其中一項研究設(shè)立了氟哌喧醇單藥治療組作為陽性對照組，但是該試驗并對這兩中藥物在具體有臨床意義的整體劑量范圍進行比較。
試驗中采用了多種評定工具，包括《簡明精神科量表》（BPRS），后者是一個由多個條目構(gòu)成的一般精神病理學(xué)問卷，傳統(tǒng)上用于評價藥物治療精神分裂癥的效果，BPRS 的精神病因子（概念紊亂、幻覺性行為、多疑和離奇的思維內(nèi)容）特別適合評價處于精神病活動期的精神分裂癥患者，第二種傳統(tǒng)的評估工具是《臨床總體印象量表》（CGI），它反映了對精神分裂表現(xiàn)較為熟悉和了解的觀察者對患者總體臨床狀況的印象，此外，還采用了兩種近年來剛制定的量表，一種是有 30 個條目的，《陽性與陰性癥狀量表》其中涵蓋了 BPRS 的 18 個條目；另一種是《陰性癥狀量表》。
下述臨床試驗摘要著重總結(jié)了以下幾個方面的結(jié)果；PANSS 總分成 BPRS 總分，BPRS 精神病因子，PANSS 陰性癥狀分量表成 SANS 評分；CGI 嚴重性，試驗結(jié)果如下：（1）在一項為期 6 周的安慰劑對照臨床試驗中，奧氮平治療組設(shè)有兩個劑量 1 mg/天和 10 mg/天，每天一次，10 mg/天劑量組在 PANSS 總分（也包括從中算出的 BPRS 總分）、BPRS 的精神病因子、PANSS 陰性癥狀分量表和 CGI 嚴重性評分上均優(yōu)于安慰劑組；但是 1 mg/天沒有這個優(yōu)勢。（2）另一項為期 6 周的安慰劑對照試驗中，奧氮平治療組調(diào)有三個劑量范圍，5.0±2.5 mg/天，10.0±2.5 mg/天和 15.0±2.5 mg/天，均為每天一次，兩個高劑量組（實際平均劑量分別是 12 和 16 mg/天）在 BPRS 總分、BPRS 精神病因子和 CGI 嚴重性評分上優(yōu)于安慰劑組；奧氮平最高劑量組在 SANS 評分上優(yōu)于安慰劑組，與中劑量組相比，高劑量組沒有明顯的優(yōu)勢。對亞組人群（種族和性別）的分析發(fā)現(xiàn)，這些亞組人療準備沒有任何差異 。
在一項時間較長的臨床試驗中，選擇符合 DSM-IV 精神分裂標準、在開放治療期用奧氮平病情穩(wěn)定至少 8 周的成年門診患者（n = 326），將期隨機分配到繼續(xù)使用目前劑量奧氮平治療組（劑量范圍為 10-20 mg/天）或安慰劑組。原計劃在 12 個月的隨訪期內(nèi)觀察患者病情復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)的判定標準ＢＰＲＳ陽性癥狀增加或住院治療，然而，試驗結(jié)果符合提前終止該試驗的標準，因為安慰劑組與奧氮平組相比復(fù)發(fā)率過高，且在該試驗的主要結(jié)果指標復(fù)發(fā)時間上，奧氯平組優(yōu)于安慰劑組，因此，對于病情穩(wěn)定約 8 周、隨防觀察期 8 個月的病人，奧氮平在保持療效方面優(yōu)于安慰劑。
雙相情感障礙：單一治療一在兩項短期 3 周和 4 周，的安慰劑對照臨床試驗中，在符合 DSM-IV 標準的雙相 I 型情感障礙躁狂發(fā)作成混合性發(fā)作患者中，確定了口服奧氮平治療急性躁狂或混合性發(fā)作的療效，這些臨床試驗的患者是有或無精神病性特征，并且有或無快速循環(huán)病程。在這些試驗中，用于評定躁狂癥狀的主要評定工具是 Young 躁狂量表（Y-MRS），該量表有 11 個條目，傳統(tǒng)上用于評價躁狂癥狀（易激惹、破壞或攻擊行為、睡眠、性感高漲、言語、活動增加、性興趣、語言成思維障礙、思維內(nèi)容、外貌和自知力）的程度，評分范圍從 0（沒有躁狂特征）到 60（最高分數(shù)）。這些試驗的主要結(jié)果指示的 Y-MRS 總分在基線后的改變值 ，臨床試驗的結(jié)果如下：
在一項為期 3 周的安慰劑對照臨床試驗中，奧氮平的劑量范圍為 5-20 mg/天，每天一次，起始劑量為 10 mg/天，在 Y-MRS 總分減分值上，奧氮平優(yōu)于安慰劑，在與第一個試驗同時進行、設(shè)計相同的另一項臨床試驗中，奧氮平顯示了同樣的差異，但是可能由于樣本量和中心間差異的原因，在這一結(jié)果指標上奧氮平并不優(yōu)于安慰劑。
在一項為期 4 周的安慰劑的對照臨床試驗中，奧氮平劑量范圍為 5-20 mg/天，每天一次，起始劑量為 15 mg/天，每天一次，起始劑量為 15 mg/天，在 Y-MRS 總分的減分值上，奧氮平優(yōu)于安慰劑。
另一項臨床試驗中，361 名病人符合 DSM-IV 雙相情感障礙躁狂發(fā)作或一性發(fā)作標準，且在最初平均為期約 2 周的開放治療階段以奧氮平 5-20 mg/天治療有效，將這些病人隨機分組，一組繼續(xù)使用相同劑量的奧氮平，一組使用安慰劑，以觀察復(fù)發(fā)情況。
在雙盲治療第 59 天，奧氮平組約 50％ 病人終止試驗；在雙盲治療第 23 天，安慰劑組 50％ 的病人終止試驗，在開放治療階段，Y-MRS 總分降到 ≤ 12，21 項漢密爾頓抑郁量表評分 下降到 ≤ 8，則被認為治療有效，雙盲治療期，Y-MRS 或 HAM-D21 總分增加 > 15，或者因為躁狂或抑郁住院，均屬于病性復(fù)發(fā)。在隨機分組期，繼續(xù)服用奧氮平的患者復(fù)發(fā)時間明顯延長。
聯(lián)合治療——在兩項對照臨床試驗中，確定了口服奧氮平聯(lián)合鋰鹽或丙戊酸鹽治療急性躁狂的發(fā)作療效，入組患者 DSM0-IV 雙相型情感障礙躁狂發(fā)作或混合性性躁狂發(fā)作的標準，這些臨床試驗的患者有或無精神病性特征，并且有或無快速循環(huán)病和，試驗結(jié)果如下：
在為期 6 周的安慰劑對聯(lián)合用藥試驗中，將服用鋰鹽或丙戊酸鹽治療未完全控制躁狂發(fā)作或混合性發(fā)作的 175 名門診患者（Y-MRS ≥ 16 天）隨機分組，在使用原來治療藥物的基礎(chǔ)上，分別加用奧氮平或安慰劑，奧氮平（劑量范圍 5-20 mg/天，每天一次，起始劑量 10 mg/天，合并鋰鹽或丙戊酸鹽（治療性藥物濃度范圍分別為 0.6-1.2mEq/L 或 50-125 g/ml）在 Y-MRS 總分減分值上優(yōu)于單用鋰鹽或丙戊酸鹽。
在為期 6 周的安慰劑對照聯(lián)合用藥試驗中，將服務(wù)鋰鹽或丙戊酸鹽治療未完成控制躁狂發(fā)作或混合性發(fā)作的 169 名門診患者（Y-MRS ≥ 16 隨機分組，在使用原來治療藥物的基礎(chǔ)上，分別加用奧氮平或安慰劑，奧氮平（劑量范圍 5-20 mg/天，每天一次，起始劑量 10 mg/天，全并鋰鹽或丙戊酸鹽，在 Y-MRS 總分減分值上優(yōu)上單用鋰鹽或丙戊酸鹽。

吸收
奧氮平口服/給藥后吸收良好，在 5-8 小時內(nèi)達到血`漿藥物濃度峰值。藥物吸收不受食物影響?？诜c靜脈給藥相比的絕對生物利用度尚未確定。
分布
在大^約 7 ng/mL 到 1000 ng/mL 的濃度范圍內(nèi)，奧氮平血漿蛋白結(jié)合率大約是 93％。奧氮平主要與白蛋白和 α1 酸性糖蛋白結(jié)合。
生物轉(zhuǎn)化
奧氮平在肝臟主要通過葡萄糖醛酸結(jié)合和氧化通路代謝。循環(huán)系統(tǒng)中的主要循環(huán)代謝物為 10-N-葡萄糖醛酸結(jié)合物，不能透過血腦屏障。細胞色素 P450 CYP1A2 和 P450 CYP2D6 促使 N-去甲基和 2-羥甲基代謝物的形成。動物實驗顯示這兩個代謝物的體內(nèi)藥理活性均顯 著低于奧氮平。主要藥理活性來源于母藥奧氮平。
消除
健康志愿者口服給藥，年齡和性別均為奧氮平的平均終末消除半衰期的影響因素。健康老年人（65 歲及以上)受試者與健康年輕受試者相比，藥物平均消除半衰期延長（分別為 51.8hr 和 33.8hr)，藥物消除減緩（清除率分別為 17.5L/hr 和 18.2L/hr)。所觀察到的老年人的藥代動力學(xué)變異處于年輕人群的變異范圍之內(nèi)。44 名 65 歲以上的老年精神分裂癥患者給予 5-20 mg/日奧氮平，未發(fā)現(xiàn)任何特殊的不良事件。 女性受試者的藥物平均消除半衰期較男性受試者長（分別為 36.7hr 和 32.3hr)，藥物清除減緩（清除率分別為 18.9L/hr 和 27.3L/hr)。但安全性結(jié)果顯示，奧氮平（5-20 mg)在女性患者（n = 467）中的安全性與男性患者（n = 869)相當。
腎損傷
藥物在腎功能衰竭的患者（肌酐清除率<10 ml/min）和健康受試者中的平均消除半衰期分別為 37.7hr 和 32.4hr，藥物清除率分別為 21.1L/hr 和 25.0L/hr 均無顯著差異。一項物料平衡研究顯示，約 57％ 放射性標記的奧氮平在尿中出現(xiàn)，主要為代謝產(chǎn)物。
肝損傷
一項在 6 名臨床顯著肝硬化患者（Child-Pugh 分級為 A 級的 5 名患者和分級為 B 級 的 1 名患者）中開展的對肝功能不全患者影響的研究顯示，口服奧氮平（2.5 mg-7.5 mg 每次）對藥代動力學(xué)幾乎沒有影響：與非肝功能障礙患者（n = 3）相比，輕度至中度肝功能障礙患者總清除率輕微升高，消除半衰期輕微變快。與非肝損傷患者（0/3;0％）相比，肝硬化患者中有更多的吸煙者（4/6， 67％）。
吸煙者
非吸煙患者與吸煙患者(男性和女性)相比，平均消除半衰期延長(38.6hr 比 30.4hr)，清除率降低(18.6L/hr 比 27.7L/hr)。相比于年輕人、男性受試者和吸煙者，奧氮平在老年人、女性受試者和非吸煙者的血漿清除率降低。但是，年齡、性別或吸煙與否對奧氮平的清除率和半衰期的影響與個體間的 總體變異幅度相比較小。
在高加索、日本和中國受試者的研究中，三個群體之間奧氮平藥物代謝動力學(xué)無差異。細胞色素 P450 亞型 CYP2D6 情況不影響奧氮平代謝。
兒科患者
青少年（13-17 歲）：奧氮平的藥代動力學(xué)特性在青少年與成人中相似。臨床研究結(jié)果顯示，青少年的奧氮平平均暴露量比成年人高約 27％。青少年和成人的人口統(tǒng)計學(xué)差異包括平均體重較低和青少年吸煙者較少。這類因素可能與在青少年中觀察到的平均暴露量較高有關(guān)。
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