目前批準(zhǔn)的用法用量尚缺乏充分給藥經(jīng)驗(yàn)。
原研同品種在日本國(guó)內(nèi)和國(guó)際合作的II期臨床試驗(yàn)中,共有501例進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，觀察到不良反應(yīng)100例(發(fā)生率19.96％),主要的不良反應(yīng)有:血尿酸增加24例(發(fā)生率4.79％) ,腹瀉24例(發(fā)生率4.79％) ,中性粒細(xì)胞減少9例(發(fā)生率1.80％) ,AST升高9例(發(fā)生率1.80％) , ALT升高8例(發(fā)生率1.60％)等。
(1)嚴(yán)重不良反應(yīng)
以下嚴(yán)重不良反應(yīng)在服用其他抗流感病毒藥物中有報(bào)告,應(yīng)充分觀察,發(fā)現(xiàn)有異常應(yīng)立即中止給藥,并采取相應(yīng)的措施：
①休克,過(guò)敏性反應(yīng); .
②肺炎；
③重癥肝炎、肝功能障礙，黃疸；
④中毒性表皮壞死溶解癥， Steven-Johnson綜合征；
⑤急性腎??；
⑥白細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少,血小板減少；
⑦糈神神經(jīng)癥狀(意識(shí)障礙，異常行為，譫妄，幻覺(jué)，幻想，痙攣等)；
⑧出血性腸炎。
(2)其他不良反應(yīng)(法維拉韋III期臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn))
這些不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，應(yīng)針對(duì)相應(yīng)癥狀采取措施。

該藥對(duì)用于治療成人新型或再次流行的流感無(wú)使用經(jīng)驗(yàn)。批準(zhǔn)的用法和用量以及該藥的家你有效性和安全性尚朱得到臨床試驗(yàn)確證。批準(zhǔn)的用法及用量，根據(jù)流感病毒感染患者在安慰劑對(duì)照第I/II 期試驗(yàn)結(jié)果及根據(jù)國(guó)內(nèi)外藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)推測(cè)而來(lái)(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。法維拉韋會(huì)引起血尿酸升高，停藥后可以恢復(fù)。有痛風(fēng)或痛風(fēng)既往史患者以及高尿酸血癥患者慎用使用法維拉韋可能使癥狀?lèi)夯?br />雖然因果關(guān)系不明確，已經(jīng)有服用含有本藥品后出現(xiàn)異常行為或神經(jīng)精神癥狀的報(bào)道。對(duì)于兒童和未成年人，如服用本品應(yīng)該采取主動(dòng)的預(yù)防措施，防止異常行為引起的墜落等事故,抗流感病毒藥物治療開(kāi)始給藥后：需對(duì)患者以及病人家屬進(jìn)行說(shuō)明注意：1.可能產(chǎn)生異常行為；2.在家療養(yǎng)至少2天,需有照護(hù)者，小兒、未成年人不能夠單獨(dú)一人。
另外，對(duì)于流感腦病等，一旦出現(xiàn)同樣的癥狀也要進(jìn)行以上說(shuō)明。
●本品對(duì)細(xì)菌感染無(wú)效。流感病毒臺(tái)井細(xì)菌感染的患者,有混合流感病毒癥狀。如果懷疑有合并細(xì)菌感染的情況，應(yīng)給予合并抗菌藥物治療。
因?yàn)樵撍幙梢赃M(jìn)入精液，男性患者給藥時(shí)，應(yīng)給予明確的風(fēng)險(xiǎn)提示。給藥中或給藥后7天內(nèi),性交時(shí)要采取徹底的措施進(jìn)行避孕(男性必須戴避孕套)。此外,在此期間不要與妊娠婦女進(jìn)行性交。
●肝功能損傷患者血漿中法維拉韋的濃度可能上升。
腎功能損傷患者血漿中法維拉韋和其代謝物的濃度可能上升。關(guān)于在腎功能障礙患者的安全性尚未獲得充分的信息。
因?yàn)榉ňS拉韋對(duì)其主要代謝酶醛氧化酶(AO)呈不可逆抑制，因此不推薦與主要經(jīng)AO代謝消除、且安全范圍窄的藥劑合用。
●對(duì)高齡者、有基礎(chǔ)疾病(包括糖尿病在內(nèi)的代謝性疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、慢性心臟病)患者或免疫功能低下患者的使用經(jīng)驗(yàn)不足。

藥理作用
作用機(jī)制
法維拉韋在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)經(jīng)酶代謝為活性形式法維拉韋核苷三磷酸。法維拉韋核苷三磷酸可競(jìng)爭(zhēng)性抑制流感病毒RNA依賴的RNA聚合酶。法維拉韋核苷三磷酸在1mM濃度下對(duì)人RNA聚合酶a無(wú)抑制作用,對(duì)人RNA聚合酶β和γ的抑制作用分別為9.1~13.5％和11.7~41.2％.法維拉韋核苷三磷酸對(duì)RNA聚合酶1I的ICs值為905μM。
抗病毒活性
采用MDCK細(xì)胞空斑減數(shù)試驗(yàn)測(cè)定了法維拉韋對(duì)流感病毒實(shí)驗(yàn)室株和臨床分離株的抗病毒活性。法維拉韋對(duì)甲型流感病毒實(shí)驗(yàn)室株的ECso為0.014~0.55μg/mL，對(duì)甲型H1N1(n=15)、H3N2(n=9)臨床分離株的EC50分別為0.03~0.79μg/mL和0.07-0.94ug/mL，對(duì)乙型流感病毒臨床分離株(n=8)的EC50為0.09~0.83μg/mL，對(duì)2009年的新型流感病毒代表株A(H1N1)、A(H2N2)、及A(H7N2)的EC50為0.06- 3.53μg/mL。III期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中法維拉韋對(duì)332株流感病毒臨床分離株的EC50為0.045~3.8μg/mL。細(xì)胞毒性試驗(yàn)顯示，法維拉韋對(duì)MDCK細(xì)胞的50％細(xì)胞毒性濃度(CC50)大于2000μg/mL。
耐藥性
在法維拉韋存在下，傳代30代的甲型流感病毒對(duì)法維拉韋的敏感性來(lái)見(jiàn)變化。II期國(guó)際臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)流感病毒對(duì)該藥耐藥性的相關(guān)報(bào)道。
毒理研究
遺傳毒性
法維拉韋Ames試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，哺乳動(dòng)物細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性。
生殖毒性
在大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中,雌、雄大鼠給予法維拉韋≥30mg/kg/天,雄性動(dòng)物可見(jiàn)輯子活力及運(yùn)動(dòng)精子數(shù)量減少。雌性動(dòng)物可見(jiàn)胚胎著床丟失率增加，雌、雄動(dòng)物生育力未見(jiàn)毒性反應(yīng)劑盪(NOAEL)為10mg/kg/天。妊娠大鼠在妊娠早期(妊娠第0~7天)給予法維拉韋,可見(jiàn)胚胎發(fā)育延遲和致死。
在小鼠、大鼠、兔及猴胚胎~胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中,法維拉韋均可見(jiàn)致畸性。在小鼠中,在母體毒性劑量300mg/kg/天及以上劑量下，外觀異常和骨化數(shù)減少的胎仔數(shù)增加。在大鼠中,在母體毒性劑量60mg/kg/天及以上劑量下,骨骼變異胎仔數(shù)增加。在兔中,在母體毒性劑量600mg/kg/天下,胎仔可見(jiàn)骨骼畸形及骨骼變異數(shù)增加。在猴中,最高劑量200mg/kg/天下,胎仔可見(jiàn)外觀或內(nèi)臟畸形。
大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中,母體生殖功能NOAEL為100mg/kg/天,在該劑量下子代可見(jiàn)出生時(shí)胎仔數(shù)減少、死亡胎仔數(shù)增加、出生后4天胎仔生存率降低和體重增加減少。
其它毒性
8周齡幼犬連續(xù)1個(gè)月經(jīng)口給予法維拉韋60mg/kg/天以上劑量可見(jiàn)動(dòng)物死亡,死亡前可見(jiàn)食欲降低、自主運(yùn)動(dòng)減少、體位異常、呼吸異常、對(duì)光反射異常、口腔粘膜、耳殼或結(jié)膜蒼白、嘔吐、低體溫;組織病理學(xué)檢查可見(jiàn)肝細(xì)胞出血性壞死、肺栓塞、血栓(肺或肝)、全身性水腫或血管擴(kuò)張、局限性纖維素出血性肺炎、心乳頭肌變性/壞死或礦物質(zhì)沉著、骨骼肌纖維變
性、淋巴組織蔞縮或退縮。該試驗(yàn)NOAEL為30mg/kg/天。
6日齡幼齡大鼠連續(xù)1個(gè)月經(jīng)口給予法維拉韋, 300mg/kg/天劑量可見(jiàn)動(dòng)物死亡，組織病理學(xué)檢查可見(jiàn)肝細(xì)胞變性及凝固壞死和骨骼肌纖維萎縮及空泡化。100mg/kg/天劑量下可見(jiàn)異常步態(tài)、血清肌酸激酶增加及骨骼肌纖維萎縮,舉丸可見(jiàn)多核巨細(xì)胞形成和支持細(xì)胞空泡化。

一般藥代動(dòng)力學(xué)特性
在健康受試者、特殊人群和患者中進(jìn)行了單劑量、多劑量的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以研究法維拉韋的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。一-般情況下 法維拉韋經(jīng)口吸收良好，生物利用度高。在日本健康男性受試者(n=100)中,法維拉韋口服2400毫克單劑量給藥, Cmax和AUC值的平均值分別為92.17ug/mL和1297.56ug.h/mL,中位Tmax和平均半衰期分別為3和4.5小時(shí)。法維拉韋400毫克(bid)多次給藥，第8天的Cmax和AUC值的平均值分別為43.83ug/mL和244.31ug.h/mL,中位Tmx和平均半衰期值分別為0.6和5.2小時(shí)。
吸收與分布:
法維拉韋經(jīng)口吸收良好，生物利用度高,人單次口服400mg生物利用度大于90％。人血清蛋白結(jié)合率為53.4~54.4％,并迅速分布于包括呼吸系統(tǒng)在內(nèi)的全身組織。在動(dòng)物多次給藥毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)法維拉韋的主要靶器官是造血組織、肝臟及睪丸。在人未見(jiàn)法維拉韋的血漿藥物動(dòng)態(tài)有明顯性別差異。
代謝
法維拉韋在人肝微粒體內(nèi)不被代謝，在人肝胞漿中被醛氧化酶代謝為M。法維拉韋濃度及時(shí)間依賴性地抑制A0活性，顯示其對(duì)AO不可逆性抑制的機(jī)制。法維拉韋也可以葡醛酸化為M2。M1和M2是其主要失活的代謝產(chǎn)物。法維拉韋通過(guò)核苷單磷酸化轉(zhuǎn)為M4, M4可以在激酶作用下與T705的核糖結(jié)合物M3互相轉(zhuǎn)換，M3可以脫核糖轉(zhuǎn)化為本藥。M4可以進(jìn)一步磷酸化為法維拉韋的核苷雙磷酸化物M5和法維拉韋的核苷三磷酸化物M6。M6是法維拉韋的活性代謝產(chǎn)物。
排泄
法維拉韋主要以M1的形式從腎臟中排泄，給大鼠及猴經(jīng)口給予法維拉韋時(shí)，放射性的，尿中排泄率分別是83.06％和91.14％,人單次口服400mg法維拉韋, 90.5％以M1的形式從腎，臟排泄，膽汁排泄的參與度小。
之于雖然法維拉韋向人乳汁中的排泄不明，但在大鼠已證明乳汁中排泄,不能否定通過(guò)乳汁向新生兒移行的可能性。
本品可以進(jìn)入精液。
特殊人群
肝功能低下患者
對(duì)于從體內(nèi)的法維拉韋的消失,腎的參與度很低，可以認(rèn)為T(mén)705從人體排泄是由于在肝的向M1的代謝及其后M1的腎排泄。肝功能低下時(shí)肝臟內(nèi)的AO活性也降低，法維拉韋的血漿中濃度有可能上升。
腎功能低下患者
另一方面，腎功能低下時(shí)法維拉韋的血漿中濃度雖然難于受到影響,但M1從腎的排泄延遲, M1的血漿中濃度有可能上升。