本品為復(fù)方制劑,其組份為:每粒硬膠囊含奈妥匹坦 0.39 g(0.1 g/片 × 3 片)和鹽酸帕洛諾司瓊 0.5 mg(以 C19H24N20 計(jì),軟膠囊粒)。
奈妥匹坦
化學(xué)名稱:2[3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基 N-{4(2-甲苯基)6-(4 甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基丙酰胺
化學(xué)結(jié)構(gòu)式
分子式:C30H32F6N4O
分子量:578.61
鹽酸帕洛諾司瓊
化學(xué)名稱:2-1-氮雜雙環(huán)(2.2.2)辛-3 S-基」2,3,3aS,4,5,6-六氫 1 H 苯并 del 異喹啉-1-酮鹽酸鹽
化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
分子式:C19H24N20-HCl
分子量:332.87
本品輔料:
硬膠囊內(nèi)容物
奈妥匹坦片:微晶纖維素、蔗糖月桂酸酯、聚維酮 K-30、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅/二氧化硅水合膠體、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂鹽酸帕洛諾司瓊軟膠囊:甘油一酯水解酶(型)、甘油、聚甘油油酸酯、純化水、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、明膠、甘油/山梨醇脫水山梨糖醇溶液(50:50)、二氧化鈦
硬膠囊殼:
明膠、二氧化鈦、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、印刷油墨

劑量
成人
在每個(gè)化療周期開始前約 1 小時(shí)服用 1 粒(0.39/0.5 mg)膠囊與本品聯(lián)合使用時(shí),需將推薦的口服地塞米松劑量下調(diào)約 50％。
老年人
在老年患者中,無(wú)需調(diào)整劑量。因?yàn)榛钚晕镔|(zhì)的半衰期長(zhǎng)且該人群的用藥經(jīng)驗(yàn)有限,所以,本品應(yīng)慎用于 75 歲以上患者中
兒童:
尚未確立本品用于兒童的安全性和有效性,目前尚無(wú)兒童用藥劑量建議。
特殊人群
腎功能不全者
對(duì)于輕度至重度腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量。奈妥匹坦的腎排泄可忽略不計(jì)。輕度至中度腎功能不全,對(duì)帕洛諾司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有顯著影響。與健康受試者相比,重度腎功能不全患者靜脈給藥帕洛諾司瓊后全身總暴露量約增加 28％。尚未在需血液透析的終末期腎病患者中進(jìn)行帕洛諾司瓊或奈妥匹坦的藥代動(dòng)力學(xué)研究,尚無(wú)本品在這些患者中的有效性或安全性數(shù)據(jù),應(yīng)避免使用本品。
肝功能不全者
對(duì)于輕度或中度肝功能不全的患者( Child-Pugh 評(píng)分 5-8)無(wú)需調(diào)整劑量。重度肝功能不全患者( Child Pugh 評(píng)分 29)中的數(shù)據(jù)有限,由于重度肝功能不全患者可能會(huì)使奈妥匹坦的暴露量增加,因此,應(yīng)慎用于本品。
給藥方法
口服。硬膠囊應(yīng)整粒吞服。本品可與食物同時(shí)服用,或不與食物同時(shí)服用。

國(guó)外開展的臨床研究中,報(bào)告的本品的常見不良反應(yīng)(ADRs有頭痛(3.6％)、便秘(3.0％)和疲乏(1.2％)。這些事件均不屬于嚴(yán)重事件。
不良反應(yīng)列表
在三項(xiàng)雙盲、陽(yáng)性對(duì)照研究中評(píng)價(jià)了本品的安全性特征,1169名腫瘤患者接受了至少ー個(gè)周期的高度或中度致吐性化療,使用本品報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)口服0.5mg帕洛諾司瓊的發(fā)生率,按照 MEDDRA身體系統(tǒng)器官分類和頻率列示如下
頻率分類的慣例如下:十分常見(≥10％)
常見(1％~10％,含1％
偶見(0.1％~1％,含0.1％)
罕見(0.01％~0.1％,含0.01％)
十分罕見(<0.01％)
不詳(不能根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì)）
表1A.按照系統(tǒng)器官分類列示的不良反應(yīng)
特定不良反應(yīng)的描述
由于本品的常見不良反應(yīng)發(fā)生頻率與單獨(dú)口服帕洛諾司瓊的頻率相似,因此沒(méi)有歸因于新成分奈妥匹坦的常見不良反應(yīng)。曾報(bào)道眼部腫脹、呼吸困難和肌痛為口服帕洛諾司瓊的不良反應(yīng),而在本品的研究過(guò)程中并未出現(xiàn)這些不良反應(yīng),這些反應(yīng)均不常見。帕洛諾司瓊注射液上市后報(bào)道過(guò)十分罕見的過(guò)敏反應(yīng)、速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)類速發(fā)過(guò)敏性反應(yīng)和休克。在一項(xiàng)亞洲區(qū)域多中心川期臨床研究NETU-12-07中,中國(guó)人群中觀察到的安全性特征與國(guó)外人群大致相似,未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

本品不應(yīng)在化療后用于預(yù)防惡心和嘔吐,除非與另外的化療相關(guān)。
本品不應(yīng)在化療后用于治療惡心和嘔吐。 由于在重度肝功能不全患者中的可用數(shù)據(jù)有限,因此本品應(yīng) 慎用于重度肝功能損傷患者。 如果患者正在同時(shí)使用主要通過(guò) CYP3A4 代謝和治療范圍窄的口服用活性物質(zhì),如環(huán)孢菌素、他克莫司、西羅莫司、依維 莫司、阿芬太尼、 diergotamine、麥角胺、芬太尼和奎尼丁, 則應(yīng)慎重使用本品(見[藥物相互作用]
便秘
由于帕洛諾司瓊可能會(huì)延長(zhǎng)大腸內(nèi)的傳送時(shí)間,因此有便秘史或亞急性腸梗阻病史的患者應(yīng)在給藥后監(jiān)測(cè)。曾報(bào)告與 0.75 mg 帕洛諾司瓊給藥相關(guān)的便秘并伴隨糞便梗塞而需住院治療。
5-羥色胺綜合征
當(dāng) 5-HT3 拮抗劑單獨(dú)給藥時(shí)或與其它 5-羥色胺能藥物(包括選 擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)以及 5-色胺和去甲腎上腺素 再攝取抑制劑(SNRI)聯(lián)合給藥時(shí),曾報(bào)告有 5-羥色胺綜合征, 并且一些報(bào)告的病例是致命性的。 與 5-羥色胺綜合征相關(guān)的癥狀可能包括以下癥狀和或體征: 精神狀態(tài)改變(例如,躁動(dòng)、幻覺、譫妄和昏迷)、自律神經(jīng)失 調(diào)(例如,心動(dòng)過(guò)速、血壓不穩(wěn)定、頭暈發(fā)汗、潮紅和體溫過(guò) 高)、神經(jīng)肌肉癥狀(例如,震顫、僵硬、肌陣攣、反射亢進(jìn)和不協(xié)調(diào))、癲癇發(fā)作、以及胃腸道癥狀(例如,惡心、嘔吐和腹 瀉)。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn) 5-羥色胺綜合征,特別是本品和其他 5-羥色胺能藥物聯(lián)合用藥時(shí)。如果出現(xiàn) 5-羥色胺綜合征的癥 狀,應(yīng)停用本品,并啟動(dòng)支持治療。使用前應(yīng)告知患者出現(xiàn) 5- 羥色胺綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增大,特別是當(dāng)本品與其他 5-羥色胺能藥 物聯(lián)合用藥時(shí)。
QT 間期延長(zhǎng)
一項(xiàng)在健康的成年男性及女性的心電圖研究中,分別口服 200 mg 或 600 mg 的奈妥匹坦聯(lián)用口服 0.5 mg 或 1.5 mg 的帕洛諾司瓊。研究表明心電圖參數(shù)無(wú)重要的臨床影響:觀察超劑量給藥(600 mg 奈妥匹坦和 1.5 mg 帕洛諾司瓊)16 小時(shí)后發(fā)現(xiàn),安慰劑和基線校正 QTc 間期的最大點(diǎn)估值為 7.0ms(單側(cè) 95％ 置信上限為 8.8ms)。在給予研究藥物后 2 天內(nèi)的所有時(shí)間點(diǎn),安慰劑和基線校正 QTcl 的點(diǎn)估值的 95％ 置信上限始終保持在 10ms 內(nèi)。
但由于本品含有 5-HT3 受體拮抗劑,本品應(yīng)慎用于與使 QT 間期延長(zhǎng)的藥物同時(shí)用藥或用于曾出現(xiàn)或可能出現(xiàn) QT 間期延長(zhǎng)的患者。慎用藥患者包括有 QT 間期延長(zhǎng)、電解質(zhì)異常、充血性心力衰竭、緩慢心律失常和傳導(dǎo)障礙個(gè)人史或家族史的患者,以及包括正在服用抗心律失常藥物或其它導(dǎo)致 QT 間期延長(zhǎng)或電解質(zhì)異常藥物的患者。應(yīng)在給藥前矯正低血鉀癥和低鎂血癥。
屬于 CYP3A4 底物的化療藥物
奈妥匹坦是一種 CYP3A4 的中度抑制劑,可使屬于 CYP3A4 底物的化療藥物(如多西他賽)的暴露量增加(見[藥物相互作用])。因此作為 CYP3A4 底物的化療藥物(包括伊立替康),應(yīng)監(jiān)測(cè)其在患者中的毒性是否增加。此外,奈妥匹坦還可能會(huì)影響須通過(guò) CYP3A4 代謝活化的化療藥物的效果。
輔料
本品含有山梨醇和蔗糖。本品禁用于有罕見遺傳果糖不耐受癥、葡萄糖-半乳糖吸收障礙或蔗糖酶-異麥芽糖酶缺乏的患者。
本品還可能含有源于大豆的微量卵磷脂。因此,對(duì)花生或大豆過(guò)敏的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)超敏反應(yīng)特征。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力具有中度影響。由于可能誘發(fā)頭暈、嗜睡或疲乏,患者如出現(xiàn)此類癥狀,切勿駕駛或操作機(jī)器。

育齡婦女/女性避孕:
育齡婦女在接受本品治療期間不應(yīng)懷孕或計(jì)劃懷孕。在治療前應(yīng)對(duì)所有絕經(jīng)前婦女進(jìn)行妊娠試驗(yàn)。育齡婦女在治療期間以及在本品治療后 1 個(gè)月內(nèi)均須采取有效的避孕措施。
妊娠:
奈妥匹坦:
無(wú)妊娠女性使用奈妥匹坦的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究表明存在生殖毒性,包括在兔中存在致畸作用且無(wú)安全范圍(見[藥理和毒理])
帕洛諾司瓊
無(wú)妊娠女性使用帕洛諾司瓊的數(shù)據(jù)。關(guān)于生殖毒性,動(dòng)物研究數(shù)據(jù)不能表明帕洛諾司瓊會(huì)產(chǎn)生直接或間接的不良影響(見[藥理和毒理])
妊娠期禁用本品。
哺乳:
尚不清楚帕洛諾司瓊或奈妥匹坦是否會(huì)分泌到人的乳汁中。
不能排除其對(duì)哺乳兒童的風(fēng)險(xiǎn)。哺乳期禁用本品在本品治療期間以及末劑給藥后 1 個(gè)月內(nèi)均應(yīng)終止哺乳。

當(dāng)本品與其它CYP3A4抑制劑同時(shí)使用時(shí),奈妥匹坦的血藥濃度會(huì)升高。當(dāng)本品與能誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物同時(shí)使用時(shí),奈妥匹坦的血藥濃度會(huì)降低,這可能導(dǎo)致療效降低。本品可使同時(shí)使用的通過(guò)CYP3A4代謝的藥物的血藥濃度升高。
在人體中,奈妥匹坦主要通過(guò)CYP3A4介導(dǎo)的肝代謝進(jìn)行消除,少量通過(guò)腎排泄。在人體中劑量為03g時(shí),奈妥匹坦為cyP3A4的底物和中度抑制劑。帕洛諾司瓊通過(guò)腎排泄和代謝途徑從體內(nèi)消除,其中代謝途徑由多種CYP酶介導(dǎo)。帕洛諾司瓊主要通過(guò)CYP2D6進(jìn)行代謝,次要代謝途徑為通過(guò)cy34和CyP1A2同工酶進(jìn)行代謝。體外研究結(jié)果表明在臨床相關(guān)濃度水平下,帕洛諾司瓊不會(huì)抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450同工酶。
口服奈妥匹坦與口服帕洛諾司瓊的相互作用:口服奈妥匹坦與口服帕洛諾司瓊無(wú)臨床相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。
本品與CYP3A4底物的相互作用:
地塞米松
單劑量0.3g奈妥匹坦與地塞米松方案(第1天為20mg,此后從第2天到第4天為8mg,每日兩次)聯(lián)合用藥使地塞米松的暴露量隨時(shí)間和劑量依賴性顯著增加。與0.3g奈妥匹坦聯(lián)合用藥時(shí),地塞米松的濃度時(shí)間曲線下面積(AUC-24)(第1天)、AUC2436(第2天)以及AUC84-108與AUC840(第4天)升高2.4倍。與地塞米松聯(lián)合用藥時(shí),奈妥匹坦的藥代動(dòng)力學(xué)特征未改變。因此,與本品聯(lián)合用藥時(shí),口服地塞米松的劑量應(yīng)下調(diào)約50％?；熕幬?多西他賽,依托泊苷,環(huán)磷酰胺與本品同時(shí)用藥時(shí),多西他賽和依托泊苷的暴露量分別增加37％和21％。環(huán)磷酰胺與奈妥匹坦同時(shí)用藥后,未發(fā)現(xiàn)有一致的影響。
口服避孕藥
本品與單次口服60ug炔雌醇和300g左炔諾孕酮同時(shí)用藥時(shí),本品對(duì)炔雌醇的AUC無(wú)顯著影響,左炔諾孕酮的AUC增加1.4倍;在臨床上對(duì)激素避孕的有效性不太可能產(chǎn)生影響。未見奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生相關(guān)改變。
紅霉素和咪達(dá)唑侖
奈妥匹坦與紅霉素和咪達(dá)唑侖分別同時(shí)用藥時(shí),紅霉素和咪達(dá)唑侖的暴露量分別增加約1.3倍和2.4倍。此結(jié)果沒(méi)有重要的臨床意義。與紅霉素或與咪達(dá)唑侖同時(shí)用藥均未影響奈妥匹坦的藥代動(dòng)力學(xué)特征。本品與咪達(dá)唑侖或與通過(guò)CYP3A4代謝的其它苯二氮卓類藥物(阿普唑侖,三唑侖)同時(shí)用藥時(shí),應(yīng)考慮這些活性物質(zhì)的血藥濃度升高的潛在影響。
本品與5-羥色胺能藥物(如ssR和SNRI
同時(shí)使用5-HT3拮抗劑和其它5-羥色胺能藥物(包括SSRI和SNRI)后,曾報(bào)告有5-羥色胺綜合征(見[注意事項(xiàng)]) 酮康唑和利福平對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響奈妥匹坦主要通過(guò)CYP3A4進(jìn)行代謝;所以與抑制或誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物同時(shí)用藥可能會(huì)影響奈妥匹坦的血藥濃度。CYP3A4抑制劑酮康唑與本品同時(shí)用藥時(shí)與單獨(dú)使用本品相比 奈妥匹坦的AUC升高1.8倍,最大血藥濃度(Cmax)升高1.3倍。與酮康唑同時(shí)用藥不影響帕洛諾司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)yP3A4誘導(dǎo)劑利福平與本品同時(shí)用藥時(shí),奈妥匹坦的AUC降低5.2倍,Cmax降低2.6倍。與利福平同時(shí)用藥不影響帕洛諾司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)。因此與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(如酮康唑)同時(shí)用藥時(shí)應(yīng)慎重,要避免與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(如利福平)同時(shí)用藥。
其它相互作用
本品與以P-gp為底物的藥物不太可能發(fā)生相互作用。奈妥匹坦不是P-gp的底物。在12天地高辛治療方案中的第8天給藥奈妥匹坦后,未觀察到地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變。奈妥匹坦及其代謝產(chǎn)物不太可能抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)BCRP和葡醛酸化同工酶UGT2B7,如果發(fā)生抑制,也沒(méi)有臨床意義。體外數(shù)據(jù)表明奈妥匹坦可抑制UGT2B7,這種影響的意義大小在臨床上尚不確定。奈妥匹坦與這種酶的口服底物(如齊多夫定、丙戊酸、嗎啡)同時(shí)用藥時(shí)應(yīng)慎重。體外數(shù)據(jù)表明奈妥匹坦可抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體BCRP外排。尚未確認(rèn)該效應(yīng)的臨床相關(guān)性。
體外數(shù)據(jù)表明奈妥匹坦為一種Pgp抑制劑。在一項(xiàng)健康受試者中進(jìn)行的研究表明,奈妥匹坦未影響地高辛(一種P-gp底物)的暴露量,而使其Cmx增加1.09倍[90％C10.9-1.31]。在癌癥患max者中,尤其是腎功能異常的癌癥患者中,這種作用可能會(huì)更顯著,不排除在臨床上可能有相關(guān)性。因此,奈妥匹坦與地高辛或與其它P-gp底物(如達(dá)比加群或秋水仙堿)同時(shí)用藥應(yīng)慎重。

本品開展了三項(xiàng)關(guān)鍵性的國(guó)際多中心研究,其中兩項(xiàng)在國(guó)外開展,一項(xiàng)在包括中國(guó)大陸的 4 個(gè)亞洲國(guó)家或地區(qū)開展,證實(shí)了口服本品與地塞米松聯(lián)用可預(yù)防高度和中度致吐性化療引起的急性和延遲性惡心和嘔吐。
國(guó)外臨床試驗(yàn)
高度致吐性化療(HEC)研究
一項(xiàng)在 694 名患者中開展的多中心、隨機(jī)、平行分組、雙盲、對(duì)照臨床研究,在接受含順鉑(中位劑量 = 75 mg/m2)化療方案的癌癥患者中評(píng)價(jià)單次口服奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的復(fù)方制劑與單次口服帕洛諾司瓊相比的有效性和安全性。在 135 名單次口服本品(奈妥匹坦 0.3 g 和帕洛諾司瓊 0.5 mg)的患者和 136 名口服單藥帕洛諾司瓊 0.5 mg 的患者中評(píng)價(jià)了本品的有效性。
表 2 列出了本品與 0.5 mg 帕洛諾司瓊組的治療方案。
表 2.口服止吐治療方案 HEC 研究
主要有效性終點(diǎn)為高度致吐性化療給藥開始后 120 小時(shí)內(nèi)(整體期)的完全緩解(CR)率(指無(wú)嘔吐發(fā)作,無(wú)急救用藥) 表 3 總結(jié)了此項(xiàng)研究的主要結(jié)果。
表 3.按照治療組和治療期列示的順鉑化療的患者緩解率
中度致吐性化療(MEC)研究
一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行分組、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照、優(yōu)效性研究中,在計(jì)劃接受蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺方案第 1 周期以治療惡性實(shí)體瘤的癌癥患者中比較單次口服本品與單次口服 0.5 mg 帕洛諾司瓊的有效性和安全性。在研究期間,含蒽環(huán)類抗生素-環(huán)磷酰胺的化療方案屬于中度致吐性。最新指南已將此方案更新為高度致吐性。
表 4 列出了本品與 0.5 mg 帕洛諾司瓊組的治療方案。
表 4、口服止吐治療方案-MEC 研究
第 1 周期結(jié)束后,患者可選擇繼續(xù)參加多周期延長(zhǎng)期以接受與第 1 周期相同的治療。對(duì)任何患者均未提前規(guī)定接受重復(fù)連續(xù)周期次數(shù)的限制。共 1450 名患者(本品 n = 725;帕洛諾司瓊 n725)接受了研究藥物治療。其中 1438 名患者(98.8％)完成了第 1 周期,1286 名患者(88.4％)在多周期延長(zhǎng)期繼續(xù)接受治療。共 907 名患者(62.3％)完成了多周期延長(zhǎng)期,最多為 8 個(gè)治療周期。共 724 名患者(99.9％)接受了環(huán)磷酰胺治療。所有患者都額外接受了多柔比星(68.0％)或表柔比星(320％)治療。主要有效性終點(diǎn)為化療給藥開始后 25-120 小時(shí)延遲期的 CR 率。
表 5 總結(jié)了此項(xiàng)研究的主要結(jié)果。
表 5.按照治療組和治療期列示的接受蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺
化療的患者緩解率一第 1 個(gè)周期
Cochran- Mantel-haenszel7 檢驗(yàn)中的 p 值,按照年齡段相地區(qū)進(jìn)行分層
急性期:蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺方案治療后 024 小時(shí)
延遲期:蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺方案治療后 25-120 小時(shí)
S 整體期:蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺方案治療后 0-120 小時(shí)
進(jìn)入多周期延長(zhǎng)期繼續(xù)接受治療的患者,最多額外接受 7 個(gè)化療周期。在繼續(xù)接受多周期治療的患者中,持續(xù)使用本品維持整個(gè)重復(fù)周期的止吐作用，通過(guò)嘔吐生活功能指數(shù)(FLIE)問(wèn)卷評(píng)估惡心和嘔吐對(duì)患者日常生活的影響。本品組中總體上對(duì)日常生活無(wú)影響的患者所占比例(78.5％)比帕洛諾司瓊組的比例(72.1％)高 6.3％(p = 0.005)。
中國(guó)及其他亞裔人群臨床試驗(yàn)
在中國(guó)大陸、泰國(guó)、臺(tái)灣和韓國(guó)開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照國(guó)際多中心研究,在 834 名接受以順鉑為基礎(chǔ)化療藥物的患者中比較了奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與阿瑞匹坦格拉司瓊臨時(shí)聯(lián)合用藥預(yù)防化療引起的惡心和嘔吐的有效性和安全性。第 1 天于化療前 1 小時(shí)單劑量口服奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與以下方案作比較:第 1 天阿瑞匹坦口服 125 mg、格拉司瓊 IV3 mg,第 2、3 天阿瑞匹坦口服 80 mg。兩個(gè)治療組都采用地塞米松(第 1 天 12 mg,第 2-4 天 8 mg/天)。主要研究終點(diǎn)為完全緩解率(CR,即在化療開始后整體期 0-120 小時(shí)內(nèi)無(wú)嘔吐發(fā)作且無(wú)急救藥物使用)。如果奈妥匹坦/帕洛諾司瓊與陽(yáng)性對(duì)照藥組相比 在整體期(0-120 小時(shí))內(nèi) CR 患者比例差異的置信區(qū)間下限(CI 雙側(cè) 95％?顯著性水平)高于-10％,則認(rèn)為可證明奈妥匹坦/帕洛諾司瓊療效的非劣效性。在采用性別作為分層變量的模型中,采用 Cochran- Mantel-haenszell(CMH)檢驗(yàn)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異和相關(guān) 95％Cl 實(shí)施了分析。
總體上,全分析集(FAS)有 828 名患者進(jìn)入,大多數(shù)為男性,分別是奈妥匹坦/洛諾司瓊組 70.6％、阿瑞匹坦、格拉司瓊聯(lián)合用藥組 71.4％。兩個(gè)治療組中患者的平均年嶺、身高、體重和體質(zhì)指數(shù)(BM)均相似。 828 名患者中 667 名來(lái)自中國(guó),其中 339 名接受奈妥匹坦/帕洛諾司瓊治療,328 名接受陽(yáng)性對(duì)照藥治療,兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征相似。關(guān)鍵性結(jié)果總結(jié)如表 6 和表 7 所示。
表 6. 主要和次要療效終點(diǎn)結(jié)果一一總體人群
急性期:順鉑治療后 0-24 小時(shí)
延遲期:順鉑治療后 25-120 小時(shí)
整體期:順鉑治療后 0-120 小時(shí)
表 7.主要和次要療效終點(diǎn)結(jié)果一一中國(guó)亞組人群
急性期:順鉑治療后 0-24 小時(shí)
十延遲期:順鉑治療后 25-120 小時(shí)
S 整體期:順鉑治療后 0-120 小時(shí)
總體人群及中國(guó)亞組的主要療效分析結(jié)果均顯示:本品不劣于作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥的格拉司瓊和阿瑞匹坦的臨時(shí)聯(lián)合用藥。并且,本品在大多數(shù)的次要療效終點(diǎn)中的療效更好,盡管兩組間的差異多數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在接受高度致吐性化療或中度致吐性化療的患者中實(shí)施的多周期安全性研究在一項(xiàng)獨(dú)立研究中,對(duì)接受了第 1 周期和重復(fù)周期化療(包括卡鉑、順鉑、奧沙利鉑和多柔比星方案)的 413 名患者進(jìn)行隨機(jī)分組,分別接受本品治療(n = 309)或阿瑞匹坦和帕洛諾司瓊聯(lián)合治療(n = 104)。在所有周期中安全性和有效性均得以保障。

藥理作用
奈妥匹坦是一種人體 P 物/質(zhì)/神經(jīng)激肽 1(NK1)受體的選擇性拮抗劑。
帕洛諾司`瓊是一種 5-HT3 受體拮抗劑,它與該受體的結(jié)合力強(qiáng),與其它受體的親和力弱或無(wú)親和力。癌癥化療可能伴隨出現(xiàn)惡心和嘔吐,特別是當(dāng)使用某些藥物如順鉑時(shí)。5-HT3 受體位于外周的迷走神經(jīng)末梢,以及中樞的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)?；熕幬锿ㄟ^(guò)刺激小腸嗜鉻細(xì)胞釋放 5-HT 而引起惡心和嘔吐,然后 5-HT 通過(guò)激活位于迷走神經(jīng)傳^入纖維上的 5H3 受體引起嘔吐反射。已知急性嘔吐的發(fā)生依賴于 5-t,5ht 體已被證明可選擇性地刺激催吐反應(yīng)。 延遲性嘔吐主要與 P 物質(zhì)激活速激肽家族神經(jīng)激肽 1(NK1)受體(廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng))有關(guān)。體外和體內(nèi)試驗(yàn)顯示奈妥匹坦可抑制 P 物質(zhì)介導(dǎo)的反應(yīng)。奈妥匹坦可透過(guò)血腦屏障,人給予奈妥匹坦 0.3 g 后 6、24、48、72 和 96 小時(shí)時(shí)紋狀體中 NK1 受體結(jié)合率分別為 92.5％、86.5％、85.0％、78.0％ 和 76.0％
毒理研究
遺傳毒性
奈妥匹坦 Ames 試/驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)`結(jié)果均為陰性。帕洛諾司瓊 Ames 試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(CHO/HGPRT)正向突變?cè)囼?yàn)、離體肝細(xì)胞程序外 DNA 合成(UDS)試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性,但是中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽(yáng)性。
生殖毒性
大鼠每天經(jīng)口給予奈妥匹坦劑量達(dá) 30 mg/kg(在雄性和雌性大鼠中分別相當(dāng)于人每個(gè)化療周期單次給藥推薦劑量所產(chǎn)^生 AUC 的 1.9 倍、3.7 倍),對(duì)生育力或生殖功能未見影響。妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予奈妥匹坦劑量達(dá)到 30 mg/kg/天(相當(dāng)于人每個(gè)化療周期單次給藥推薦劑量所產(chǎn)生 AUC 的 3.7 倍),對(duì)胚胎胎仔發(fā)育未見影響。妊娠兔在器官發(fā)生期經(jīng)口給予奈妥匹坦 10 mg/kg/天(相當(dāng)于人每個(gè)化療周期單次給藥推薦劑量所產(chǎn)生 AUC 的 0.2 倍)或以上劑量時(shí),觀察到劑量依賴性的胚胎胎仔發(fā)育的不良影響,胎仔外觀和骨骼異常發(fā)生率增加,包括肢和爪的位置異常以及胸骨融合;30 mg/kg/天劑量時(shí)觀察到胎仔體重降低和母體毒性(即給藥期間體重降低)。妊娠大鼠在器官發(fā)生期至哺乳期經(jīng)口給予奈妥匹坦劑量達(dá)到 30 mg/kg/天(相當(dāng)于人推薦劑量所產(chǎn)生 AUC 的 3.7 倍)時(shí),未對(duì)子代產(chǎn)生不良影響。大鼠經(jīng)口給予帕洛諾司瓊達(dá)到 60 mg/kg/天(按體表面積折算,約相當(dāng)于人口服推薦劑量的 921 倍)對(duì)雄性和雌性大鼠的生力和生殖功能未見影響。妊娠大鼠和兔在器官發(fā)生期經(jīng)口給予帕洛諾司瓊劑量均達(dá)到 60 mg/kg/天(按體表面積折算,分別相當(dāng)于人口服推薦劑量的 921 倍和 1841 倍),未觀察到對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育的影響。
致癌性
奈妥匹坦未進(jìn)行動(dòng)物長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)。在 CD-1 小鼠 104 周致癌性試驗(yàn)中,小鼠經(jīng)口給予帕洛諾司瓊 10、30、60 mg/kg/天,未見致瘤性,最高劑量所產(chǎn)生的帕洛諾司瓊?cè)肀┞?血漿 AUC)相當(dāng)于人口服推薦劑量(0.5 mg)所產(chǎn)生人體暴露(AUC = 49.7 ng.h/mL)的約 90 倍至 173 倍。在 SD 大鼠 104 周致癌性試驗(yàn)中,雄性和雌性大鼠分別經(jīng)口給予帕洛諾司瓊 15、30、60 mg/kg/天和 15、45、90mgkg/天,最高劑量所產(chǎn)生的帕洛諾司瓊?cè)肀┞?血漿 AUC)相當(dāng)于人推薦劑量所產(chǎn)生人體暴露的 82 倍和 185 倍。在雄性大鼠中,帕羅諾司瓊引起腎上腺良性嗜鉻細(xì)胞瘤和合并良性和惡性嗜鉻細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞腺瘤和合并腺瘤和癌、垂體腺瘤發(fā)生率增加;在雌性大鼠中,帕洛諾司瓊引起肝細(xì)胞腺癌和癌,以及甲狀腺 C 細(xì)胞腺瘤和合并腺瘤和癌發(fā)生率增加。

吸收
奈妥匹坦
尚無(wú)奈/妥匹坦在人體中絕對(duì)生物利用度的數(shù)據(jù);根`據(jù)靜脈奈妥匹坦的兩項(xiàng)研究,預(yù)估奈妥匹坦在人體的生物利用度高于 60％
在單次口服研究中,給藥后 15 分鐘-3 小時(shí)期間測(cè)量奈妥匹坦的血藥濃度。血藥濃度呈一級(jí)吸收過(guò)程,約在 5 小時(shí)內(nèi)達(dá)到 Cmax 劑量從 10 mg 到 0.3 g 范圍時(shí),cmax 和 AUC 參數(shù)呈超劑量比例升高。
在單次口服 0.3 g 奈妥匹坦的 82 例健康受試者中,奈妥匹坦的 Cmax 為 486±268 ng/mL(均值標(biāo)準(zhǔn)差),中位達(dá)峰時(shí)^間(Tmax)為 5.25 小時(shí),AUC 為 150326858 h.ng/mL。在一項(xiàng)匯總分析中,奈妥匹坦在女性中的暴露量高于男性;Cmax 增加 1.31 倍,AUC 增加 1.02 倍,半衰期增加 1.36 倍。高脂飲食后,奈妥匹坦的 AUCo-和 Cmax 分別增加 1.1 倍和 1.2 倍。
帕洛諾司瓊
帕洛諾司瓊口服給藥后充分吸收,絕對(duì)生物利用度高達(dá) 97％ 健康受試者用緩沖溶液?jiǎn)未慰诜酒泛?劑量從 3.0ug/kg 到 80 g/kg 范圍時(shí),帕洛諾司瓊的平均 cmax 和 AUC-00 均劑量依賴性。在單次口服 0.5 mg 帕洛諾司瓊的 36 例健康男性和女性受試者中,帕洛諾司瓊的 Cmax 為 0.81±1.66 ng/mL(均值標(biāo)準(zhǔn)差),達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為 5.1±1.7 小時(shí)。女性受試者(n = 18)的平均 AUC 比男性受試者(n = 18)高 35％,其平均 Cmax 比男性受試者高 26％ 在化療前 1 小時(shí)單次口服 0.5 mg 帕洛諾司瓊的 12 例癌癥患者中,max 為 0.93±0.34 ng/mL,Tmax 為 5.1±5.9 小時(shí)。癌癥患者 cmaxmax 的 AUC 比健康受試者高 30％。高脂飲食不會(huì)影響口服帕洛諾司瓊后的 Cmax 和 AUC。max
分布
奈妥匹坦
癌癥患者單次口服 0.3 g 奈妥匹坦后,奈妥匹坦分布呈二室模型,估計(jì)中位全身清除率為 20.5L/h,且中央室的分布容積大(486)。在濃度 10-1500 ng/mL 范圍內(nèi),奈妥匹坦及其 2 種主要代謝產(chǎn)物 M1 和 M3 的人體血漿蛋白結(jié)合率 > 99％。第 3 種主要代謝產(chǎn)物 M2 的血漿蛋白結(jié)合率 > 97％
帕洛諾司瓊
帕洛諾司瓊的分布容積約為 8.3±2.5L/kg。約 62％ 的帕洛諾司瓊與血漿蛋白結(jié)合。
生物轉(zhuǎn)化
奈妥匹坦
當(dāng)口服奈妥匹坦的劑量 ≥ 30 mg 時(shí),人體血漿中可檢出 3 種代謝產(chǎn)物(去甲基衍生物,M1;氮氧化物衍生物,M2;OH-甲基衍生物,M3)。體外代謝研究表明,奈妥匹坦的主要代謝酶為 CYP3A4,其次為 CYP2D6 和 CYP2C9。單次口服 0.3 g 奈妥匹坦后 96 小時(shí)內(nèi),平均血漿奈妥匹坦/血漿放射性(與原藥和代謝產(chǎn)物總和相當(dāng))的比值范圍為 0.13-0.49。此比率呈時(shí)間依賴性,在給藥后 24 小時(shí)內(nèi)逐漸降低,這表明奈妥匹坦可被迅速代謝。M1、M2 和 M3 的平均 Cmax 分別約為原型藥物的 11％、47％ 和 1max6％;相對(duì)于原型藥物而言 M2 的 AUC 最低(14％),而 M1 和 M3 的 AUC 分別約為原型藥物的 29％ 和 33％。在動(dòng)物藥效學(xué)模型中已證實(shí)代謝產(chǎn)物 M1、M2 和 M3 均有藥理活性,其中 M3 的活性最強(qiáng),M2 的活性最弱。
帕洛諾司瓊
帕洛諾司瓊可通過(guò)多個(gè)途徑代謝,約 50％ 的藥物代謝形成兩種主要代謝產(chǎn)物:N-氧化-帕洛諾司瓊和 6-S-羥基-帕洛諾司瓊這些代謝產(chǎn)物的 5-HT3 受體拮抗活性不到帕洛諾司瓊的 1％。體外代謝研究表明,帕洛諾司瓊的主要代謝酶是 CYP2D6,其次為 CYP3A4 和 CYP1A2。然而,CYP2D6 底物在弱代謝者和強(qiáng)代謝者中的臨床藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并無(wú)顯著差異。
消除
奈妥匹坦
癌癥患者單次服用本品后,奈妥匹坦呈多指數(shù)方式從體內(nèi)消除,其表觀平均消除半衰期為 88 小時(shí)。腎臟清除不是奈妥匹坦相關(guān)物質(zhì)的重要消除途徑。平均分?jǐn)?shù)低于 1％ 的口服劑量奈妥匹坦以原型通過(guò)尿液排泄;從尿液和糞 便分別總計(jì)回收了 3.95％ 和 70.7％ 的放射量。在口服[4]奈妥匹坦 120 小時(shí)內(nèi),從尿液和糞便中回收了約半數(shù)的放射性。估計(jì)在給藥后第 29-30 通過(guò)這兩種途徑奈妥匹坦可完全消除。
帕洛諾司瓊
6 名健康受試者單次口服 0.75mg4c]-帕洛諾司瓊后,85％-93％ 的總放射性通過(guò)尿液排泄,5％-8％ 的總放射性通過(guò)糞便排泄。尿液排泄的原型帕洛諾司瓊約占給藥劑量的 40％ 健康受試者口服 0.5 mg 帕洛諾司瓊膠囊后,帕洛諾司瓊的終末消除半衰期(t1/2)為 37±12 小時(shí)(均值±標(biāo)準(zhǔn)差),而癌癥患者中 t1/2 為 48±19 小時(shí)。單次靜脈輸注約 0.75 mg 帕洛諾司瓊后,健康受試者中帕洛諾司瓊的總清除率為 160±35 mL/h/kg(均值±標(biāo)準(zhǔn)差),腎清除率為 66.5±18.2 ml/h/kg
特殊人群
肝功能不全者
奈妥匹坦
雖然肝功能不全受試者與健康受試者間存在顯著的個(gè)體差異,但與匹配的健康受試者相比,輕度(n = 8)、中度(n = 8)和重度(n = 2)肝功能不全受試者中奈妥匹坦的最大濃度和總暴露量均增加。輕度肝功能不全受試者中奈妥匹坦的暴露量(Cmax、AUCo-t 和 AUC-0)比-匹配的健康受試者分別高 11％、28％ 和 19％,中度肝功能不全受試者中奈妥匹坦的暴露量比匹配的健康受試者分別高 70％、88％ 和 143％。因此,對(duì)于輕度至中度肝功能不全的患者,無(wú)需調(diào)整劑量。重度肝功能不全患者(Child Pugh 評(píng)分 ≥ 9)中的數(shù)據(jù)有限。
帕洛諾司瓊
肝功能不全受試者的帕洛諾司瓊總清除率并未受影響。雖然重度肝功能不全受試者中,帕洛諾司瓊的終末消除半衰期延長(zhǎng)
且平均全身暴露量升高,但并不足以說(shuō)明需要下調(diào)給藥劑量。
腎功能不全者
奈妥匹坦
在腎功能不全患者中未實(shí)施特定的實(shí)驗(yàn)來(lái)研究奈妥匹坦。在藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中,少于 5％ 的所有奈妥匹坦相關(guān)物質(zhì)通過(guò)尿液排泄,少于 1％ 的奈妥匹坦劑量以原型從尿液排出,因此單劑量服用后奈妥匹坦或代謝產(chǎn)物的累積均可忽略不計(jì)。此外,群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明奈妥匹坦的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與腎功能不全標(biāo)志物無(wú)關(guān)聯(lián)。
帕洛諾司瓊
輕度至中度腎功能不全,不會(huì)顯著影響帕洛諾司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。重度腎功能不全患者中靜脈帕洛諾司瓊的全身總暴露量比健康受試者增加約 28％。在一項(xiàng)群體藥動(dòng)學(xué)研究中,肌酐清除率(CLCR)下降患者的帕洛諾司瓊清除率也降低,但這種降低并不會(huì)導(dǎo)致帕洛諾司瓊暴露量發(fā)生顯著的變化。因此,本品用于腎功能不全患者時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。在終末期腎病患者中未評(píng)價(jià)奈妥匹坦與帕洛諾司瓊。