? 臨床試驗經(jīng)驗 關(guān)于本品的安全性數(shù)據(jù)較少。但考慮到本品活性成分與鹽酸司維拉姆的活性成分相同，兩種藥物的不良反應(yīng)特征應(yīng)該相似。同時，在一項血液透析患者參加的交叉研究中，治療持續(xù)8周并且兩組之間無清洗期的情況下，碳酸司維拉姆片劑組發(fā)生的不良反應(yīng)與鹽酸司維拉姆組相似。 幾項臨床試驗對司維拉姆（碳酸或鹽酸鹽）的安全性進(jìn)行了研究，試驗包括 969 例血液透 第3頁/共11頁 析患者，治療持續(xù)時間 4 周至 50 周（724 例患者使用鹽酸司維拉姆治療，245 例患者使用碳酸 司維拉姆治療），97 例腹膜透析患者治療持續(xù)時間為 12 周（均使用鹽酸司維拉姆治療）。128 例未進(jìn)行透析的慢性腎臟?。–KD）患者，治療持續(xù)時間為 8-12 周（79 例患者使用鹽酸司維拉 姆治療，49 例患者使用碳酸司維拉姆治療）。 與司維拉姆可能或很可能相關(guān)的最頻繁發(fā)生的（≥ 5％患者）不良反應(yīng)均為胃腸系統(tǒng)疾?。ò聪到y(tǒng)器官分類）。這些不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度大部分為輕度到中度。 這些試驗中，與司維拉姆可能或很可能相關(guān)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)按發(fā)生頻率列出如下。 報告的 發(fā)生率被分為十分常見（≥ 1/10）、常見（≥ 1/100，1 年）過程中發(fā)生本品吸收和蓄積的可能性（見藥代動力學(xué)）。 甲狀旁腺功能亢進(jìn) 本品不適用于控制甲狀旁腺功能亢進(jìn)。在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者中，本品應(yīng)在多 種治療途徑應(yīng)用的前提下使用，包括鈣補(bǔ)充劑，1，25-二羥基維生素 D3，或者其類似物的一種， 以降低全段甲狀旁腺激素（iPTH）的水平。 炎癥性胃腸疾病 已報告了與司維拉姆晶體相關(guān)的胃腸道嚴(yán)重炎性疾病的病例（包括嚴(yán)重并發(fā)癥，如出血、穿孔、潰瘍、壞死、結(jié)腸炎和結(jié)腸／盲腸腫塊）。司維拉姆停藥后，炎癥可能會消退。但是，尚未證實(shí)司維拉姆晶體導(dǎo)致此類疾病的因果關(guān)系。應(yīng)在出現(xiàn)重度胃腸道癥狀的患者中重新評估碳酸 司維拉姆。 輔料： 每片本品含 1.78 mmol/L[5.5mg/dL]）的中國血液透析患者隨機(jī)接受為期 8 周的碳酸司維拉姆 （N=135）或安慰劑（N=70）治療。與安慰劑相比，碳酸司維拉姆可顯著降低血清磷水平（碳 酸司維拉姆與安慰劑， 分別降低了 0.69 mmol/L[2.12 mg/dL]與 0.06 mmol/L[0.20mg/dL]， p 1.94 mmol/L[6.0 mg/dL]）時，隨機(jī)入組交叉試驗接受鹽酸司維拉 姆和陽性對照藥物，各 8 周。通過兩周使用磷結(jié)合劑的洗脫期將治療期分開?；颊咂鹗贾委?為每日三次，隨餐服用。每個 8 周治療過程中，在三個不同的時間點(diǎn)，鹽酸司維拉姆的劑量可逐漸增加以控制血清磷，對照的陽性藥物劑量也可隨之改變以控制血清磷水平。兩種治療 均可使血清磷均值顯著降低約 0.65 mmol/L(2 mg/dL)（表 2）。 表 2. 基線和終點(diǎn)的血清磷均值（mmol/L [ mg/dL]） 鹽酸司維拉姆 （N = 81） 醋酸鈣 （N = 83） 洗脫期結(jié)束時的基線 2.71 (8.4) 2.58 (8.0) 終點(diǎn) 2.07 (6.4) 1.91 (5.9) 第8頁/共11頁 基線與終點(diǎn)的變化 （95％ 可信區(qū)間） -0.65 (-2.0)* (-0.81 [-2.5], -0.48 [-1.5]) -0.68 (-2.1)* (-0.84 [-2.6], -0.55 [-1.7]) * p < 0.0001，與治療組相比 應(yīng)答分布可參見圖 1。鹽酸司維拉姆與陽性對照的分布相似。在兩個治療組中，應(yīng)答中 位值為血清磷水平大約下降 0.65 mmol/L [2 mg/dL]。大約 50％的受試者的血磷水平下降 0.32 mmol/L [1 mg/dL]至 0.97 mmol/L [3 mg/dL]。 圖 1 與基線相比，血清磷下降不小于 X 軸數(shù)值的患者百分比（Y 軸）（mg/dL）* *將 mg/dL 轉(zhuǎn)化為 mmol/L，可乘以 0.3229 在治療結(jié)束時，鹽酸司維拉姆的平均每日劑量為 4.9g（范圍為 0.0～12.6 g）。
? 在血液透析患者中，鹽酸司維拉姆與以鈣離子為基礎(chǔ)的磷酸結(jié)合劑的比較 200 例正接受血液透析的慢性腎臟疾?。–KD）患者在先接受為期兩周的磷結(jié)合劑洗脫 后出現(xiàn)高磷血癥 （血清磷＞1.78 mmol/L [5.5 mg/dL]）時，隨機(jī)入組接受鹽酸司維拉姆 0.8 g 片劑（N＝99）或以鈣離子為基礎(chǔ)的磷結(jié)合劑（N＝101）。第 52 周采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)的 方法，結(jié)果顯示司維拉姆和鈣劑均可顯著降低血清磷均值（表 3）。 表 3. 基線血清磷（mmol/L[mg/dL]）和鈣磷乘積的均值到治療終點(diǎn)的變化 鹽酸司維拉姆 （N = 94） 對照鈣劑 （N = 98） 基線血清磷均值 從基線到治療終點(diǎn)血清磷均值的變化 2.42 (7.5) -0.68 (-2.1) 2.34 (7.3) -0.58 (-1.8) 基線鈣磷乘積均值 從基線到治療終點(diǎn)鈣磷乘積均值的變化 5.69 (70.5) -1.57 (-19.4) 5.52 (68.4) -1.15 (-14.2) 61％的鹽酸司維拉姆患者和 73％的對照患者完成了全部 52 周治療。 圖 2 為完成試驗者的血清磷相對于基線期變化的曲線，顯示可接受持續(xù)治療的患者的 第9頁/共11頁 應(yīng)答持久性。 圖 2. 與基線相比，完成 52 周治療的患者血清磷變化均值* *將 mg/dL 轉(zhuǎn)化為 mmol/L，可乘以 0.3229 在治療結(jié)束時，平均每日鹽酸司維拉姆劑量為 6.5 g（范圍為 0.8～13g）
? 在腹膜透析患者中，鹽酸司維拉姆與陽性對照的比較 143 位正接受腹膜透析的患者在先接受為期兩周的磷結(jié)合劑洗脫清除后出現(xiàn)高磷血癥 （血清磷＞1.78 mmol/L [5.5 mg/dL]）時, 隨機(jī)入組接受 12 周開放的鹽酸司維拉姆（N=97） 或醋酸鈣（N=46）治療。治療結(jié)束時的平均每日鹽酸司維拉姆劑量為 5.9g（范圍為 0.8～ 14.3g）。

在患有以下疾病的患者中尚未確定本品的安全性和有效性： ? 吞咽困難 ? 吞咽障礙 ? 重度胃腸功能紊亂，包括未經(jīng)治療的或嚴(yán)重的胃輕癱、胃內(nèi)容物滯留，或者腸道運(yùn)動異常 或不規(guī)律 ? 活動性炎癥性腸病 ? 胃腸道大手術(shù)因此，在上述患者中應(yīng)慎用本品。
腸梗阻和腸阻塞/不完全腸阻塞 使用鹽酸司維拉姆治療的過程中，在罕見的病例中觀察到腸梗阻和腸閉塞/不完全腸閉塞。 鹽酸司維拉姆與碳酸司維拉姆的活性成份相同。初期的癥狀可能是便秘。
使用本品進(jìn)行治療時，便秘患者應(yīng)密切監(jiān)測。 在發(fā)生重度便秘或其他胃腸道癥狀的患者中，應(yīng)重新評估是否采用本品 進(jìn)行治療。 脂溶性維生素根據(jù)飲食攝入和患者所患疾病的嚴(yán)重性，慢性腎臟病（CKD）患者體內(nèi)的維生素 A、D、E 和 K 水平可能較低。 不能排除本品可能結(jié)合攝入食物中含有的脂溶性維生素。 在不攝入補(bǔ)充維生 素但服用本品的患者中，應(yīng)定期監(jiān)測血清維生素 A、D、E 和 K 的水平。推薦在必要時服用維生素補(bǔ)充劑。在進(jìn)行腹膜透析的患者中，建議監(jiān)測脂溶性維生素和葉酸，因為在一項臨床試驗的腹 膜透析患者中，未測定維生素 A、D、E 和 K 的水平。
葉酸缺乏
目前的數(shù)據(jù)尚不充分，不能排除本品長期治療期間有發(fā)生葉酸缺乏的可能性。對于未服用葉 酸補(bǔ)充劑的患者，應(yīng)定期評估葉酸水平。低鈣血癥/高鈣血癥慢性腎臟?。–KD）患者可能會發(fā)生低鈣血癥或高鈣血癥。本品不含任何鈣成份。因此，應(yīng)定期監(jiān)測血清鈣水平，必要時補(bǔ)充鈣元素。 代謝性酸中毒 慢性腎臟病患者有可能發(fā)生代謝性酸中毒。因此應(yīng)對血清碳酸氫鹽和氯水平進(jìn)行監(jiān)測。
腹膜炎
進(jìn)行透析的患者有發(fā)生透析相關(guān)的感染風(fēng)險。腹膜炎是進(jìn)行腹膜透析患者的一種已知并發(fā) 癥，在一項以鹽酸司維拉姆進(jìn)行的臨床試驗中，與對照組比較，司維拉姆組中報告的腹膜炎病例 數(shù)大大增加。進(jìn)行腹膜透析的患者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，以確保無菌技術(shù)的正確應(yīng)用，對腹膜炎相關(guān) 的任何體征和癥狀應(yīng)進(jìn)行快速確認(rèn)和管理。 吞咽困難 曾有服用碳酸司維拉姆片出現(xiàn)吞咽困難或食道藥片滯留的罕見報道，個別患者需要住院或 干預(yù)治療。大多數(shù)這些患者都伴有吞咽困難或食道異常的癥狀。對于吞咽困難的患者，服用碳酸 司維拉姆時應(yīng)慎重。 抗心律失常和抗癲癇藥品 對于同時服用此類藥物的患者給予碳酸司維拉姆時，應(yīng)特別謹(jǐn)慎。（見藥物相互作用）。 甲狀腺機(jī)能減退 對于同時服用碳酸司維拉姆和左旋甲狀腺素的甲狀腺功能減退患者，應(yīng)密切監(jiān)測促甲狀腺

在人體藥物相互作用研究中，對碳酸司維拉姆與華法林和地高辛的藥物間相互作用進(jìn)行了研究。對鹽酸司維拉姆（含有與碳酸司維拉姆相同活性成分）與環(huán)丙沙星、地高辛、華法林、依那普利、美托洛爾和鐵劑的相互作用進(jìn)行了研究。尚未在透析患者中進(jìn)行藥物相互作用研究。
抗心律失常和抗癲癇藥物臨床試驗中，將服用抗心律失常藥物控制心律失常和服用抗癲癇藥物控制癲癇障礙的患者從研究中排除。因此，對于同時服用此類藥物的患者給予碳酸司維拉姆時，應(yīng)特別謹(jǐn)慎。
? 地高辛、華法林、依那普利、美托洛爾或鐵劑 在健康志愿者的相互作用研究中,鹽酸司維拉姆（所含活性成分與碳酸司維拉姆相同）對地高辛、華法林、依那普利、美托洛爾或鐵劑的生物利用度無影響。
? 質(zhì)子泵抑制劑 上市后經(jīng)驗中，接受質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合碳酸司維拉姆給藥的患者報告了非常罕見的磷酸 鹽水平升高事件。對于接受本品治療的患者，處方質(zhì)子泵抑制劑時應(yīng)慎重。應(yīng)監(jiān)測血清磷酸 鹽水平，并相應(yīng)調(diào)整本品劑量。當(dāng)某種口服藥的生物利用度降低對其安全性和療效會產(chǎn)生顯著臨床影響時，沒有適用于所有藥物的給藥方案信息。然而，應(yīng)至少在服用碳酸司維拉姆前一小時或服用碳酸司維拉姆 后三小時服用該藥，并監(jiān)測該藥物的血藥濃度。

藥理作用
碳酸司維拉姆為一種非吸收磷酸結(jié)合交聯(lián)聚合體，不含鈣或其它金屬；含多個胺根，各通過一個碳原子連接到聚合體主鏈上。胺根以質(zhì)子化形式存在于腸道中，并通過離子鍵和氫鍵與磷酸分子相互作用。碳酸司維拉姆通過結(jié)合消化道中的磷酸根并降低其吸收，可降低血 清中的磷酸根濃度。除對血清磷酸水平的影響外，鹽酸司維拉姆可結(jié)合膽汁酸。用離子交換樹脂結(jié)合膽汁酸 是一種已證實(shí)的降低血液膽固醇的方法。由于司維拉姆結(jié)合膽汁酸，可能會干擾正常脂肪吸 收，因而可降低脂溶性維生素如 A、D 和 K 的吸收。
毒理研究
遺傳毒性：
在代謝活化條件下，鹽酸司維拉姆體外哺乳動物染色體畸變試驗結(jié)果陽性。鹽酸司維拉 姆 Ames 試驗結(jié)果為陰性。
生殖毒性：
雌性大鼠在交配前 14 天至妊娠經(jīng)口給藥，雄性大鼠交配前 28 天經(jīng)口給藥，未見鹽酸司 維拉姆對雄性或雌性大鼠生育力的明顯影響，最大耐受劑量為 4.5g/kg/天（人等效劑量相當(dāng) 于臨床試驗最大劑量 13g 的 3 倍）。 大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，鹽酸司維拉姆劑量達(dá) 1.5 g/kg/天、4.5g/kg/天（人等效 劑量分別相當(dāng)于最大臨床試驗劑量 13g 或相當(dāng)于其 3-4 倍），可見胎仔骨化減少或不規(guī)則骨化，可能是脂溶性維生素 D 的吸收減少所致。妊娠家兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，鹽酸司 維拉姆劑量達(dá) 1000mg/kg/天 (人等效劑量相當(dāng)于最大臨床試驗劑量的 2 倍) ，可見胚胎早期 吸收增加。
致癌性：
大鼠摻食法給予鹽酸司維拉姆達(dá) 3g/kg/天（人等效劑量相當(dāng)于最大臨床試驗劑量 13g 的 2 倍），雄性大鼠膀胱移行細(xì)胞乳頭狀瘤的發(fā)生率增加。小鼠摻食法給予鹽酸司維拉姆達(dá)9g/kg/天（人等效劑量相當(dāng)于最大臨床試驗劑量的 3 倍），未見腫瘤發(fā)生率明顯增加。