包括2316名高血壓患者的安慰劑與代文?對(duì)照試驗(yàn)中，代文組的總不良事件（AE）發(fā)生率同安慰劑組的相似。
在一項(xiàng)使用320mg纈沙坦治療的642名高血壓患者中進(jìn)行的為期6個(gè)月的開(kāi)放擴(kuò)展試驗(yàn)中，不良事件的總發(fā)生率同安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中觀察到的相似。
10個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告的不良事件發(fā)生情況，患者服用纈沙坦10-320mg/日，直至12周。2316名患者中1281人，660人分別服用80mg、160mg，不良事件的發(fā)生率與用藥劑量及用藥時(shí)間無(wú)關(guān)，因此，將各種劑量下發(fā)生的不良事件合并統(tǒng)計(jì)。不良事件的發(fā)生率與性別、年齡、種族無(wú)關(guān)。
根據(jù)系統(tǒng)器官分類，臨床研究、上市后使用經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查的不良反應(yīng)列于下表。不良反應(yīng)按發(fā)生率由高到低分為如下幾類：非常常見(jiàn)（≥1/10）；常見(jiàn)（≥1/100，<1/10）；不常見(jiàn)（≥1/1000，<1/100）；罕見(jiàn)（≥1/10000，<1/1000）；非常罕見(jiàn)（<1/10000）。從每個(gè)組中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重性由高到低排列。
對(duì)于上市后使用經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查的所有不良反應(yīng)報(bào)告．不適于按照發(fā)生頻率進(jìn)行分組．因此其發(fā)生率記為“未知”。
高血壓患者的臨床試驗(yàn)中還觀察到以下不良事件（無(wú)論是否與研究藥物有關(guān)）：關(guān)節(jié)痛、無(wú)力、背痛、腹瀉、頭暈、頭痛、失眠、性欲降低、惡心、水腫、咽炎、鼻炎、竇炎、上呼吸道感染、病毒感染、心悸、便秘、口干、消化不良和腸胃脹氣、肌肉痙攣、焦慮、感覺(jué)異常、嗜睡、呼吸困難、陽(yáng)痿。
臨床試驗(yàn)中，發(fā)生頻率較低的其他事件包括胸痛、暈厥、厭食、嘔吐。
上市后的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)
上市后收到下列不良反應(yīng)：
超敏反應(yīng)：罕有血管性水腫的報(bào)告。在這些患者中，有些之前在其他藥物，包括ACE抑制劑治療期間發(fā)生過(guò)血管性水腫。曾發(fā)生過(guò)血管性水腫的患者不得再次使用本品。
消化道：肝酶水平升高以及極為罕見(jiàn)的肝炎報(bào)告
腎臟：腎功能損害、腎衰竭
臨床實(shí)驗(yàn)室檢查：高鉀血癥
皮膚病：脫發(fā)、大皰性皮炎
血液與淋巴組織：收到過(guò)極為罕見(jiàn)的血小板減少報(bào)告
血管：血管炎
在接受血管緊張素II受體阻斷劑治療的患者中收到過(guò)發(fā)生橫紋肌溶解的罕見(jiàn)病例的報(bào)告。
由于這些反應(yīng)是從一個(gè)大小不確定的人群自愿報(bào)告的，故并不能可靠地估計(jì)其發(fā)生頻度或確定與藥物暴露的因果關(guān)系。

胎兒和新生兒:在妊娠的中間三個(gè)月及最后三個(gè)月時(shí)應(yīng)用直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，可能損傷胚胎的腎功能，增加胚胎和新生兒患病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。
可能導(dǎo)致羊水過(guò)少，肺發(fā)育不全、骨骼畸形。潛在的新生兒不良反應(yīng)包括：顱骨發(fā)育不良、無(wú)尿、低血壓、腎衰竭以及死亡。當(dāng)發(fā)現(xiàn)妊娠時(shí)，應(yīng)立即停用本品。
低鈉和/或血容量不足: 極少數(shù)情況下，嚴(yán)重缺鈉和/或血容量不足患者（如：大劑量應(yīng)用利尿劑），應(yīng)用本品治療開(kāi)始時(shí)，可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。應(yīng)該在用藥之前，糾正低鈉和/或血容量不足，例如將利尿劑減量。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)該讓患者平臥，必要時(shí)靜脈輸注生理鹽水。血壓穩(wěn)定后可以繼續(xù)本品治療。
腎動(dòng)脈狹窄: 12例因單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的繼發(fā)性腎血管性高血壓患者短期服用本品，沒(méi)有引起腎血流動(dòng)力學(xué)、肌酐、尿素氮（BUN）明顯變化。由于其他作用于腎素-血管緊張素-醛固醇系統(tǒng)（RAAS）的藥物可能使單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者的BUN和肌酐升高，建議作為安全手段監(jiān)測(cè)BUN和肌酐。
腎功能損害: 輕中度腎功能損害患者無(wú)需調(diào)整起始劑量。腎功能損害患者使用本品需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。沒(méi)有嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率＜30 ml/min）患者使用本品的資料，不推薦使用（見(jiàn)[禁忌]）。不能在糖尿病患者合用本品與阿利吉侖。避免在腎功能損害（肌酐清除率＜60 ml/min）的患者聯(lián)合使用本品與阿利吉侖。
由于對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的抑制作用，易感個(gè)體可能會(huì)發(fā)生腎功能改變。對(duì)于腎功能可能部分依賴于RAAS活性的患者（例如腎動(dòng)脈狹窄、慢性腎功能受損、嚴(yán)重的充血性心力衰竭、或者血液容量不足），使用抑制 RAAS 的藥物（包括代文@）時(shí)，導(dǎo)致急性腎功能損害（包括急性腎衰）的風(fēng)險(xiǎn)增高。此類敏感患者使用本品時(shí)應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)腎功能。
肝功能損害: 非膽管源性、無(wú)膽汁淤積的輕中度肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。纈沙坦主要以原型從膽汁排泄，膽道梗阻患者排泄減少（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。膽道梗阻、膽汁淤積患者應(yīng)慎用本品。對(duì)于重度肝功能損害患者沒(méi)有可供推薦的劑量。肝功能損害患者使用本品需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。
血管性水腫: 纈沙坦治療的患者報(bào)告有發(fā)生血管性水腫，包括喉和聲門水腫，引起氣道阻塞和/或面部、嘴唇、咽，和/或舌腫脹；其中一些患者曾有使用其他藥物 （包括ACE抑制劑）時(shí)出現(xiàn)血管性水腫的歷史。發(fā)生血管性水腫的患者應(yīng)立即停用代文?，且不得再次使用。
雙重阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)：對(duì)聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素II受體拮抗劑（包括代文@）與ACE抑制劑或阿利吉侖應(yīng)當(dāng)非常慎重。當(dāng)聯(lián)合使用本品與其他阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)血壓、腎功能和電解質(zhì)。

育齡婦女：對(duì)于有懷孕可能的婦女，醫(yī)生在處方作用于RAAS的藥物時(shí)應(yīng)告知 其該類藥物在妊娠期的潛在風(fēng)險(xiǎn)。作為也直接作用于RAAS的藥物，準(zhǔn)備妊娠的婦女應(yīng)禁用代文?。
妊娠：鑒于血管緊張素II拮抗劑的作用機(jī)制，不能排除本品對(duì)胎兒的危害。已經(jīng)有報(bào)告表明：在妊娠第2個(gè)和第3個(gè)3 個(gè)月時(shí)，子宮內(nèi)給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（作用于RAAS的一種特定類別的藥物）會(huì)給發(fā)育中的胎兒帶來(lái)?yè)p傷，或者導(dǎo)致胎兒死亡。因此，與其它直接作用于 RAAS 的藥物相似，妊娠期婦女不應(yīng)使用本品（見(jiàn)[禁忌]）。 此外，在回顧性資料中有在妊娠第1個(gè)3個(gè)月時(shí)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑存在先天缺陷的潛在性風(fēng)險(xiǎn)。已有孕婦無(wú)意中服用纈沙坦時(shí)，發(fā)生自然流產(chǎn)、羊水過(guò)少和新生兒腎功能不全的報(bào)告。所有在宮內(nèi)曾與本品接觸過(guò)的新生兒應(yīng)密切觀察，保證足夠的尿量、防止高血鉀、監(jiān)測(cè)血壓。必要時(shí)采用適當(dāng)治療措施（如再水化），清除藥物。
哺乳：尚不清楚纈沙坦是否在人乳中排泄。由于纈沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。因此本品不宜用于哺乳期婦女。
生育力：尚無(wú)信息表明代文?影響人類生育力。大鼠研究未顯示纈沙坦對(duì)生育力有影響（見(jiàn)[藥理毒理]）。

已對(duì)本品與以下藥物的相互作用進(jìn)行了研究：西米替丁、華法令、呋噻米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列本脲，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的藥物相互作用。
由于纈沙坦幾乎不經(jīng)過(guò)代謝，臨床沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素 P450 系統(tǒng)的藥物發(fā)生相互影響。
雖然纈沙坦大部分與血漿蛋白結(jié)合，但是體外實(shí)驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它在這一水平與其他血漿蛋白結(jié)合藥物（如雙氯芬酸、呋塞米、華法令）發(fā)生相互作用。
沒(méi)有纈沙坦與鋰合用的經(jīng)驗(yàn)。所以建議在纈沙坦與鋰合用時(shí)，定期監(jiān)測(cè)血清鋰濃度。
鉀： 纈沙坦與腎素血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑、保鉀利尿劑（如螺內(nèi)脂、氨苯喋啶、阿米洛利）、鉀補(bǔ)充劑、含鉀的鹽替代品或其他能增加血鉀濃度的藥物（肝素等）合用時(shí)，可導(dǎo)致血鉀濃度升高和引起心力衰竭患者血清肌酐升高。因此，聯(lián)合用藥時(shí)需要注意監(jiān)測(cè)血清鉀。
非甾體類抗炎藥（NSAIDs）包括選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑（COX-2）:當(dāng)同時(shí)服用血管緊張素II受體拮抗劑和非甾體類抗炎藥，會(huì)降低抗高血壓作用。此外，對(duì)于老年患者、血容量減少患者（包括接受利尿劑治療者）、或有腎功能損害者，同時(shí)使用血管緊張素II受體拮抗劑和非甾體類抗炎藥，可能會(huì)使腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，對(duì)于正在使用非甾體類抗炎藥的患者，如要開(kāi)始或調(diào)整纈沙坦的治療，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。
鋰劑：有報(bào)告顯示聯(lián)合使用鋰劑與ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑（包括代文?），可引起可逆性血清鋰濃度升高和鋰中毒。因此，合并用藥期間建議小心監(jiān)測(cè)血清鋰濃度水平。如果同時(shí)使用利尿劑，鋰中毒的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)隨著代文?的使用進(jìn)一步增加。
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：人肝臟組織進(jìn)行的一項(xiàng)體外研究結(jié)果表明，纈沙坦是肝臟攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OATP1B1 和肝臟外排性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MRP2的底物。合并使用攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（利福平，環(huán)孢霉素）或者外排性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（利托那韋）可能會(huì)增加纈沙坦的全身暴露量。
雙重阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)：與單藥治療比較， 聯(lián)合使用血管緊張素 II 受體拮抗劑、 ACE 抑制劑、 或阿利吉侖從而對(duì) RAS 系統(tǒng)進(jìn)行雙重阻斷， 會(huì)使低血壓、高鉀血癥、腎功能異常（包括急性腎功能衰竭）的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對(duì)聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素II受體拮抗劑（包括代文@）與ACE抑制劑或阿利吉侖應(yīng)當(dāng)非常慎重。當(dāng)聯(lián)合使用本品與其他阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)血壓、腎功能和電解質(zhì)。不能在糖尿病患者合用本品與阿利吉侖。避免在腎功能損害（肌酐清除率＜60ml/min）的患者聯(lián)合使用本品與阿利吉侖。

藥理作用
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活劑是血管緊張素II，是由血管緊張素I在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）作用下形成的。血管緊張素II與各種組織細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合。它有多種生理效應(yīng)，包括直接或間接參與血壓調(diào)節(jié)。血管緊張素II是一種強(qiáng)力縮血管物質(zhì)，具有直接的升壓效應(yīng)，同時(shí)還可促進(jìn)鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。
纈沙坦是一種口服有效的特異性血管緊張素（AT）II受體拮抗劑，它選擇性作用于AT1受體亞型，產(chǎn)生對(duì)血管平滑肌和腎上腺等的藥理作用。AT2受體亞型與心血管效應(yīng)無(wú)關(guān)。纈沙坦對(duì)AT1受體沒(méi)有任何部分激動(dòng)劑的活性。纈沙坦與AT1受體的親和力比AT2受體強(qiáng)20000倍。
ACE將血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II，并降解緩激肽。血管緊張素II受體拮抗劑一纈沙坦對(duì)ACE沒(méi)有抑制作用，不引起緩激肽和P物質(zhì)的潴留，所以不會(huì)引起咳嗽。纈沙坦對(duì)其他已知的在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無(wú)影響。
纈沙坦降低升高的血壓，同時(shí)不影響心率。對(duì)大多數(shù)患者，單劑口服2小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生降壓效果，4~6小時(shí)達(dá)作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時(shí)以上。重復(fù)給藥時(shí)，治療2~4周后達(dá)最大降壓療效，并在長(zhǎng)期治療期間保持療效。與噻嗪類利尿劑合用可進(jìn)一步顯著增強(qiáng)降壓效果。突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他臨床不良事件。在對(duì)高血壓患者進(jìn)行的多劑量研究中，纈沙坦對(duì)總膽固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸水平?jīng)]有明顯影響。
毒理研究
遺傳毒性：
纈沙坦 Ames 試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠 V79 細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
大鼠經(jīng)口給予纈沙坦劑量達(dá)200mg/kg/天，未見(jiàn)對(duì)雌性和雄性大鼠生育力的明顯不良影響，為人體最大推薦劑量（按體表面積計(jì)算，體重60kg，人體給藥劑量為320mg/天）的6倍。妊娠小鼠和妊娠大鼠經(jīng)口給予纈沙坦劑量達(dá)600mg/kg/天，妊娠兔經(jīng)口給藥劑量達(dá)10mg/kg/天，未見(jiàn)對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育的明顯影響。妊娠大鼠在器官形成期、妊娠晚期和哺乳期間經(jīng)口給予母體毒性（體重增加值和攝食量降低）劑量的纈沙坦600mg/kg，可見(jiàn)胚胎體重、胎仔出生體重和存活率明顯降低，胎仔發(fā)育遲緩。妊娠兔的胚胎-胎仔毒性（如胚胎吸收、整窩丟失、流產(chǎn)和胎仔低體重）與纈沙坦劑量為5mg/kg/d和10mg/kg/d時(shí)的母體毒性（發(fā)生死亡）有關(guān)。NOAEL值在小鼠、大鼠和兔分別為600mg/kg/d、200mg/kg/d和2mg/kg/d，分別相當(dāng)于人體最大推薦劑量（按體表面積計(jì)算，體重60kg，人體給藥劑量為320mg/d）的9倍、6倍和0.1倍。
致癌性：
小鼠和大鼠摻食法給予纈沙坦劑量分別達(dá)160和200mg/kg/天，連續(xù)給藥2年，未見(jiàn)致癌性，分別為人體最大推薦劑量（按體表面積計(jì)算，體重60kg，人體給藥劑量為320mg/天）的2.6和6倍。

吸收：口服纈沙坦一種藥物后2?4小時(shí)血漿濃度達(dá)峰值。本品的平均絕對(duì)生物利用度為23％。進(jìn)食時(shí)服用纈沙坦，使AUC減少48％，但是無(wú)論是否進(jìn)食時(shí)服用，8小時(shí)后的血藥濃度相似。AUC減少對(duì)臨床療效無(wú)明顯影響，本品可以進(jìn)餐時(shí)或空腹服用。
分布： 靜脈給藥后纈沙坦的穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升，表明纈沙坦不廣泛分布到組織中。纈沙坦絕大部分（94?97°％）與血清蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合。
生物轉(zhuǎn)化：大部分纈沙坦不會(huì)發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，只有約20％的纈沙坦會(huì)轉(zhuǎn)化為代謝物。血漿中存在羥基代謝物，但濃度很低（低于纈沙坦AUC的10％）。該代謝物沒(méi)有藥理學(xué)活性。
清除：纈沙坦以多指數(shù)衰變動(dòng)力學(xué)代謝（α相半衰期＜1小時(shí)，終末半衰期約9小時(shí)）。纈沙坦主要經(jīng)糞便（約占 83％）和尿（約占 13％）以原型排泄。靜脈給藥后， 纈沙坦的血漿清除率約為2 L/h，腎清除率為0.62 L/h （約占總清除率的30％）。纈沙坦的半衰期為 6 小時(shí)。
在研究的劑量范圍內(nèi)，纈沙坦藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈線性。重復(fù)給藥時(shí)，纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)特征與單次給藥相似；每天服用一次時(shí)，纈沙坦很少引起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似。
與肝血流量（30升/小時(shí)）相比，血漿清除速度相對(duì)較慢（大約2升/小時(shí)）。
特殊臨床情況下的藥代動(dòng)力學(xué)
老年人：與青年志愿者相比，一些老年人（＞65歲）纈沙坦全身組織濃度稍增高，但無(wú)臨床意義。
腎功能損害患者：由于纈沙坦僅有 30％從腎排泄，腎功能與纈沙坦系統(tǒng)暴露量間無(wú)明確相關(guān)性。 因此，輕中度腎功能損害患者不需要調(diào)整劑量（嚴(yán)重腎功能受損見(jiàn)禁忌）。尚未見(jiàn)關(guān)于血液透析患者的研究，但鑒于纈沙坦與血清蛋白高度結(jié)合，不大可能經(jīng)透析清除。
肝功能損害患者：大約70％的纈沙坦以原型經(jīng)膽汁排泄，纈沙坦不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，因此，纈沙坦系統(tǒng)暴露量與肝功能不全無(wú)關(guān)。對(duì)非膽管源性、無(wú)淤膽的輕中度肝功能不全患者，不必調(diào)整劑量。膽汁性肝硬變或膽道梗阻患者，纈沙坦的AUC增加約1倍（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。