本品須在有血液系統(tǒng)腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥。
應(yīng)口服給藥，每天的用藥時(shí)間大致固定。應(yīng)用水送服整粒膠囊，可在飯前或飯后服用。請(qǐng)勿打開(kāi)、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計(jì)劃時(shí)間服用本品，患者應(yīng)口服給藥，每天的用藥時(shí)間大致固定。應(yīng)用水送服整粒膠囊，可在飯前或飯后服用。請(qǐng)勿打開(kāi)、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計(jì)劃時(shí)間服用本品，患者應(yīng)在相鄰服藥間隔至少8小時(shí)基礎(chǔ)上盡快服用，并在后續(xù)恢復(fù)正常用藥計(jì)劃。請(qǐng)勿額外服用本品以彌補(bǔ)漏服劑量。
推薦劑量為每次160mg（2粒80mg膠囊），口服，每日兩次，直到發(fā)生疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
與CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥時(shí)的劑量調(diào)整
與CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥時(shí)的劑量調(diào)整見(jiàn)表1 (參見(jiàn)[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
停止使用CYP3A抑制劑后，恢復(fù)本品劑量調(diào)整前用量(參見(jiàn)[用法用量]推薦劑量及肝功能損傷患者劑量調(diào)整部分和[藥物相互作用] )。
出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)的劑量調(diào)整
輕度至中度肝損傷患者不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。重度肝損傷患者推薦劑量是每次80mg (1粒80mg膠囊)，口服，每日兩次(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]特殊人群部分和[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
腎功能損傷
腎功能損傷患者不建該進(jìn)行劑量調(diào)整。維度腎功能損傷(肌酐清除率<30mL/min)或透析患者使用本品蘇騎測(cè)相關(guān)《自反應(yīng)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]特殊人群部分和[藥代動(dòng)力學(xué)] )。
老年用藥
老年患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整(參見(jiàn)[老年用藥] )
兒童用藥
本品在兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。

以下不良反應(yīng)的詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)參見(jiàn)說(shuō)明書(shū)[注意事項(xiàng)]。
出血
血細(xì)胞減少癥
感染
乙肝病毒再激話(huà)。
第二原發(fā)惡性腫瘤
心律失常
腫瘤溶解綜合征
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一項(xiàng)藥物的臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另--項(xiàng)藥物的臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較，并且可能并不反映實(shí)踐中觀(guān)察到的發(fā)生率。
安全性特性總結(jié)
澤布替尼的安全性信息來(lái)自六項(xiàng)單藥臨床試驗(yàn): B31111 B31205, B311207, B-111 1020 BOB 311010) B3B111-100)
共涉及671例患者。本品的中位給藥時(shí)間為12.1月(范圍: 0.1-46.9月) 。其中554例患者接受本品每日兩次，每次160 mg治療，中位給藥時(shí)間為10.5月(范圍:0.1-42.7月)。
上述六項(xiàng)試驗(yàn)中十分常見(jiàn)的不良反應(yīng)(210％) 為中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、皮疹、青腫和白細(xì)胞凝少稱(chēng)。3級(jí)或以上不良反應(yīng)發(fā)生率為34.0％。常見(jiàn)不良反應(yīng)和其中3級(jí)及以上不良反應(yīng)見(jiàn)表3。
表3，接受澤布替尼治療的患者中常見(jiàn)不良反應(yīng)(25％)和其中3級(jí)及以上不良反應(yīng)
嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為14.0％，常見(jiàn)(21％)為感染性肺炎(5.1％) 。3.4％的患者出現(xiàn)導(dǎo)致劑量降低的不良反應(yīng)。17.6％的 患者因不良反應(yīng)中斷給藥，常見(jiàn)(21％)為中性粒細(xì)胞減少癥(3.9％)、感染性肺炎(2.8％) 、血小板減少癥(1.5％)和出血(1.0％) 。有4.5％患者因不良反應(yīng)永久終止本品治療，常見(jiàn)88U(21％)為感染性肺炎(1.2％) 。
套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)
下述安全性影據(jù)基十一項(xiàng)單臂、2期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)(BGB,311-206) ,本試驗(yàn)在86例既往接受過(guò)≥1線(xiàn)治療的MCL患者中開(kāi)展，中位年齡為61歲(范圍:2:34-75歲)。基線(xiàn)ECOG評(píng)分于妻為0或1 (分別為69.8％積25.6％)?；颊呓邮鼙酒访看?60mg，每日兩次治療，中位治療時(shí)間為178月(范圍:0.2-23.5月)。
十分常見(jiàn)的不良反應(yīng)(≥10％) 為中性粒細(xì)胞減少癥(47.7％) 、皮疹(32.6％)、白細(xì)胞醉少癥(31.4％)、血小板減少癥 (30.2％) 、貧血(11.6％)。3級(jí)或以上級(jí)別不良反應(yīng)發(fā)生率為30.2％，其中發(fā)生率≥2％的包括中性粒細(xì)胞減少癥(18.6％) 、感染性肺炎(7.0％) 、白細(xì)胞減少癥(7.0％)、血小板減少癥(4.7％) 、貧血（3.5％) 和間質(zhì)性肺疾病(2.3％) 。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為15.1％，常見(jiàn)(≥20)為感染性肺炎(8.1％) 、出血(2.3％) 和血小板減少癥(2.3％)-
不良反應(yīng)導(dǎo)致14.0％的患者中斷給藥，其中最常見(jiàn)為感染性肺炎(3.5％) ;2.3％的患者發(fā)生導(dǎo)致劑量降低的不良反應(yīng)，其中1例為乙肝感染(1.2％)。有8.1％患者因不良反應(yīng)而終止治療，其中最常見(jiàn)為感染性肺炎(2.3％) 。
慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)
本試驗(yàn)是一項(xiàng)單臂、2期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)(BGB-3111-205) ，在91例既往接受過(guò)≥1線(xiàn)治療的CLLSLL患者中開(kāi)展?；颊咧形荒挲g為61歲(范圍: 35-87歲)，基線(xiàn)ECOG評(píng)分主要為0或1 (分別為46.2％和50.5％)?；颊呓邮鼙酒访看?60 mg,每日兩次治療，中位治療時(shí)間為13.7 月(范圍: 90.2-21.2月)。
十分常見(jiàn)的不良反應(yīng)(210％)為中性粒細(xì)胞減少癥(68.1％)、血小板減少癥(40.7％) 、血尿(35.2％)、紫癜(34.1％) 、貧血(23.1％) 、白細(xì)胞堿少癥(18.7％) 、感染性肺炎(18.7％) 、上呼吸道感染(15.4％) 、出血(14.3％)和皮疹(12.1％) 。3級(jí)或以上級(jí)別不良反應(yīng)發(fā)生率為69.2％，常見(jiàn)(22％)為中性粒細(xì)胞誠(chéng)少癥(44.0％) 、血小板減少癥(15.4％) 、感染性肺炎(13.2％) 、貧血(6.6％) 、中性粒細(xì)胞百分比降低(6.6％) 、低鉀血癥(4.4％) 、白細(xì)胞減少癥(4.0％) 、腹瀉(2.2％)、感染性腸炎(2.2％)、乙肝病毒再激活(2.2％)、上呼吸道感 染(2.2％)和低鈉血癥(2.2％）。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為19.8％，最常見(jiàn)右感染性肺炎11.0％) 。
不良反應(yīng)導(dǎo)致24.2％的患者中斷給藥常見(jiàn)(22％) 為感染性脆炎(8.8％) 、肛腸感染(2.2％)、乙肝病毒再激活(2.2％)、中性粒細(xì)胞減少癥 (2.2％) ;7.7％的患者出現(xiàn)導(dǎo)致劑量降低的不良反應(yīng)，常見(jiàn)(≥2％）為感染性肺炎(3.3％)和乙肝病毒再激活(2.2％) 。有6.6％患者因不良反應(yīng)而終止治療，其中最常見(jiàn)為感染性肺炎(3.3％) 。

出血
在接受本品治療的患者中，曾發(fā)生嚴(yán)重出血和致命性出血事件。2.2％的患者出現(xiàn)了3級(jí)或更高級(jí)別的出血事件，其中分別有0.3％患者發(fā)生血尿和胃腸出血。46.5％的患者發(fā)生了不同級(jí)別的出血事件，以瘀點(diǎn)/紫癜/青腫和血尿常見(jiàn)（＞10％）。分別有0.1％、3.4％和1.0％患者因出血而降低本品劑量、暫停和終止治療。
出血事件的發(fā)生機(jī)制尚不清楚。
本品可能會(huì)增加接受抗血小板或抗凝治療患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的出血跡象。需接受手術(shù)的患者，應(yīng)根據(jù)手術(shù)類(lèi)型和出血的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估，考慮在術(shù)前和術(shù)后暫停本品3-7天。
如發(fā)生與治療有關(guān)的3級(jí)或3級(jí)以上的出血或任何級(jí)別的顱內(nèi)出血時(shí)，應(yīng)永久終止本品治療。
血細(xì)胞減少癥
在接受本品治療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，血細(xì)胞減少十分常見(jiàn)，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，并常見(jiàn)有3級(jí)或4級(jí)血細(xì)胞減少癥的報(bào)告（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。常見(jiàn)（≥1％）患者因中性粒細(xì)胞減少癥（5.8％）、血小板減少癥（1.9％）和貧血（1.0％）中斷治療；偶見(jiàn)（＜1％）患者因血細(xì)胞減少降低本品劑量或終止治療。
在治療期間建議密切監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如發(fā)生血細(xì)胞減少，應(yīng)根據(jù)臨床需求給予對(duì)癥治療；必要時(shí)暫停用藥，待相關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至用藥條件后再恢復(fù)用藥（詳見(jiàn)[用法用量]）。
感染
在接受本品治療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中有致死性嚴(yán)重感染（包括細(xì)菌、病毒或真菌）和機(jī)會(huì)性感染的報(bào)告。21.5％的患者發(fā)生了3級(jí)或以上級(jí)別的感染事件，其中最常見(jiàn)的是感染性肺炎。
感染高危患者需考慮對(duì)單純皰疹病毒、耶氏肺孢子蟲(chóng)肺炎和其他感染進(jìn)行預(yù)防性治療。監(jiān)測(cè)和評(píng)估患者是否出現(xiàn)發(fā)熱或其他感染的癥狀和體征，并給予相應(yīng)治療。
乙肝病毒再激活
在本品的臨床試驗(yàn)中有乙型肝炎病毒再激活（1.0％）報(bào)告。在這些臨床試驗(yàn)中，活動(dòng)性乙型肝炎患者已除外。本品對(duì)于乙型肝炎病毒再激活的影響尚不清楚。應(yīng)在使用本品前明確乙型肝炎病毒狀態(tài)。若患者目前或既往有乙型肝炎病毒感染，建議在開(kāi)始本品治療前咨詢(xún)肝炎專(zhuān)科醫(yī)師，并依據(jù)當(dāng)?shù)卦\療常規(guī)監(jiān)測(cè)管理，以防止乙型肝炎復(fù)發(fā)。在臨床試驗(yàn)中乙型肝炎核心抗體陽(yáng)性患者須接受預(yù)防性抗乙型肝炎病毒治療。
第二原發(fā)惡性腫瘤
同類(lèi)產(chǎn)品有發(fā)生第二原發(fā)惡性腫瘤的報(bào)道。有7.9％接受本品單藥治療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者發(fā)生了第二原發(fā)惡性腫瘤，其中常見(jiàn)的是皮膚癌（基底細(xì)胞癌[3.6％]和皮膚鱗狀細(xì)胞癌[1.9％]）。建議患者做好防曬措施。
心律失常
同類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)和上市后觀(guān)察中均報(bào)道過(guò)房顫、房撲及室性心動(dòng)過(guò)速。在接受本品治療的患者中，有1.8％的患者發(fā)生房顫或房撲事件，0.4％的患者發(fā)生室性期前收縮和室性心律失常。0.6％的患者發(fā)生了3級(jí)或以上級(jí)別心律失常事件。存在心臟風(fēng)險(xiǎn)因素、患有高血壓和急性感染的患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。
在接受本品治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者是否發(fā)生心律失常，出現(xiàn)心律不齊癥狀（如心悸、頭暈、昏厥、胸部不適或新發(fā)呼吸困難）的患者應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，根據(jù)指征接受心電圖（ECG）檢查。出現(xiàn)房顫時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療（見(jiàn)[用法用量]），對(duì)于出現(xiàn)有癥狀和/或不能完全控制的心房顫動(dòng)患者，在心房顫動(dòng)得到充分控制后，根據(jù)醫(yī)生的評(píng)估，本品可按起始劑量或減半劑量（如以每次160mg，每日兩次起始，則降為每次80mg，每日兩次；如以每次80mg，每日兩次起始，則降為每次80mg，每日一次）重新開(kāi)始給藥。
腫瘤溶解綜合征
使用本品治療時(shí)，尤其是在接受治療的CLL患者中，已有腫瘤溶解綜合征個(gè)案報(bào)告。應(yīng)評(píng)估基線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)（如高腫瘤負(fù)荷）并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。密切監(jiān)測(cè)患者并予以適當(dāng)?shù)闹委煛?br />特殊人群
肝功能損傷
本品在重度肝損傷患者中的安全性尚未建立。重度肝損傷患者建議調(diào)整本品劑量（見(jiàn)[用法用量]）。輕度至中度肝損傷患者不建議改變劑量。肝損傷患者接受本品治療時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
腎功能損傷
本品經(jīng)腎消除量極少。臨床試驗(yàn)中入組了輕度和中度腎損傷患者，尚未在嚴(yán)重腎損傷患者或需要透析的腎損傷患者中評(píng)估本品的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
對(duì)于伴輕至中度腎功能損傷（肌酐清除率≥30mL/min，根據(jù)Cockcroft-Gault公式進(jìn)行估算）的患者，不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。重度腎功能損傷（肌酐清除率＜30mL/min）或透析患者使用本品需監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)。
育齡女性和男性
妊娠檢測(cè)
在本品治療開(kāi)始前，需對(duì)有生育能力的女性進(jìn)行妊娠狀態(tài)檢查。
避孕
本品可能產(chǎn)生胚胎-胎兒毒性（見(jiàn)[藥理毒理]）。建議有生育能力的女性在本品治療期間及治療結(jié)束后1周內(nèi)采取高效避孕措施。如果在懷孕期間服用本品或服用本品期間懷孕，應(yīng)明確告知患者本品可能對(duì)胎兒造成危害。
建議男性在本品治療期間以及治療結(jié)束后1周內(nèi)采取高效避孕措施。
對(duì)駕駛及操作機(jī)械能力的影響
尚未進(jìn)行研究來(lái)評(píng)價(jià)本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響。
其他
遠(yuǎn)離兒童放置。

CYP3A抑制劑對(duì)澤布替尼的作用
中效或強(qiáng)效CYP3A抑制劑
臨床影響
澤布替尼與中效或強(qiáng)效CYP3A抑制劑聯(lián)合給藥會(huì)增加澤布替尼的暴露量（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
澤布替尼暴露量增加可能導(dǎo)致藥物相關(guān)毒性增加。
預(yù)防或管理
當(dāng)澤布替尼與中效或強(qiáng)效CYP3A抑制劑聯(lián)合給藥時(shí)，應(yīng)降低澤布替尼的劑量（參見(jiàn)[用法用量]）。
CYP3A誘導(dǎo)劑對(duì)澤布替尼的作用
中效或強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑
臨床影響
澤布替尼與中效或強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥會(huì)降低澤布替尼的暴露量（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
暴露量降低可能會(huì)降低澤布替尼的療效。
預(yù)防或管理
澤布替尼應(yīng)避免與中效或強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合給藥。考慮給予CYP3A誘導(dǎo)作用較弱的替代藥物（參見(jiàn)[用法用量]）。

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）
BGB-3111-206
一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的開(kāi)放、多中心、單臂、2期臨床試驗(yàn)（BGB-3111-206）中，對(duì)澤布替尼治療既往至少接受過(guò)一種治療的MCL患者的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。共納入86例復(fù)發(fā)/難治性MCL中國(guó)患者，中位年齡為61歲（范圍：34-75歲），77.9％為男性。自確定診斷后的平均時(shí)間為36月，接受既往治療的中位線(xiàn)數(shù)為2線(xiàn)（范圍：1-4線(xiàn)）。大多數(shù)患者疾病分期為III/IV期（16.3％為III期，74.4％為IV期）；83.7％的患者具有中/高風(fēng)險(xiǎn)MIPI-b評(píng)分，52.3％的患者為難治性疾病，45.3％的患者伴有骨髓受累，70.9％的患者有結(jié)外病灶。
入組患者接受本品每次160mg，每日兩次口服。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為18.4月（范圍：0.3-23.5月）。由獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）基于PET-CT根據(jù)修訂的惡性淋巴瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的療效結(jié)果參見(jiàn)
一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的開(kāi)放、多中心、單臂、2期臨床試驗(yàn)（BGB-3111-205）中，對(duì)澤布替尼治療既往至少接受過(guò)一種治療的CLL/SLL患者的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。共納入91例確診為復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL中國(guó)患者，90.1％為CLL患者，9.9％為SLL患者；中位年齡為61歲（范圍：35-87歲），57.1％為男性；44.0％患者存在至少1個(gè)最長(zhǎng)徑≥5cm的病灶，9.9％患者存在長(zhǎng)徑≥10cm的病灶。22.0％的患者存在11q缺失，24.2％存在17p缺失或TP53突變，56.0％伴有未突變的IGHV。接受既往治療的中位線(xiàn)數(shù)為1線(xiàn)（范圍：1-9線(xiàn)），79.1％的患者末次治療評(píng)估為難治。
入組患者接受本品每次160 mg，每日兩次口服；中位隨訪(fǎng)時(shí)間15.1月（范圍：0.8-21.2月）；由獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）根據(jù)修訂的IWCLL指導(dǎo)原則（2008）和惡性淋巴瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)修訂版對(duì)CLL患者和SLL患者進(jìn)行腫瘤緩解評(píng)估的療效結(jié)果見(jiàn)表5。

藥理作用
澤布替尼是布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）選擇性抑制劑，通過(guò)共價(jià)結(jié)合BTK蛋白481位點(diǎn)半胱氨酸從而抑制其223位點(diǎn)酪氨酸磷酸化，進(jìn)而抑制BTK活性。BTK是B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在B細(xì)胞增殖、凋亡、分化和發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用。體內(nèi)試驗(yàn)顯示，澤布替尼呈劑量依賴(lài)性地抑制Rec-1套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞、TMD-8彌漫大B淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
毒理研究
一般毒性：大鼠1個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，主要毒性靶器官為胰腺、皮膚、脾臟、前列腺、子宮和大腸，最大耐受劑量（MTD）為500 mg/kg/d（以AUC計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的46.4倍[雌]和25.8倍[雄]）；大鼠13周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，主要毒性靶器官為胰腺、肺臟，MTD為300mg/kg/d（以AUC計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的35.3倍[雌]和12.5倍[雄]）；大鼠26周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，主要毒性靶器官為胰腺、肺臟、骨骼肌，MTD為300mg/kg/d（以AUC計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的31.9倍[雌]和19倍[雄]）。犬1個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，可見(jiàn)脾臟淋巴細(xì)胞減少，MTD為100 mg/kg（以AUC計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的13.7倍）；犬13周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，可見(jiàn)脾臟、腸系膜淋巴結(jié)、下頜淋巴結(jié)的淋巴細(xì)胞減少，MTD為100mg/kg/d（以AUC計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的12倍）；犬39周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，可見(jiàn)糞便異常、眼結(jié)膜充血、胃腸道相關(guān)淋巴組織的淋巴細(xì)胞減少或噬紅細(xì)胞增多，MTD為100mg/kg/d（以AUC計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的14.3倍）。
遺傳毒性: 澤布替尼Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性: SD大鼠經(jīng)口給予澤布替尼30、100、300mg/kg/d，對(duì)大鼠的生育力與早期胚胎發(fā)育未見(jiàn)明顯影響，未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量（NOAEL）為300mg/kg/d（以體表面積計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的9倍）。
胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官形成期經(jīng)口給予澤布替尼30、75、150 mg/kg/d（以AUC計(jì)，分別約為人推薦劑量160mg/次[BID]的4、12.6、16.4倍），分別出現(xiàn)1例三腔心臟（0.3％）、1例兩腔心臟（0.3％）和5例三腔心臟（1.5％）；妊娠兔于器官形成期經(jīng)口給予澤布替尼 30、75、150 mg/kg/d，未見(jiàn)致畸作用，對(duì)母體毒性和胚胎-胎仔發(fā)育毒性的NOAEL為150mg/kg/d（以AUC計(jì)，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的25.3倍）。
圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于圍產(chǎn)期經(jīng)口給予澤布替尼30、75、150 mg/kg/d（以體表面積計(jì)，分別約為人推薦劑量160mg/次[BID]的0.9、2.4、4.8倍），F(xiàn)1代出現(xiàn)與藥物相關(guān)的眼異常改變：散瞳后瞳孔未完全散開(kāi)，多伴有中等大及以上核性白內(nèi)障、眼內(nèi)結(jié)構(gòu)無(wú)法檢查或眼底不清楚、小的多點(diǎn)狀角膜渾濁，提示眼內(nèi)有炎癥反應(yīng)，并影響眼內(nèi)多個(gè)組織；F1代少數(shù)動(dòng)物可見(jiàn)發(fā)生率較低（單眼發(fā)?。┑暮缒ふ尺B、瞳孔殘膜、前房積血、角膜新生血管、眼睛變大或變小、晶體脫位、視網(wǎng)膜出血、虹膜充血、角膜色素沉積，不能排除與藥物不相關(guān)；≥75 mg/kg/d組的F0代出現(xiàn)與藥物相關(guān)的短暫的、輕度的流涎、嘴唇腫脹及紅/棕色鼻周?chē)愇铩?br />致癌性:尚未開(kāi)展?jié)刹继婺嶂掳┬匝芯俊?br />

本品在40至320mg的劑量范圍內(nèi)血漿暴露量（Cmax和AUC）與劑量基本成比例。B細(xì)胞惡性腫瘤患者單次給藥160mg后，Cmax和AUC0?∞的平均值±SD分別為346±176ng/mL和1405±657.5ng?h/mL。重復(fù)給藥后全身蓄積有限。
吸收
澤布替尼口服吸收的中位Tmax為2小時(shí)。健康人服用高脂餐（約1000卡路里，其中50％來(lái)源于脂肪）對(duì)澤布替尼的AUC或Cmax沒(méi)有顯著臨床影響。
分布
澤布替尼與人血漿蛋白的結(jié)合率約為94％，全血-血漿濃度比為0.7-0.8。平均表觀(guān)分布容積為761L。
代謝
代謝是澤布替尼的主要消除途徑。它主要通過(guò)細(xì)胞色素P450（CYP）3A被代謝為幾種代謝物。體循環(huán)中沒(méi)有主要活性代謝物。
消除
單次口服160mg澤布替尼后，澤布替尼的平均終末消除半衰期（t1/2）約為2至4小時(shí)。澤布替尼的平均表觀(guān)口服清除率（CL/F）為158L/h。
澤布替尼主要通過(guò)糞便排泄。健康人單次口服放射性標(biāo)記的澤布替尼后，95％的放射活性在264小時(shí)內(nèi)排泄，其中有大約87％通過(guò)糞便排泄，8％通過(guò)尿液排泄。在尿液中澤布替尼原型藥占總劑量的1％以下，其余的排泄形式為代謝物。在糞便中澤布替尼原型藥為主要藥物相關(guān)成份，約占總劑量的38％。
特殊人群
年齡、性別和種族因素
年齡、性別和種族因素對(duì)澤布替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響不具有臨床意義。在中國(guó)受試者中澤布替尼的藥代動(dòng)力學(xué)特征與非中國(guó)受試者沒(méi)有顯著臨床差異。
腎損傷患者
澤布替尼的經(jīng)腎消除量較少（約8％經(jīng)尿液排泄）?；谌后w藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果，澤布替尼在輕度和中度腎損傷患者（肌酐清除率≥30 mL/min）的藥代動(dòng)力學(xué)特征與腎功能正常患者沒(méi)有顯著臨床差異。未在重度腎損傷患者或需要透析的腎損傷患者中評(píng)估澤布替尼的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
肝損傷患者
澤布替尼在肝臟中代謝。與肝功能正常的受試者相比，輕度（Child-Pugh A級(jí)）、中度（Child-Pugh B級(jí)）和重度（Child-Pugh C級(jí)）肝損傷患者中血漿總澤布替尼暴露量（AUC）分別升高11％、21％和60％，游離澤布替尼暴露量分別升高23％、43％和194％。肝損傷患者用藥劑量調(diào)整參見(jiàn)[用法用量]。
藥物相互作用
CYP3A抑制劑對(duì)澤布替尼的影響
當(dāng)澤布替尼與多次給藥的強(qiáng)效CYP3A抑制劑伊曲康唑（200 mg）聯(lián)合使用時(shí)，澤布替尼的Cmax升高2.6倍，AUC0-∞升高3.8倍?；谏硭幋鷦?dòng)力學(xué)模型（PBPK）模擬結(jié)果，當(dāng)澤布替尼與多次給藥的中效CYP3A抑制劑氟康唑（200 mg）、硫氮卓酮（60 mg）、紅霉素（500 mg）聯(lián)合使用時(shí)，澤布替尼的Cmax分別升高2倍、1.3倍、2.3倍，AUC分別升高2.5倍、1.4倍、3.2倍。
CYP3A誘導(dǎo)劑對(duì)澤布替尼的影響
當(dāng)澤布替尼與多次給藥的強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑利福平（600mg）聯(lián)合使用時(shí)，澤布替尼的Cmax降低約92％，AUC降低約93％。PBPK模擬結(jié)果表明當(dāng)澤布替尼與多次給藥的中效CYP3A誘導(dǎo)劑依非韋倫（600 mg）聯(lián)合使用時(shí)，澤布替尼的Cmax降低約57％，AUC降低約65％。
澤布替尼對(duì)CYP底物的影響
體外研究表明澤布替尼是CYP2C8和腸道（非肝臟）CYP3A4的弱效可逆性抑制劑，對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A未表現(xiàn)出臨床相關(guān)的時(shí)間依賴(lài)性抑制作用。澤布替尼是CYP2B6和CYP3A4的弱效誘導(dǎo)劑，但對(duì)CYP1A2無(wú)誘導(dǎo)作用。雖然澤布替尼是一種CYP3A4敏感底物，但對(duì)自身暴露量沒(méi)有臨床相關(guān)影響。
澤布替尼對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的影響
體外研究表明，澤布替尼不是BCRP底物，是P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的弱底物。但澤布替尼在臨床劑量下可能抑制BCRP和P-gp。當(dāng)澤布替尼與治療指數(shù)狹窄的口服P-gp或BCRP底物（如地高辛、甲氨蝶呤）聯(lián)合給藥時(shí)，可能會(huì)升高它們的濃度。澤布替尼不抑制肝攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP1B1和OATP1B3），或腎攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OAT1、OAT2和OCT2）。