應(yīng)當(dāng)由具有白血病診斷和治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行治療。
用法
片劑不得壓碎、切割或咀嚼，必須整片吞服，以保持劑量的一致性。
本品可與食物同服或空腹服用。同時(shí)服用時(shí)間應(yīng)當(dāng)一致，早上或晚上均可。
本品不應(yīng)與葡萄柚或葡萄汁一起服用(見[藥物相互作用])。
用量
Ph 慢性期CML的患者推薦起始劑量為達(dá)沙替尼100mg，每日1次，口服。
Ph 加速期、急變期(急粒變和急淋變) CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次,分別于早晚口服(見[注意事項(xiàng)])。
治療持續(xù)時(shí)間:在臨床試驗(yàn)中，本品治療均持續(xù)至疾病進(jìn)展或患者不再耐受該治療。尚未對達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)緩解[包括完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)、主要分子學(xué)緩解(MMR)和MR4.5]后停止對慢性疾病結(jié)束治療的影響進(jìn)行研究。
為了達(dá)到所推薦的劑量，本品共有20mg、50mg、 70mg和100mg薄膜衣片四種規(guī)格。推薦根據(jù)患者的反應(yīng)和耐受性情況進(jìn)行劑量的增加或降低。
劑量遞增:
在成年P(guān)h CML患者的臨床試驗(yàn)中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達(dá)到血液學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對于進(jìn)展期(加速期和急變期)CML患者，可以將劑量增加至90mg，每日2次。
不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)的劑量調(diào)整:
骨髓抑制:
在臨床試驗(yàn)中，骨髓抑制可以通過下列手段來處理:中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。必要時(shí)給予血小板和紅細(xì)胞輸注。出現(xiàn)耐藥性骨髓抑制(如中性粒細(xì)胞減少癥狀持續(xù)超過7天)的可使用造血生長因子。表1總結(jié)了進(jìn)行劑量調(diào)整的指南。
非血液學(xué)不良反應(yīng): .
如果本品用藥過程中發(fā)生中度(2級)非血液學(xué)不良反應(yīng)，則應(yīng)暫停治療，直至不良反應(yīng)級解或
恢復(fù)至基線水平。如果這是首次出現(xiàn)，相國我級的非血液學(xué)不良反應(yīng)，那么必須停止治療，應(yīng)減量。如果本品用藥過程中發(fā)生了1起重度的嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)情況適當(dāng)?shù)販p量重新開始治療。直至事件緩解或好轉(zhuǎn)。隨后，可以根據(jù)事件的嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)情況適當(dāng)?shù)販p量重新開始治療。
對于接受每日一次100mg的慢性期CML成人患 者,建議將劑量減至每日一次80mg,并可按需從每日一次80mg進(jìn)一步減至每日一次50mg。 對于接受每日一次140mg的進(jìn)展期CML或Ph ALL成人患者，建議將劑量減至每日一次100mg，并可按需從每日一次100mg進(jìn)一步減至每日一次50mg。(見 [注意事項(xiàng)] )。
如果被診斷為胸腔積液，則暫停達(dá)沙替尼，直到患者無癥狀或恢復(fù)至基線。如果事件在大約一周內(nèi)未好轉(zhuǎn)，則考慮-個療程的利尿劑或皮質(zhì)激素或該兩種藥物合用(見[注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)] )。在第一-次發(fā)作解決后，考慮按相同劑量重新開始達(dá)沙替尼治療。在其后發(fā)作解決后，按- -個劑量水平的減量重新開始達(dá)沙替尼治療。在重度( 3級或4級)發(fā)作解決后，可根據(jù)不良反應(yīng)的初始嚴(yán)重程度，適當(dāng)時(shí)按降低后的劑量恢復(fù)治療。
兒童患者:由于缺少安全性和療效數(shù)據(jù)，不推薦本品用于兒童和18歲以下的青少年(見[藥理毒理]“藥效學(xué)特點(diǎn)”)。
老年患者:在老年患者中尚未觀察到具有臨床意義的與年齡相關(guān)的藥代動力學(xué)方面的差異。沒有必要針對老年患者進(jìn)行專門的劑量推薦。
肝功能損害:輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量。盡管如此，本品應(yīng)慎用于肝功能損害的患者(見[注意事項(xiàng)]和[藥代動力學(xué)I)。
腎功能損害:尚未在腎功能降低的患者中進(jìn)行本品的臨床試驗(yàn)(在既往伊馬替尼治療耐藥或不耐受的慢性期CML患者中進(jìn)行的試驗(yàn)排除了血清肌酐濃度>1.5倍正常上限的患者)。由于達(dá)沙替尼及其代謝產(chǎn)物在腎臟的清除率<4％，因此，腎功能不全的患者預(yù)期不會出現(xiàn)全身清除率的降低。

國外安全性數(shù)據(jù)
下列數(shù)據(jù)反映了臨床研究中2712例患者(包括324例新診斷的慢性期CML患者及2388例伊馬替尼耐藥或不耐受的CML或Ph ALL患者對本品的暴露情況。2712例接受達(dá)沙替尼患者的平均中位治療持續(xù)時(shí)間為19.2個月( 范圍0-93.2個月)。
在針對新診斷的慢性期CML患者的iII期研究( 至少隨訪5年)中，本品(范圍為0.03至72.7個月)和伊馬替尼(范圍為0.3至74.6個月)的中位治療持續(xù)時(shí)間均為60個月。1618例慢性期CML患者的中位治療持續(xù)時(shí)間為29個月( 范圍為0至92.9個月)。在1094例進(jìn)展期CML或Ph ALL患者中,患者的中位治療持續(xù)時(shí)間為6.2個月( 范圍為0至93.2個月)。
在接受治療的2712例患者中，18％患者的年齡≥65歲，5％患者的年齡275歲。
大部分達(dá)沙替尼治療組患者均在某個時(shí)間出現(xiàn)了不良反應(yīng)。在所有2712例接受達(dá)沙替尼的患者中，520例(19％)因發(fā)生了不良反應(yīng)而終止治療。大部分反應(yīng)均為輕度至中度。
在針對新診斷的慢性期CML患者的I期研究中，通過至少12個月的隨訪，5％接受本品治療的患者及4％接受伊馬替尼治療的患者由于不良反應(yīng)中止了治療。在至少60個月的隨訪后，累積中止率分別為14％和7％。在1618例接受達(dá)沙替尼治療的慢性期CML患者中，329例 ( 20.3％ )患者報(bào)告了造成治療終止的不良反應(yīng)，而在1094例接受達(dá)沙替尼治療的進(jìn)展期疾病患者中，有191例( 17.5％ )患者報(bào)告了造成治療終止的不良反應(yīng)。
大部分伊馬替尼不耐受的慢性期CML患者能夠耐受達(dá)沙替尼治療。在慢性期CML的臨床研究(隨訪24個月)中，215例對伊馬替尼不耐受的患者中，有10例出現(xiàn)了與既往接受伊馬替尼治療時(shí)同等程度的3級或4級的非血液學(xué)毒性;這10例患者中的8例可通過降低藥物劑量得到控制，并可以繼續(xù)接受本品治療。

臨床相關(guān)的相互作用
達(dá)沙替尼是細(xì)胞色素 P450 (CYP) 3A4 的底物和抑制劑。因此, 當(dāng)與其它主要通過 CYP3A4 代謝或能夠調(diào)節(jié) CYP3A4 活性的藥物同時(shí)使用時(shí), 有可能會出現(xiàn)相互作用（見[藥物相互作用]）。
達(dá)沙替尼與能夠強(qiáng)效抑制 CYP3A4 的藥物（例如酮康唑、曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素）同時(shí)使用可增加達(dá)沙替尼的暴露。因此, 在接受達(dá)沙替尼治療的患者中，不推薦同時(shí)應(yīng)用強(qiáng)效的 CYP3A4 抑制劑（見[藥物相互作用]）。
達(dá)沙替尼與可以誘導(dǎo) CYP3A4 的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含有金絲桃素的中草藥制劑，也稱為圣約翰草）同時(shí)使用可大大降低達(dá)沙替尼的暴露，這可能會增加治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。因此，接受達(dá)沙替尼治療的患者，應(yīng)該選擇那些對 CYP3A4 酶誘導(dǎo)較少的藥物進(jìn)行聯(lián)用（見[藥物相互作用]）。
達(dá)沙替尼與 CYP3A4 底物同時(shí)使用可能會增加 CYP3A4 底物的暴露。因此，當(dāng)達(dá)沙替尼與具有較窄治療指數(shù)的 CYP3A4 底物聯(lián)用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類（麥角胺、雙氫麥角胺）（見[藥物相互作用]）。
達(dá)沙替尼與組胺-2 (H2)拮抗劑（例如法莫替?。?、質(zhì)子泵抑制劑（例如奧美拉唑）或氫氧化鋁/氫氧化鎂同時(shí)使用可能會降低達(dá)沙替尼的暴露。因此，不推薦同時(shí)使用 H2 拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑，同時(shí)，氫氧化鋁/氫氧化鎂制劑應(yīng)在給與達(dá)沙替尼前至少 2 小時(shí)，或 2 小時(shí)后給藥（見[藥物相互作用]）。
特殊人群
基于一項(xiàng)單劑量藥代動力學(xué)研究的結(jié)果，輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量（見[用法用量]和[藥理毒理]“藥效學(xué)特點(diǎn)”）。但是本品應(yīng)慎用于肝功能損害的患者（見[用法用量]）。
重要不良反應(yīng)
骨髓抑制：
達(dá)沙替尼治療會伴隨有貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生。進(jìn)展期 CML 或 Ph ALL 患者中，這些事件比慢性期 CML 患者更為常見。前 2 個月內(nèi)應(yīng)每周進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，隨后每月一次，或在有臨床指征時(shí)進(jìn)行。骨髓抑制通常都是可逆的，通過暫時(shí)停用達(dá)沙替尼或降低劑量即可（見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。
在一項(xiàng)針對慢性期 CML 患者的 III 期劑量優(yōu)化研究中，接受 70 mg，每日 2 次治療的患者中 3 級或 4 級的骨髓抑制要比接受 100 mg，每日 1 次治療的患者更為常見。
出血相關(guān)事件：
在所有臨床研究中，重度中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)出血的發(fā)生率為 ＜ 1％。有 8 個病例出現(xiàn)了致死性后果，其中 6 個病例均與通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTC)的 4 級血小板減少癥相關(guān)。3 級或 4 級的胃腸道出血的發(fā)生率為 4％，通常都需要中斷治療并輸血。其它 3 級或 4 級出血的發(fā)生率為 2％。大部分出血相關(guān)事件均伴隨有 3 級或 4 級的血小板減少癥（見[不良反應(yīng)]）。此外，體外和體內(nèi)的血小板檢測提示，本品治療對血小板活化作用具有可逆的影響。
服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑的患者被從最初的本品臨床試驗(yàn)中排除。在隨后的試驗(yàn)中，如果患者的血小板計(jì)數(shù) ＞ 50000-75000/mm3，那么允許本品與抗凝劑、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥(NSAID)同時(shí)使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑，那么應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。
體液潴留：
達(dá)沙替尼治療會伴有體液潴留。在所有臨床研究中，3 級或 4 級體液潴留的發(fā)生率為 10％，其中包括 3 級或 4 級胸腔積液和心包積液發(fā)生率分別為 7％ 和 1％。3 級或 4 級腹水和全身水腫的發(fā)生率均 ＜ 1％。3 級或 4 級肺水腫的發(fā)生率為 1％。出現(xiàn)提示胸腔積液癥狀（例如呼吸困難或干咳）的患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行胸部 X 線的評價(jià)。重度的胸腔積液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。體液潴留事件的常規(guī)處理方法是支持治療，包括利尿劑和短期的激素治療。雖然本品在老年患者中的安全性特點(diǎn)與其在年輕人群中類似，但是年齡 ≥ 65 歲的患者更有可能出現(xiàn)體液潴留和呼吸困難事件，應(yīng)當(dāng)對其進(jìn)行嚴(yán)密的觀察。在兩項(xiàng) III 期的劑量優(yōu)化研究中，每日 1 次方案組患者中體液潴留的發(fā)生率要低于每日 2 次方案組（見[不良反應(yīng)]）。
肺動脈高壓(PAH)
上市后報(bào)告中有報(bào)道過與達(dá)沙替尼治療相關(guān)的經(jīng)右心導(dǎo)管插入術(shù)確診的肺動脈高壓(PAH)。這些病例中，在開始達(dá)沙替尼治療后（包括治療一年多之后）報(bào)告過肺動脈高壓。在達(dá)沙替尼治療期間報(bào)告肺動脈高壓的患者常常正服用合并用藥或者除潛在惡性腫瘤疾病外還患有合并疾病。
在開始達(dá)沙替尼治療前，應(yīng)評估患者是否有潛在心肺疾病的癥狀和體征。對開始治療后產(chǎn)生呼吸困難和疲勞的患者應(yīng)評估常見病因，包括胸腔積液、肺水腫、貧血或肺部浸潤。在此評估期間，應(yīng)遵循非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理指南（見[用法用量]）。若不良反應(yīng)為重度，則應(yīng)暫停治療直至事件解決或改善。若未發(fā)現(xiàn)其他診斷，則應(yīng)考慮肺動脈高壓的診斷。如果確診了肺動脈高壓，應(yīng)永久停用達(dá)沙替尼。應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐指南進(jìn)行隨訪。接受達(dá)沙替尼治療發(fā)生肺動脈高壓的患者在停止達(dá)沙替尼治療后觀察到血流動力學(xué)和臨床參數(shù)改善。
QT 間期延長：
體外數(shù)據(jù)表明，達(dá)沙替尼有可能會延長心室復(fù)極（QT 間期）（見[藥理毒理]“臨床前安全性數(shù)據(jù)”）。在 II 期臨床試驗(yàn)中接受達(dá)沙替尼治療的 865 例白血病患者中，使用 Fridericia 法校正的 QTc 間期( QTcF)自基線的平均改變?yōu)?4-6msec；所有自基線平均改變的 95％ 置信區(qū)間的上限均 ＜ 7msec（見[不良反應(yīng)]）。在臨床試驗(yàn)中接受達(dá)沙替尼的 2182 例患者中，14 例(＜1％)患者報(bào)告了 QTc 延長的不良反應(yīng)。21 例（ ≤ 1％）患者的 QTcF＞500msec。達(dá)沙替尼應(yīng)當(dāng)慎用于出現(xiàn)或可能出現(xiàn) QTc 延長的患者。這些患者包括低鉀血癥或低鎂血癥的患者、先天性 QT 延長綜合癥的患者、正在服用抗心律失常藥物或其它可以導(dǎo)致 QT 延長藥物的患者，以及接受累積高劑量蒽環(huán)類藥物治療的患者。在給予達(dá)沙替尼治療前應(yīng)當(dāng)糾正低鉀血癥或低鎂血癥。
具有未控制或顯著心血管疾病的患者未入選至臨床研究中。
充血性心力衰竭、左心功能不全以及心肌梗塞：
接受達(dá)沙替尼治療的 258 例患者中有 5.8％ 報(bào)告心臟不良反應(yīng)，其中包括 1.6％ 的患者報(bào)告心肌病、充血性心力衰竭、舒張功能不全、致死性心肌梗塞以及左心功能不全。對于那些伴有心功能不全體征或癥狀的患者需進(jìn)行監(jiān)測并給予適當(dāng)治療。
乳糖
100 mg 日劑量的本品含有 135 mg 乳糖--水合物，140 mg 日劑量的本品含有 189 mg 乳糖--水合物。患有罕見的遺傳性半乳糖耐受不良、Lapp 乳糖酶缺乏癥或葡葡糖--半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用本品。
對駕駛和操作機(jī)器能力的影響
尚未進(jìn)行研究來評價(jià)達(dá)沙替尼對駕駛和操作機(jī)器能力的影響。應(yīng)當(dāng)告知患者在接受達(dá)沙替尼治療期間可能會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，例如眩暈或視力模糊。因此，推薦在駕駛汽車或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。
處置注意事項(xiàng)
本品含有一個片芯，外周包裹薄膜衣以避免衛(wèi)生從業(yè)人員接觸活性物質(zhì)。然而，若藥片被不小心壓碎或破裂，衛(wèi)生從業(yè)人員應(yīng)當(dāng)戴上一次性的化療手套進(jìn)行適當(dāng)處置以使皮膚暴露的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。
任何未使用的藥品或廢料均應(yīng)在符合當(dāng)?shù)匾?guī)定的情況下進(jìn)行處置。
若內(nèi)包裝開封或破損，請勿使用。

育齡婦女
必須告知育齡婦女在治療期間采取有效的避孕措施。
妊娠
動物研究已經(jīng)證實(shí)了該藥的生殖毒性(見[藥理毒理] )?；谌梭w經(jīng)驗(yàn)，懷疑在妊娠期間服用達(dá)沙替尼可導(dǎo)致先天性畸形，包括神經(jīng)管缺陷，以及對胎兒有害的藥理作用。藥物上市后有報(bào)道在妊娠期間服用該藥的婦女出現(xiàn)自然流產(chǎn)及胚胎或胎兒異常。除非有明確的需要，否則本品不應(yīng)用于妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，或是患者在服用該藥期間發(fā)生妊娠，那么患者必須被告知其對胎兒的潛在危險(xiǎn)。
非臨床研究中，在低于在人體內(nèi)進(jìn)行達(dá)沙替尼治療時(shí)所觀察到的血藥濃度下，在大鼠和家兔中觀察到胚胎胎仔毒性。觀察到大鼠出現(xiàn)胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的達(dá)沙替尼最低檢測劑量(大鼠: 2.5mg/kg/天 [15mg/m2/天]和家兔: 0.5mg/kg/天 [6mg/m/天] )下，能夠?qū)е屡咛ヌプ卸拘浴＿@些給藥劑量在大鼠和家兔產(chǎn)生的母體AUC分別是105ng. hr/mL ( 0.3倍于人類女性接受70mg每日2次之后獲得的AUC)和44ng.hr/mL(0.1倍于人類AUC)。胚胎胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形(肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨)，骨化程度降低(胸骨;胸椎、腰椎和骶椎;前趾骨;骨盆和舌骨體) ,水腫和小肝。
哺乳
目前有關(guān)達(dá)沙替尼通過人類或動物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關(guān)達(dá)沙替尼的物理化學(xué)數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的藥效學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)表明該藥可以分泌進(jìn)入乳汁，并且無法排除其對哺乳嬰幼兒的危險(xiǎn)。本品治療期間，應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。
生殖力
達(dá)沙替尼對精子的作用尚不詳，因此，性活躍的男性和女性在治療期間應(yīng)當(dāng)采取有效的避孕措施。

可能增加達(dá)沙替尼血藥濃度的活性成分
體外研究表明，達(dá)沙替尼是CYP3A4的底物。達(dá)沙替尼與強(qiáng)效抑制CYP3A4的藥物或物質(zhì)(例如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、 利托那韋、泰利霉素、西柚汁)同時(shí)使用可增加達(dá)沙替尼的暴露。因此，在接受達(dá)沙替尼治療的患者中，不推薦經(jīng)全身給予強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑。如果患者無法避免強(qiáng)效CYP3A4抑制劑系統(tǒng)給藥治療，則應(yīng)對患者的毒性反應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測。
根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，在臨床相關(guān)的濃度下，達(dá)沙替尼與血漿蛋白的結(jié)合率大約是96％。尚未進(jìn)行研究來評價(jià)達(dá)沙替尼與其它蛋白質(zhì)結(jié)合藥物的相互作用。發(fā)生置換的可能性及其臨床意義尚不詳。
可能降低達(dá)沙替尼血藥濃度的活性成分
當(dāng)達(dá)沙替尼在每晚給予600mg的利福平(強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑) ,連續(xù)給藥8天后，達(dá)沙替尼的.AUC降低了82％。其它能夠誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物(例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥制劑例如圣約翰草)可能也會增加達(dá)沙替尼代謝并降低達(dá)沙替尼的血藥濃度。因此，不推薦強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑與達(dá)沙替尼同時(shí)使用。在適合接受利福平或其它CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者中，應(yīng)當(dāng)使用其它酶誘導(dǎo)作用較低的藥物。
H2拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑:
長期使用H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑(例如法莫替J和奧美拉唑)抑制胃酸分泌很有可能會降低
達(dá)沙替尼的暴露量。在-項(xiàng)針對健康受試者的單次給藥研究中，在單次給予本品前10小時(shí)給予法莫替丁可使達(dá)沙替尼暴露降低61％。在接受本品治療的患者中，應(yīng)當(dāng)考慮使用抗酸藥替代Hz拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑(見[注意事項(xiàng)])。
抗酸藥:
非臨末數(shù)據(jù)證實(shí),達(dá)沙替尼的溶解度依賴于pH值。在健康受試者中，氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸藥與本品同時(shí)使用可使單次給予本品的AUC降低55％，Cm降低58％。然而，當(dāng)在單次給予本品前2小時(shí)給予抗酸藥時(shí)，未觀察到達(dá)沙替尼的濃度或暴露發(fā)生相關(guān)的變化。因此，抗酸藥可在本品給藥前2小時(shí)或給藥后2小時(shí)服用( 見[注意事項(xiàng)] )。
血藥濃度可被達(dá)沙替尼改變的活性成分
達(dá)沙替尼與CYP3A4底物同時(shí)使用可能會增加CYP3A4底物的暴露。在-項(xiàng)針對健 康受試者的研究中，單次給予100mg的達(dá)沙替尼可以使辛伐他汀(已知的一種CYP3A4底物)的AUC和Cmax分別增加20％和37％。不能排除多次給予達(dá)沙替尼后會增加這種作用的可能性。因此，當(dāng)達(dá)沙替尼與已知具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物同時(shí)使用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類(麥角胺，雙氫麥角胺) (見[注意事項(xiàng)] ) 。
體外研究數(shù)據(jù)表明，達(dá)沙替尼具有與CYP2C8底物(如格列酮類)相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

藥理作用
達(dá)沙替尼屬于蛋白激酶抑制劑，可抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，包括c-KIT、 ephrin ( EPH)受體激酶和PDGF β受體的活性。達(dá)沙替尼是一種強(qiáng)效的、次納.摩爾( subnanomolar )的BCR-ABL激酶抑制劑，其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強(qiáng)的活性。它與BCR-ABL酶的無活性及有活性構(gòu)型均可結(jié)合。
體外研究中，達(dá)沙替尼在表達(dá)各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細(xì)胞系中具有活性。這些非臨床研究的結(jié)果表明，達(dá)沙替尼可以克服由下列原因?qū)е碌囊榴R替尼耐藥:BCR-ABL過表達(dá)、BCR-ABL激酶區(qū)域突變、激活包括SRC家族激酶(LYN, HCK ）在內(nèi)的其他信號通道，以及多藥耐藥基因過表達(dá)。此外，達(dá)沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。
在使用鼠CML模型所單獨(dú)進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)中,達(dá)沙替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進(jìn)展,同時(shí)延長了荷瘤小鼠(源于生長在不同部位的患者CML細(xì)胞系,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生存期。
毒理研究
在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔進(jìn)行的體外和體內(nèi)試驗(yàn)中對達(dá)沙替尼的非臨床安全性特點(diǎn)進(jìn)行了評價(jià)。
主要毒性發(fā)生在胃腸道、造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)。在大鼠和猴中發(fā)生的胃腸道毒性為劑量限制性毒性，原因是腸道始終是一個靶器官。 在大鼠中,伴隨著骨髓的變化，紅細(xì)胞指標(biāo)出現(xiàn)了最少至輕度的降低;類似的變化還出現(xiàn)在猴中，但是發(fā)生率更低。發(fā)生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴結(jié)、脾臟和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃腸道、造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)的改變在停止治療后都是可逆的。
在治療最多9個月的猴中發(fā)生的腎臟改變僅限于基礎(chǔ)的腎臟礦化作用的增加。在-項(xiàng)針對猴的急性、單次口服給藥研究中觀察到皮膚出血，但是在針對猴或大鼠的重復(fù)給藥研究中未觀察到該現(xiàn)象。在大鼠中，達(dá)沙替尼可在體外抑制血小板聚集并在體內(nèi)延長表皮出血時(shí)間，但是不會導(dǎo)致自發(fā)性出血。
在應(yīng)用hERG和浦肯野纖維法進(jìn)行的體外達(dá)沙替尼活性分析表明，該藥可能會延長心室復(fù)極( QT間期)。然而，一項(xiàng)基于猴(清醒狀態(tài)下接受遙測)的單次給藥研究中，QT間期或ECG波形未發(fā)生變化。
達(dá)沙替尼在體外細(xì)菌細(xì)胞分析( Ames試驗(yàn))中不具有致突變性，同時(shí)，在一項(xiàng)體內(nèi)大鼠微核研究中也不具有遺傳毒性。達(dá)沙替尼在體外對分裂的中國倉鼠卵巢( CHO )細(xì)胞具有致畸性。
尚未研究達(dá)沙替尼對男性和女性生育力的影響。然而，在多個種屬中完成的重復(fù)劑量毒性研究結(jié)果提示,達(dá)沙替尼可能會潛在地?fù)p害生殖功能和生商力。在雄性動物中獲得的作用證據(jù)包括精囊體積減小，分泌下降以及前列腺、精囊和睪丸不成熟。達(dá)沙替尼給藥引起猴子宮炎癥和礦化，以及嚙齒類動物的卵巢囊腫和卵巢肥大。
在一項(xiàng)常規(guī)的大鼠生殖力和早期胚胎發(fā)育研究中，達(dá)沙替尼并未影響雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人體臨床暴露的劑量水平下導(dǎo)致了胚胎死亡。在胚胎胎兒發(fā)育研究中，達(dá)沙替尼同樣也導(dǎo)致了胚胎死亡，同時(shí)伴有大鼠產(chǎn)仔數(shù)的降低以及大鼠和家兔中胎兒骨骼的改變。這些效應(yīng)均發(fā)生在不會導(dǎo)致母體毒性的劑量水平下，表明達(dá)沙替尼在著床至器官形成這段時(shí)間內(nèi)是一種選擇性的生殖毒物。
在小鼠中，達(dá)沙替尼可以導(dǎo)致免疫抑制，該效應(yīng)與劑量相關(guān)，且通過劑量降低和/或給藥方案的改變可以有效地處理。在一項(xiàng)針對 小鼠成纖維細(xì)胞的體外中性紅攝取光毒性試驗(yàn)中,達(dá)沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠單次口服達(dá)沙替尼，使其暴露達(dá)到最多3倍于人接受推薦的治療劑量(根據(jù)AUC )后的暴露時(shí)，被認(rèn)為在體內(nèi)不具有光毒性。
在兩年的致癌性研究中，大鼠經(jīng)口給予達(dá)沙替尼0.3、1、 3mg/kg天。 最高劑量組血漿藥物暴露量與人70mg每天2次給藥劑量下暴露量相當(dāng)。達(dá)沙替尼高劑量組雌性動物中，子宮及宮頸鱗狀細(xì)胞癌和乳頭狀瘤的發(fā)生率增加，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在低劑量組雄性動物中前列腺瘤發(fā)生率增加，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大鼠致癌性研究結(jié)果與人類的相關(guān)性未知。

基于229例健康成年受試者和106例患者(包括22例中國患者)評價(jià)了達(dá)沙替尼的藥代動力學(xué)。
吸收:
達(dá)沙替尼經(jīng)口服后可被快速吸收，在0.5-3小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值濃度。 口服后，在25mg至 120mg，每日2次的劑量范圍內(nèi)，平均暴露(AUCτ )的增加大約與劑量的增加呈正比?；颊咧羞_(dá)沙替尼的總體平均終末半衰期大約為5-6小時(shí)。
來自健康受試者的數(shù)據(jù)表明，在高脂飲食30分鐘后單次給予100mg的達(dá)沙替尼可使達(dá)沙替尼的平均AUC增加14％。服用達(dá)沙替尼30分鐘前給予低脂飲食可使達(dá)沙替尼的平均AUC增加21％。所觀察到的食物作用并不能代表與臨床相關(guān)的暴露的改變。
分布：
在患者中，達(dá)沙替尼具有較大的表觀分布容積（2505L），表明該藥物可以廣泛地分布于血管外，體外試驗(yàn)表明，達(dá)沙替尼在臨床相關(guān)的濃度下與血漿蛋白結(jié)合率大約為96％。
代謝:
達(dá)沙替尼在人體被廣泛地代謝，有多個酶參與了代謝產(chǎn)物的形成。在接受100mg的[‘C]標(biāo)記的達(dá)沙替尼的健康受試者中，原形達(dá)沙替尼占血漿中循環(huán)放射性的29％。血漿濃度和在體外測定的活性表明，達(dá)沙替尼的代謝產(chǎn)物不太可能在所觀察到的藥物藥理學(xué)活性中發(fā)揮主要作用。CYP3A4是主要負(fù)責(zé)達(dá)沙替尼代謝的酶。
達(dá)沙替尼是CYP3A4的一種較弱的時(shí)間依賴性抑制劑。在臨床相關(guān)的濃度下，達(dá)沙替尼不能抑制CYP1A2、2A6、 2B6、 2C8、 2C9、 2C19、 2D6或2E1。 達(dá)沙替尼不是人類CYP酶的誘導(dǎo)劑。
清除:
該藥主要通過糞便清除，大部分是以代謝產(chǎn)物的形式。單次口服[\"C]標(biāo)記的達(dá)沙替尼后，大約89％劑量在10天內(nèi)清除，其中分別有4％和85％放射性從尿液和糞便中回收。原形的達(dá)沙替尼分別占尿液和糞便中劑量的0.1％和19％，其余的劑量為代謝產(chǎn)物。
肝腎功能損害:
一項(xiàng)達(dá)沙替尼單劑量藥代動力學(xué)研究本品對肝功能損害的影響，該研究比較了8名中度肝損害受試者接受50mg劑量，5名重度肝損害受試者接受20mg劑量,其劑量相當(dāng)于健康受試者接受70mg劑量。對于相當(dāng)于調(diào)整劑量為70mg的中度肝損害受試者,其達(dá)沙替尼平均Cmax和AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了47％和8％。對于相當(dāng)于調(diào)整劑量為70mg的重度肝損害受試者,其達(dá)沙替尼平均Cma和AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了43％和28％(見[用法用量]和[注意事項(xiàng)])。
達(dá)沙替尼及其代謝產(chǎn)物很少通過腎臟清除。