藥物誤用和用藥錯(cuò)誤導(dǎo)致的藥物過量
利斯的明透皮貼劑誤用和用藥錯(cuò)誤可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)：部分患者需要住院治療, 但很少導(dǎo)致死亡（見[藥物過量]）。大多數(shù)藥物誤用和用藥錯(cuò)誤的病例與在應(yīng)用新貼劑時(shí)未去除原有貼劑, 以及在同一時(shí)間應(yīng)用多塊貼劑有關(guān)。應(yīng)指導(dǎo)患者及其護(hù)理者根據(jù)利斯的明透皮貼劑的重要用藥指導(dǎo)用藥（見[用法用量]）。
胃腸道異常
不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度通常隨劑量增加而增加, 尤其是在劑量發(fā)生變化時(shí)。如果停止治療超過 3 天，應(yīng)重新開始應(yīng)用利斯的明透皮貼劑 4.6 mg/24 小時(shí)治療。開始用藥和/或增加劑量時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良反應(yīng)更常見于女性。減量用藥可緩解癥狀。其他情況可停用利斯的明透皮貼劑，如果患者因長(zhǎng)時(shí)間嘔吐或腹瀉出現(xiàn)脫水體征或癥狀，應(yīng)及時(shí)給予治療?？山o予靜脈輸液，并且減量或停藥。脫水可導(dǎo)致嚴(yán)重后果（見[不良反應(yīng)]）。
體重下降
阿爾茨海默病患者在應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑（包括利斯的明/卡巴拉汀）時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)體重下降。在利斯的明透皮貼劑治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者體重。
心動(dòng)過緩
利斯的明可能會(huì)引起心動(dòng)過緩，這是發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速的一種風(fēng)險(xiǎn)因素。主要發(fā)生于存在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中。存在尖端扭轉(zhuǎn)性室速發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)的患者建議謹(jǐn)慎使用：例如，失代償性心力衰竭、近期心肌梗死、心律失常、低鉀血癥或低鎂血癥易感、或者合并使用已知可引起 QT 間期延長(zhǎng)和/或尖端扭轉(zhuǎn)性室速藥物的患者。
其他膽堿能活性增加的不良反應(yīng)
與其他膽堿能藥物一樣，在使用利斯的明透皮貼劑時(shí)，對(duì)下列患者應(yīng)慎重：
- 病態(tài)竇房結(jié)綜合征或傳導(dǎo)阻滯（竇房傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯）患者（見[不良反應(yīng)]） - 活動(dòng)性胃潰瘍或十二指腸潰瘍患者、或其易感患者，因?yàn)槲杆岱置趯?huì)增多。 - 尿路梗阻和癲癇的易感患者，因?yàn)閿M膽堿藥物可能會(huì)誘發(fā)或加重這些疾病。 - 既往有哮喘或阻塞性肺疾病病史患者。
同其他擬膽堿藥物一樣，利斯的明/卡巴拉汀可誘導(dǎo)或加重椎體外系癥狀。在使用利斯的明/卡巴拉汀膠囊治療的有認(rèn)知功能障礙的帕金森患者中（該適應(yīng)癥尚未在中國(guó)獲批），發(fā)現(xiàn)帕金森癥狀加劇，特別是震顫。這些不良事件同樣可能發(fā)生在使用利斯的明透皮貼劑的患者中。
作為一種膽堿酯酶抑制劑，在麻醉期間利斯的明/卡巴拉汀有可能增加琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。
用藥部位和皮膚反應(yīng)
利斯的明透皮貼劑的皮膚用藥部位可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，通常是輕至中度反應(yīng)（見[不良反應(yīng)]）。這些反應(yīng)自身并非對(duì)藥物過敏的表現(xiàn)。但是，利斯的明透皮貼劑可導(dǎo)致過敏性接觸性皮炎。
如果用藥部位皮膚反應(yīng)面積超過貼劑大小，或存在局部反應(yīng)加重的跡象（如紅斑、水腫、丘疹、水皰等增加）、或者在去除貼劑后 48 小時(shí)癥狀無明顯改善，則應(yīng)懷疑是否有過敏性接觸性皮炎。出現(xiàn)這種情況時(shí)，應(yīng)終止治療（見[禁忌]）。
如果患者應(yīng)用利斯的明透皮貼劑治療時(shí)，出現(xiàn)提示為過敏性接觸性皮炎的用藥部位反應(yīng)，但如果患者仍需要利斯的明/卡巴拉汀治療時(shí)，可在過敏試驗(yàn)陰性及嚴(yán)密醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)的前提下轉(zhuǎn)換為口服艾斯能?膠囊。存在這種可能：一些暴露于利斯的明透皮貼劑而對(duì)利斯的明/卡巴拉汀過敏的患者可能不能應(yīng)用利斯的明/卡巴拉汀的任何劑型。
已有上市后個(gè)例報(bào)告稱患者應(yīng)用利斯的明/卡巴拉汀后出現(xiàn)彌散性皮膚過敏反應(yīng)（與用藥途徑（口服、經(jīng)皮）無關(guān)）。出現(xiàn)這種情況時(shí)，應(yīng)終止治療（見[禁忌]）。應(yīng)對(duì)患者及護(hù)理者進(jìn)行相應(yīng)指導(dǎo)。
特殊人群
- 體重低于 50 kg 的患者可能會(huì)出現(xiàn)更多的不良反應(yīng)，同時(shí)更可能由于不良反應(yīng)而停藥。應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量，并監(jiān)測(cè)這類患者的不良反應(yīng)（如過度惡心或嘔吐）；如果出現(xiàn)此類不良反應(yīng)，則應(yīng)考慮減量（見[用法用量]）。 - 肝臟功能損害：存在有臨床意義的顯著肝臟功能損害患者可能會(huì)出現(xiàn)更多的不良事件。應(yīng)該于密切隨訪條件下，按照患者個(gè)體耐受性進(jìn)行推薦劑量遞增。尚未進(jìn)行重度肝功能損害患者的研究。這些患者進(jìn)行貼劑劑量遞增時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎（見[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
駕駛和機(jī)器操作
阿爾茨海默病可能會(huì)逐漸導(dǎo)致患者的駕駛能力和機(jī)器操作能力損傷。利斯的明/卡巴拉汀可誘發(fā)頭暈和嗜睡，主要是在開始治療和增加劑量時(shí)。所以，對(duì)于接受利斯的明/卡巴拉汀治療的癡呆患者，治療醫(yī)師應(yīng)常規(guī)評(píng)估其持續(xù)駕駛和操作復(fù)雜機(jī)器的能力。
治療的起始劑量為 4.6 mg/24 小時(shí)，每天一次。
維持劑量
至少治療 4 周后，如果治療醫(yī)生認(rèn)為耐受性良好，劑量應(yīng)由 4.6 mg/24 小時(shí)每天一次增加至 9.5 mg/24 小時(shí)每天一次（每日推薦有效劑量）。若顯示持續(xù)治療使患者獲益，應(yīng)維持此劑量治療。
劑量調(diào)整
9.5 mg/24 小時(shí)每天一次是推薦的每日有效劑量，若顯示持續(xù)治療使患者獲益，應(yīng)維持此劑量治療。
應(yīng)定期重新評(píng)估利斯的明的臨床獲益。當(dāng)以最佳劑量治療缺乏療效時(shí)，也應(yīng)該考慮停藥。
中斷治療
如果觀察到消化道不良反應(yīng)和/或存在錐體外系癥狀加?。ㄈ缯痤潱?，則應(yīng)暫時(shí)中斷治療，直至不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)。如果治療中斷不超過 3 天，則透皮貼劑可恢復(fù)至相同的劑量。否則，應(yīng)使用 4.6 mg/24 小時(shí)每天一次的劑量重新開始治療。
如重新開始治療期間不良反應(yīng)仍持續(xù)存在，劑量應(yīng)暫時(shí)減至以前耐受良好的劑量水平。
從膠囊轉(zhuǎn)換為透皮貼劑治療
使用利斯的明/卡巴拉汀膠囊治療的患者可轉(zhuǎn)換為利斯的明透皮貼劑治療。如下所述:
- 口服利斯的明/卡巴拉汀<6 mg/日治療的患者，可轉(zhuǎn)換為 4.6 mg/24 小時(shí)每天一次透皮貼劑。
- 口服利斯的明/卡巴拉汀 6-12 mg/日治療的患者，可轉(zhuǎn)換為 9.5 mg/24 小時(shí)每天一次透皮貼劑。
應(yīng)指導(dǎo)患者或護(hù)理者在末次口服藥物的第二天第一次給予透皮貼劑治療。
特殊人群
- 體重低于 50 kg 的患者: 這類患者應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量，這些患者可能發(fā)生更多的不良反應(yīng)，且更可能因?yàn)椴涣挤磻?yīng)終止治療。應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量，并監(jiān)測(cè)這類患者的不良反應(yīng)（如過度惡心或嘔吐）: 如果出現(xiàn)此類不良反應(yīng)，則應(yīng)考慮減量（見[注意事項(xiàng)]）。
- 肝功能損害：由于在輕度至中度肝功能損害的患者中應(yīng)用口服劑型后藥物暴露呈升高，應(yīng)根據(jù)個(gè)體耐受性遞增推薦劑量，并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。因?yàn)橛信R床上顯著肝功能損害的患者可能發(fā)生更多劑量依賴性不良反應(yīng)。尚未在嚴(yán)重肝功能損害的患者中進(jìn)行研究。在這類患者中調(diào)整劑量時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎(見[注意事項(xiàng)][藥代動(dòng)力學(xué)]）。 - 腎功能損害:存在腎功能損害的患者，無需調(diào)整藥物劑量（見[注意事項(xiàng)][藥代動(dòng)力學(xué)]）。
給藥方法
利斯的明透皮貼劑應(yīng)每日一次貼于上背或下背、上臂或胸部的清潔、干燥、無毛、無破損的皮膚處，且不會(huì)被貼身衣服摩擦掉落。不推薦選擇大腿或腹部應(yīng)用透皮貼劑。因?yàn)橥钙べN劑用于這些部位時(shí)，可觀察到利斯的明的生物利用度下降。
透皮貼劑不應(yīng)應(yīng)用于發(fā)紅、發(fā)炎或有傷口的皮膚。建議每日更換用藥部位以避免潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)避免在 14 天內(nèi)在同一部位的皮膚再次用藥，以最大限度地降低皮膚刺激性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
應(yīng)對(duì)患者與護(hù)理者進(jìn)行重要的給藥指導(dǎo)：
- 在應(yīng)用新貼劑之前，應(yīng)去除前一天的貼劑（見[藥物過量]）。 - 應(yīng)在 24 小時(shí)后更換新貼劑。一次只能應(yīng)用一個(gè)貼劑（見[藥物過量]）。 - 用手掌用力按壓貼劑至少 30 秒，直至貼劑邊緣粘貼結(jié)實(shí)。 - 如果貼劑脫落，應(yīng)在當(dāng)日貼上新的貼劑，并繼續(xù)在第二日與往常一樣在同一時(shí)間更換貼劑。 - 貼劑在日常環(huán)境下均可使用，包括洗浴和炎熱天氣。 - 貼劑不應(yīng)長(zhǎng)期暴露于任何外部熱源（如過度日曬.桑拿、日光?。?。 - 不應(yīng)將貼劑切割后使用。
移除透皮貼劑后用肥皂和水清洗雙手。使用后接觸到眼睛或眼睛變紅應(yīng)馬上以大量清水沖洗。如癥狀沒有好轉(zhuǎn)應(yīng)咨詢醫(yī)生。
使用說明
如何應(yīng)用利斯的明透皮貼劑？
?完全按照醫(yī)生告知您的方法應(yīng)用利斯的明透皮貼劑。
?醫(yī)生可以根據(jù)需要改變您的劑量。
?每次只貼 1 個(gè)利斯的明透皮貼劑。
?利斯的明透皮貼劑僅限于皮膚貼敷使用。
?利斯的明透皮貼劑要貼敷于清潔、干燥、無毛、完好的皮膚。
?避免在可能與緊身衣物摩擦的部位貼敷利斯的明透皮貼劑。
?不要在發(fā)紅、發(fā)炎或有傷口的皮膚貼敷利斯的明透皮貼劑。
?不要在應(yīng)用乳液、潤(rùn)膚露或干粉的皮膚貼敷利斯的明透皮貼劑。
?在每天的同一時(shí)間每 24 小時(shí)一次更換您的利斯的明透皮貼劑。貼敷貼劑前您可以用圓珠筆寫下貼上利斯的明透皮貼劑的日期和時(shí)間來幫助您記住什么時(shí)候撕脫。
?每天變換您的用藥部位以避免皮膚刺激?？梢再N在相同的部位，但在此次貼敷后的至少 14 天內(nèi)，應(yīng)避免在完全相同的位罝再次貼敷。
?當(dāng)進(jìn)行活動(dòng)如洗澡、游泳或淋浴時(shí)檢查貼劑是否松動(dòng)。
?如果您的利斯的明透皮貼劑脫落，立即貼上另一個(gè)貼劑。第二天像往常一樣在同一時(shí)間更換新的貼劑。不要使用覆蓋物、繃帶、膠帶來固定已經(jīng)松動(dòng)的貼劑或重新貼敷已脫落的貼劑。
?如果您遺漏了一次給藥或忘記更換您的利斯的明透皮貼劑，一旦您想起，馬上貼敷下一個(gè)利斯的明透皮貼劑。不要貼敷 2 個(gè)利斯的明透皮貼劑來彌補(bǔ)遺漏的給藥。
?如果您遺漏了利斯的明透皮貼劑超過 3 天，在應(yīng)用貼劑之前與您的醫(yī)生溝通。
?貼敷新的貼劑前您必須撕脫前一天的利斯的明透皮貼劑。
?在您的身體上同時(shí)有超過 1 個(gè)貼劑可能導(dǎo)致您應(yīng)用過量的藥品。如果您一次偶然使用了超過 1 個(gè)利斯的明透皮貼劑，打電話給您的醫(yī)生。如果您不能聯(lián)系上醫(yī)生，請(qǐng)立即去最近的醫(yī)院急診室。
應(yīng)該在哪里貼敷利斯的明透皮貼劑？
每次僅將利斯的明透皮貼劑貼于下圖所示部位中的一個(gè)部位{見圖 A):
?上背部，左邊或右邊
?下背部，左邊或右邊
?上臂，左邊或右邊
?前胸部，左邊或右邊
圖 A 在以下可選部位中，每天僅可在其中的一個(gè)部位貼一片利斯的明透皮貼劑圖示給出了可以貼利斯的明透皮貼劑的部位。每次只可貼一片貼劑。請(qǐng)勿同時(shí)貼多片貼劑。
如何去除利斯的明透皮貼劑：
?輕輕拉開利斯的明透皮貼劑的一邊，將其從皮膚上剝離對(duì)折貼劑并將其放入保存的原來的封袋中。
?丟棄到垃圾桶中并注意避免讓兒童和寵物接觸到。
?馬上用肥皂和水洗手。
使用利斯的明透皮貼劑時(shí)應(yīng)該避免什么？
碰過利斯的明透皮貼劑后不要碰眼睛。
利斯的明透皮貼劑會(huì)引起嗜睡，頭暈，虛弱或眩暈。在你知道利斯的明透皮貼劑會(huì)怎樣影響你之前，不要開車，操作重型機(jī)械或進(jìn)行危險(xiǎn)的活動(dòng)。避免暴露長(zhǎng)期暴露在外部熱源下：譬如過強(qiáng)的陽(yáng)光，桑拿或日光浴。

藥物誤用和用藥錯(cuò)誤導(dǎo)致的藥物過量
利斯的明透皮貼劑誤用和用藥錯(cuò)誤可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)：部分患者需要住院治療, 但很少導(dǎo)致死亡（見[藥物過量]）。大多數(shù)藥物誤用和用藥錯(cuò)誤的病例與在應(yīng)用新貼劑時(shí)未去除原有貼劑, 以及在同一時(shí)間應(yīng)用多塊貼劑有關(guān)。應(yīng)指導(dǎo)患者及其護(hù)理者根據(jù)利斯的明透皮貼劑的重要用藥指導(dǎo)用藥（見[用法用量]）。
胃腸道異常
不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度通常隨劑量增加而增加, 尤其是在劑量發(fā)生變化時(shí)。如果停止治療超過 3 天，應(yīng)重新開始應(yīng)用利斯的明透皮貼劑 4.6 mg/24 小時(shí)治療。開始用藥和/或增加劑量時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良反應(yīng)更常見于女性。減量用藥可緩解癥狀。其他情況可停用利斯的明透皮貼劑，如果患者因長(zhǎng)時(shí)間嘔吐或腹瀉出現(xiàn)脫水體征或癥狀，應(yīng)及時(shí)給予治療。可給予靜脈輸液，并且減量或停藥。脫水可導(dǎo)致嚴(yán)重后果（見[不良反應(yīng)]）。
體重下降
阿爾茨海默病患者在應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑（包括利斯的明/卡巴拉?。r(shí)可能會(huì)出現(xiàn)體重下降。在利斯的明透皮貼劑治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者體重。
心動(dòng)過緩
利斯的明可能會(huì)引起心動(dòng)過緩，這是發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速的一種風(fēng)險(xiǎn)因素。主要發(fā)生于存在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中。存在尖端扭轉(zhuǎn)性室速發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)的患者建議謹(jǐn)慎使用：例如，失代償性心力衰竭、近期心肌梗死、心律失常、低鉀血癥或低鎂血癥易感、或者合并使用已知可引起 QT 間期延長(zhǎng)和/或尖端扭轉(zhuǎn)性室速藥物的患者。
其他膽堿能活性增加的不良反應(yīng)
與其他膽堿能藥物一樣，在使用利斯的明透皮貼劑時(shí)，對(duì)下列患者應(yīng)慎重：
- 病態(tài)竇房結(jié)綜合征或傳導(dǎo)阻滯（竇房傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯）患者（見[不良反應(yīng)]） - 活動(dòng)性胃潰瘍或十二指腸潰瘍患者、或其易感患者，因?yàn)槲杆岱置趯?huì)增多。 - 尿路梗阻和癲癇的易感患者，因?yàn)閿M膽堿藥物可能會(huì)誘發(fā)或加重這些疾病。 - 既往有哮喘或阻塞性肺疾病病史患者。
同其他擬膽堿藥物一樣，利斯的明/卡巴拉汀可誘導(dǎo)或加重椎體外系癥狀。在使用利斯的明/卡巴拉汀膠囊治療的有認(rèn)知功能障礙的帕金森患者中（該適應(yīng)癥尚未在中國(guó)獲批），發(fā)現(xiàn)帕金森癥狀加劇，特別是震顫。這些不良事件同樣可能發(fā)生在使用利斯的明透皮貼劑的患者中。
作為一種膽堿酯酶抑制劑，在麻醉期間利斯的明/卡巴拉汀有可能增加琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。
用藥部位和皮膚反應(yīng)
利斯的明透皮貼劑的皮膚用藥部位可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，通常是輕至中度反應(yīng)（見[不良反應(yīng)]）。這些反應(yīng)自身并非對(duì)藥物過敏的表現(xiàn)。但是，利斯的明透皮貼劑可導(dǎo)致過敏性接觸性皮炎。
如果用藥部位皮膚反應(yīng)面積超過貼劑大小，或存在局部反應(yīng)加重的跡象（如紅斑、水腫、丘疹、水皰等增加）、或者在去除貼劑后 48 小時(shí)癥狀無明顯改善，則應(yīng)懷疑是否有過敏性接觸性皮炎。出現(xiàn)這種情況時(shí)，應(yīng)終止治療（見[禁忌]）。
如果患者應(yīng)用利斯的明透皮貼劑治療時(shí)，出現(xiàn)提示為過敏性接觸性皮炎的用藥部位反應(yīng)，但如果患者仍需要利斯的明/卡巴拉汀治療時(shí)，可在過敏試驗(yàn)陰性及嚴(yán)密醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)的前提下轉(zhuǎn)換為口服艾斯能?膠囊。存在這種可能：一些暴露于利斯的明透皮貼劑而對(duì)利斯的明/卡巴拉汀過敏的患者可能不能應(yīng)用利斯的明/卡巴拉汀的任何劑型。
已有上市后個(gè)例報(bào)告稱患者應(yīng)用利斯的明/卡巴拉汀后出現(xiàn)彌散性皮膚過敏反應(yīng)（與用藥途徑（口服、經(jīng)皮）無關(guān)）。出現(xiàn)這種情況時(shí)，應(yīng)終止治療（見[禁忌]）。應(yīng)對(duì)患者及護(hù)理者進(jìn)行相應(yīng)指導(dǎo)。
特殊人群
- 體重低于 50 kg 的患者可能會(huì)出現(xiàn)更多的不良反應(yīng)，同時(shí)更可能由于不良反應(yīng)而停藥。應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量，并監(jiān)測(cè)這類患者的不良反應(yīng)（如過度惡心或嘔吐）；如果出現(xiàn)此類不良反應(yīng)，則應(yīng)考慮減量（見[用法用量]）。 - 肝臟功能損害：存在有臨床意義的顯著肝臟功能損害患者可能會(huì)出現(xiàn)更多的不良事件。應(yīng)該于密切隨訪條件下，按照患者個(gè)體耐受性進(jìn)行推薦劑量遞增。尚未進(jìn)行重度肝功能損害患者的研究。這些患者進(jìn)行貼劑劑量遞增時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎（見[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
駕駛和機(jī)器操作
阿爾茨海默病可能會(huì)逐漸導(dǎo)致患者的駕駛能力和機(jī)器操作能力損傷。利斯的明/卡巴拉汀可誘發(fā)頭暈和嗜睡，主要是在開始治療和增加劑量時(shí)。所以，對(duì)于接受利斯的明/卡巴拉汀治療的癡呆患者，治療醫(yī)師應(yīng)常規(guī)評(píng)估其持續(xù)駕駛和操作復(fù)雜機(jī)器的能力。

育齡期婦女
尚未有利斯的明對(duì)育齡期婦女有影響的信息。
妊娠
在孕婦中未進(jìn)行充分的良好對(duì)照研究。在妊娠動(dòng)物中，利斯的明和/或代謝產(chǎn)物可以穿透胎盤，但在人類中是否發(fā)生尚未知曉。在妊娠大鼠和家兔中進(jìn)行的口服給藥生育研究沒有發(fā)現(xiàn)致畸證據(jù)。由于動(dòng)物生育研究并不能完全預(yù)測(cè)人體反應(yīng)，懷孕期間只有在明確需要時(shí)才使用本藥物。
哺乳期
口服給藥后，利斯的明/卡巴拉汀及其代謝物可分泌到大鼠乳汁中，在大鼠乳汁中利斯的明/卡巴拉汀加上其代謝物的水平大約是其母鼠血濃度的兩倍。尚不清楚利斯的明/卡巴拉汀是否會(huì)分泌到人乳汁中。由于很多藥物都分泌到人乳汁且因使用利斯的明貼劑有可能使被哺乳的嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)該綜合考慮藥物對(duì)母親的重要性以決定是終止哺乳或是終止藥物。
生育
在雌性和雄性大鼠中，無論是父母或父母的后代，其生育或繁殖表現(xiàn)，都沒有發(fā)現(xiàn)由利斯的明造成的不良影響。尚未有利斯的明對(duì)人類生育有影響的信息。

遺傳毒性：
在體外哺/乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中，利斯的明在代謝活化條件下具有致染色體斷裂作用，而在非代謝活化條件下不具有致染色體斷裂作用。
利斯的明 Ames 試驗(yàn)、體外 HGPRT 試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核`試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
在動(dòng)物中未進(jìn)行利斯的明經(jīng)皮給藥的生殖毒性試驗(yàn)。大鼠經(jīng)口給予利斯的明劑量達(dá) 1.1 mg/kg/天（以堿計(jì)）時(shí)，未見對(duì)生育力或生殖功能的影響。在妊娠大鼠和家兔中進(jìn)行的經(jīng)口給藥生殖毒性試驗(yàn)中，未見致畸作用。
致癌性：
在大鼠劑量達(dá) 1.1 mg/kg/天（以堿計(jì)）、小鼠劑量達(dá) 1.6 mg/kg/天（以堿計(jì)）的經(jīng)口給藥致癌性試驗(yàn)中，利斯的明未見致癌性。
在劑量達(dá) 0.75 mg/kg/天（以堿計(jì)）的小鼠皮膚致癌性試驗(yàn)中，利斯的明未見致癌性，該劑量下利斯的明的平均血漿暴露量（AUC）低于人最大推薦劑量（13.3 mg/24 小時(shí)）下的平均血漿暴露量。

*吸收 *
利斯的明透皮/貼劑中利斯的明/卡巴拉汀吸收緩慢。在首次給藥后 0.5-1 小時(shí)的滯后時(shí)間后，可在血漿中檢測(cè)到利斯的明/卡巴拉汀。利斯的明/卡巴拉汀血藥濃度緩慢升高，一般在 8 小時(shí)接近峰值，而峰值（Cmax）常在稍后出現(xiàn)（10-16 小時(shí)）。達(dá)到峰值后，血藥濃度在給藥 24 小時(shí)的剩余時(shí)間內(nèi)緩慢下降。對(duì)于多次給藥（如穩(wěn)態(tài)時(shí)），在用新貼劑替換舊貼劑后，血藥濃度會(huì)在開始 40 分鐘（平均值）內(nèi)緩慢下降，直到自新貼劑吸收的藥物超過體內(nèi)藥物的清除，然后血藥濃度開始升高，大約在 8 小時(shí)達(dá)到新的峰值。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，谷值大約是峰值的 50％。這與口服給藥不同，后者兩次給藥間期其血藥濃度可降至 0（見圖 1 和 2）。利斯的明透皮貼劑所有規(guī)格（尺寸）（研究范圍：利斯的明透皮貼劑 4.6 mg/24 小時(shí)至 17.4 mg/24 小時(shí)）均存在該血藥濃度的經(jīng)時(shí)特點(diǎn)。雖然不如口服劑型明顯，但隨著貼劑劑量的增加，利斯的明暴露量（Cmax和 AUC）還是會(huì)高于劑量比例增加。從利斯的明透皮貼劑 4.6 mg/24 小時(shí)至利斯的明透皮貼劑 17.4 mg/24 小時(shí)，利斯的明透皮貼劑 9.5 mg/24 小時(shí)、13.3 mg/24 小時(shí)和 17.4 mg/24 小時(shí)相對(duì)最低劑量貼劑 4.6 mg/24 小時(shí)的 AUC 分別為 2.6、4.9 和 7.8 倍。利^斯的明透皮貼劑的波動(dòng)系數(shù)（F）（即峰值和谷值濃度的相對(duì)差異（Cmax-Cmin）/Cavg）范圍為 0.57-0.77。這表明，貼劑比口服劑型的谷值和峰值濃度波動(dòng)的程度要?。‵ = 3.96（口服 6 mg/天）-6.24（口服 12 mg/天）。根據(jù)房室模型推算，對(duì)于一般患者，利斯的明透皮貼劑 17.4 mg/24 小時(shí)的暴露程度等同于口服藥物量 9-10mg2 次/日（即 18-20 mg/日）；而利斯的明透皮貼劑 9.5 mg/24 小時(shí)的暴露程度等同于口服藥物量為 6mg2 次/日（即 12 mg/日）。
在一項(xiàng)直接比較貼劑和口服給藥的單劑量研究中：應(yīng)用貼劑后，利斯的明/卡巴拉汀藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（校正至劑量/體重（kg）的個(gè)體間差異為 43％（Cmax）和 49％（AUC0-24 h），而口服膠囊則分別為 74％ 和 103％。與此類似，在阿爾茨海默病患者重復(fù)給藥的穩(wěn)態(tài)研究中，利斯的明透皮貼劑受試者的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)個(gè)體差異要低于口服膠囊。在應(yīng)用利斯的明透皮貼劑后，受試者個(gè)體差異至多為 45％（Cmax）和 43％（AUC0-24 h）；而口服劑型分別為 71％ 和 73％。
在阿爾茨海默病患者中，穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥物暴露量（利斯的明和代謝物 NAP-226-90）與體重相關(guān)。與體重為 65 kg 的患者相比，體重 35 kg 患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度大約是其 2 倍，而對(duì)于體重 100 kg 的患者，血藥濃度大約為其一半。體重對(duì)藥物暴露量的影響表明，在上調(diào)藥物劑量期間，應(yīng)對(duì)體重非常低的患者給予格外關(guān)注（見[用法用量]）。
利斯的明經(jīng)皮給藥后 24 小時(shí)期間，可以很好地經(jīng)貼劑釋放藥物，本品大約 67％ 的載藥量可以從透皮貼劑釋放。
當(dāng)貼劑用在上背部、胸部或上臂時(shí)，利斯的明（和代謝物 NAP266-90）的暴露量（AUC∞）最高。如果不能應(yīng)用于這 3 個(gè)部位，可用于其他 2 個(gè)部位（腹部和大腿）；但用藥者應(yīng)明白，貼劑用在這些部位時(shí)，血漿中利斯的明暴露量降低大約 20-30％。
在阿爾茨海默病患者中，未發(fā)現(xiàn)利斯的明/卡巴拉汀及其代謝物 NAP226-90 有相關(guān)性的蓄積；但貼劑治療后，第 2 天的血藥濃度要高于第 1 天。
分布
利斯的明/卡巴拉汀與血漿蛋白結(jié)合能力較弱（約 40％）。該藥易于通過血腦屏障，表觀分布容積為 1.8-2.7L/kg。
代謝
利斯的明/卡巴拉汀代謝廣泛，主要通過膽堿酯酶介導(dǎo)的水解作用進(jìn)行，代謝成為去氨甲酰基的代謝物。在體外，代謝物對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用很?。?10％）?；隗w外試驗(yàn)，預(yù)期不會(huì)與被下列細(xì)胞色素同工酶代謝的藥物發(fā)生藥物動(dòng)力學(xué)相互作用：CYP1A2，CYP2D6，CYP3A4/5，CYP2E1，CYP2C9，CYP2C8，CYP2C19，或 CYP2B6。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，主要細(xì)胞色素 P450 同工酶很少參與利斯的明/卡巴拉汀的代謝。應(yīng)用利斯的明透皮貼劑后，代謝物-母體 AUC∞比大約為 0.7，而口服時(shí)為 3.5。這表明，經(jīng)皮給藥后代謝較少。在應(yīng)用貼劑后，NAP226-90 形成較少，推測(cè)是由于不經(jīng)過系統(tǒng)前代謝（肝臟首過）。
排泄
尿中僅存痕量利斯的明/卡巴-拉汀藥物原型，其代謝產(chǎn)物的腎臟排泄是主要消除途徑。在給予 14 ℃ -利斯的明后，24 小時(shí)內(nèi)絕大部分經(jīng)腎迅速排泄，并在 24 小時(shí)內(nèi)基本清除（>90％）。經(jīng)糞便排泄的藥物小于給藥量的 1％。貼劑去除后的血漿表觀清除半衰期約為 3 小時(shí)。腎清除率為 2.1 至 2.8 升小時(shí)。
老年受試者
在應(yīng)用利斯的明透皮貼劑的阿爾茨海默病患者中，年齡對(duì)利斯的明的暴露量無影響。
肝功能損害受試者
未在肝功能損害受試者中進(jìn)行利斯的明透皮貼劑研究。在口服利斯的明/卡巴拉汀后，與健康受試者比較，輕至中度肝功能損害受試者的 Cmax 高大約 60％，AUC 高 2 倍多。單次口服 3 mg 或多次口服 6 mg 每日兩次，利斯的明/卡巴拉汀平均口服清除率在輕度（n = 7，Child-Pugh 分?jǐn)?shù) 5-6）和中度（n = 3，Child-Pugh 分?jǐn)?shù) 7-9）肝功能損害患者（n = 10，活檢證實(shí)的）中比健康個(gè)體（n = 10）大約低 60-65％。
腎功能損害受試者
未在腎功能損害受試者中進(jìn)行利斯的明透皮貼劑研究?；谌后w數(shù)據(jù)的分析表明，肌酐清除率對(duì)利斯的明及其代謝物的穩(wěn)態(tài)濃度沒有明確的影響。