上市前的經驗： 在全球范圍的臨床試驗中，三千七百多名患者（年齡19－87 歲）服用了西地那非。其中五百五十多名患者的治療時間在一年以上。 在安慰劑對照臨床試驗中，試驗組因不良事件停藥率 （2.5％）較安慰劑組（2.3％）無顯著差異。不良事件一般是短暫的、性質多為輕到中度。 在各種形式的臨床試驗中，試驗組患者報告的不良事件通常相似。固定劑量試驗中，某些不良事件的發(fā)生隨劑量增加而增加。通常，靈活劑量試驗更能反映藥物的推薦劑量用法，試驗中所見不良事件的性質與固定劑量試驗相似。 固定劑量試驗中，一些不良反應的發(fā)生率隨劑量增高而增加。靈活劑量試驗反應了藥物的推薦劑量用法，試驗中所見不良事件的類型與固定劑量試驗相似。當服用劑量高于推薦的劑量 范圍時，不良反應類似于下表 1 中所述，但一般會發(fā)生的更頻繁。 表 1. 在固定劑量的 II/III 期 研究中 ，≥2％患者報告、且試驗組多于安慰劑組的不良反應 * 視覺異常：輕度到中度，一過性，主要表現(xiàn)為視物色淡，但也有對光的敏感增強或視物模糊。 在靈活劑量、安慰劑對照、為期26周的臨床試驗中，按推薦方法服用本品（按需服藥），每周服用西地那非至少一次的患者報告了以下不良事件： 以下不良事件雖然發(fā)生率>2％，但試驗組與安慰劑組發(fā)生率相同。它們是：呼吸道感染、背痛、流感癥狀和關節(jié)痛。 在固定劑量試驗中，消化不良（17％）和視覺異常（11％）在100毫克劑量組比低劑量組常見。超過推薦劑量范圍時，不良事件的表現(xiàn)與前相似，但報告頻度增加。 以下為對照臨床試驗中，發(fā)生率<2％的不良事件。尚不能肯定其發(fā)生是否由西地那非所致。在此包括了那些可能與用藥相關的事件，但省略了輕微事件和不準確的報告。 全身反應：面部水腫、光敏反應、休克、乏力、疼痛、寒戰(zhàn)、意外跌倒、腹痛、過敏反應、胸痛、意外損傷。 心血管系統(tǒng)：心絞痛、房室傳導阻滯、偏頭痛、暈厥、心動過速、心悸、低血壓、體位性低血壓、心肌缺血、腦血栓形成、心臟驟停、心力衰竭、心電圖異常、心肌病。 消化系統(tǒng)：嘔吐、舌炎、結腸炎、吞咽困難、胃炎、胃腸炎、食道炎、口腔炎、口干、肝功能異常、直腸出血、齒齦炎。 血液和淋巴系統(tǒng)：貧血和白細胞減少癥。 代謝和營養(yǎng)：口渴、水腫、痛風、不穩(wěn)定性糖尿病、高血糖、外周性水腫、高尿酸血癥、低血糖反應、高鈉血癥。 骨骼肌肉系統(tǒng)：關節(jié)炎、關節(jié)病、肌肉痛、肌腱斷裂、腱鞘炎、骨痛、肌無力、滑膜炎。 神經系統(tǒng)：共濟失調、肌張力過高、神經痛、神經病變、感覺異常、震顫、眩暈、抑郁、失眠、嗜睡、多夢、反射遲緩、感覺遲鈍。 呼吸系統(tǒng)：哮喘、呼吸困難、喉炎、咽炎、鼻竇炎、支氣管炎、痰多、咳嗽。 皮膚及其附屬器：蕁麻疹、單純性皰疹、瘙癢、出汗、皮膚潰瘍、接觸性皮炎、剝脫性皮炎。 特殊感覺：突發(fā)聽力減退或喪失、瞳孔擴大、結膜炎、畏光、耳鳴、眼痛、眼出血、白內障、眼干、耳鳴、耳痛。 泌尿生殖系統(tǒng)：膀胱炎、夜尿、尿頻、乳腺增大、尿失禁、異常射精、生殖器水腫和缺乏性高潮、乳腺增大。 基于對照臨床試驗安全性數據庫的分析顯示，服用西地那非的患者無論是否同時服用抗高血壓藥物，不良反應沒有顯著差異。這是一個回顧性分析，不足以發(fā)現(xiàn)任何預先指定的不良反應的差別。 上市后的經驗： 心血管及腦血管系統(tǒng) 上市后曾報告下列與應用西地那非有時間聯(lián)系的嚴重心血管不良事件：心肌梗死、心原性猝死、室性心律失常、腦出血、一過性腦缺血和高血壓。上述患者絕大多數（雖非全部）原已存在心血管危險因素。所報告的事件許多發(fā)生于性活動過程中或剛剛結束后；個別發(fā)生在服用西地那非后不久尚未進行性活動時。還有一些報告的事件發(fā)生在服藥或性活動后幾小時甚至幾天。對于這些事件，尚無法確定它們是否直接與西地那非相關，還是與性活動、已存在的心血管疾病、上述因素的共同作用或其它因素有關（心血管方面的重要信息詳見“警告”）。 血液和淋巴系統(tǒng) 血管阻塞危象：在一個提早終止的，鐮狀細胞病繼發(fā)肺動脈高血壓(PAH)患者使用 REVATIO(西地那非)的小規(guī)模研究中，與被隨機分配至安慰劑的患者相比，接受西地那非的患者報告發(fā)生血管阻塞危象需要住院的情況更常見。本發(fā)現(xiàn)與接受枸櫞酸西地那非片治療的 ED男性的臨床相關性尚不清楚。 特殊感覺： 上市后有突發(fā)聽力減退或喪失的個別病例報導，與使用PDE5 抑制劑（包括本品）有時間相關性。其中一些患者，可能存在引起耳科相關不良事件的基礎疾病或其它因素。很多病例的隨訪信息有限。不能確定突發(fā)聽力減退或喪失是否與使用本品直接相關，是否與患者已存在聽力喪失的危險因素相關，也無法判斷是否為以上兩個因素的共同作用或是否存在其它原因 (見“[注意事項]/患者須知”部分)。 其它事件 上市后報告的其它與服用西地那非有時間聯(lián)系、但未在上市前研究中出現(xiàn)的不良事件有： 神經系統(tǒng)：癲癇發(fā)作，癲癇復發(fā)，焦慮，短暫性全面遺忘癥。 呼吸系統(tǒng)：鼻衄。 泌尿生殖系統(tǒng)：勃起時間延長、異常勃起（見“警告”）和血尿。 特殊感覺：復視、短暫視覺喪失或視力下降、紅眼或眼部充血、眼部燒灼感、眼部腫脹和壓迫感、眼內壓增高、視網膜血管病變或出血、玻璃體剝離、黃斑周圍水腫等。 在PDE5 抑制劑包括萬艾可的上市后應用中，均有與用藥時間相關的非動脈性前部缺血性視神經?。∟AION）的罕見報告。NAION 是一種可引起視力下降包括永久性喪失的疾病，在大多數但非所有情況下，這些患者均具有潛在的患NAION 的解剖或血管方面的基礎或危險因素，包括但不限于：低杯盤比，年齡超過50 歲，糖尿病，高血壓，冠狀動脈疾病，高脂血癥和吸煙。不能確定這些事件與應用PDE5 抑制劑直接相關；或與患者的基礎血管危險因素或解剖缺陷有關；或是二者的共同作用；抑或是其他因素所致。（見“[注意事項]/患者須知”部分）。 血液淋巴系統(tǒng)：血管阻塞危象與接受萬艾可治療的ED 男性的臨床相關性尚不清楚。

由于已知的本品對一氧化氮/cGMP途徑的作用（見“藥理毒理”），西地那非可增強硝酸酯的降壓作用。故服用任何劑型硝酸酯的患者，無論是規(guī)律服用或間斷服用，均為禁忌癥。 禁止PDE5 抑制劑（包括西地那非）與鳥苷酸環(huán)化酶激動劑（例如利奧西呱）合用，因為這樣可能會引起癥狀性低血壓。 患者服用西地那非后，何時可以安全地服用硝酸酯類藥物（如需要）目前尚不清楚。根據健康志愿者藥代動力學資料，單劑口服 100毫克，24小時后血漿西地那非濃度約為2ng/ml（峰值血藥濃度約為440 ng/ml ）（見“藥代動力學”）。以下患者服藥24小時后血漿西地那非濃度較健康志愿者高3－8倍：年齡65歲以上、肝損害（如肝硬化）、嚴重腎損害（肌酐清除率30毫升/ 分鐘以下）、同時服用細胞色素P4503A4的強抑制劑如紅霉素等。盡管服藥24小時后的西地那非血藥濃度遠遠低于峰濃度，但尚不了解此時是否可以安全地服用硝酸酯類藥物。 已知對本品中任何成份過敏的患者禁用。 警告 性活動對已有心血管疾病患者的心臟有潛在危險。因此，其心血管狀態(tài)不宜進行性活動的患者一般不應使用包括西地那非在內的治療勃起功能障礙的藥物。 由于西地那非使體循環(huán)血管舒張，健康志愿者的仰臥位血壓發(fā)生短暫的降低（平均最大降幅 8.4/5.5mmHg）（見 [ 藥理毒理 ]）。通常在大多數患者，此種影響的結果可以不計，但醫(yī)師開處方前仍要仔細斟酌這種血管舒張效應是否會給伴有心血管疾病的患者帶來不良的后果，尤其是在性活動時。 有下列潛在疾病的患者對包括西地那非在內的血管擴張劑的作用可能尤為敏感——包括左心室流出道梗阻（如主動脈狹窄，特發(fā)性肥厚性主動脈瓣下狹窄）和伴有血壓自主控制嚴重損害的疾病。 目前，沒有以下人群應用西地那非的安全性和有效性的臨床對照試驗資料。對此類患者，處方須謹慎： 最近 6 個月內曾有心肌梗塞、休克或危及生命的心律失常的患者； 靜息狀態(tài)低血壓（血壓 90/50mmHg 以下）或高血壓（血壓 170/110mmHg 以上）的患者； 有心力衰竭或冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的患者； 色素視網膜炎的患者（少數此病患者有視網膜磷酸二酯酶的遺傳性異常）。 鐮狀細胞性貧血或相關貧血患者。 國外批準本品上市后，有少量勃起時間延長（超過 4小時）和異常勃起（痛性勃起超過 6 小時）的報告。如持續(xù)勃起超過 4小時，患者應立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織 將可能受到損害并可能導致永久性的勃起功能喪失。 同時服用蛋白酶抑制劑 Ritonavir 會顯著增加西地那非的血藥濃度（AUC 增加 11 倍）。服用 Ritonavir 的患者需慎用西地那非。有關高血藥濃度西地那非對受試者影響的資料很有限，僅知道視覺異常在高劑量時更常見。某些服用高劑量西地那非（200~800mg）的健康受試者報告了血壓下降、暈厥和勃起時間延長。為減少服用 Ritonavir 的患者發(fā)生不良事件的可能性，建議減小其西地那非的用藥劑量。

一般事項 診斷勃起功能障礙的同時應明確其潛在的病因，進行全面的醫(yī)學檢查后確定適當的治療方案。 在給病人應用西地那非之前，須注意以下一些重要問題： PDE5（5型磷酸二酯酶）抑制劑與α受體阻滯劑合用時需謹慎。PDE5抑制劑（包括本品）與α受體阻滯劑同為血管擴張劑，都具有降低血壓的作用。當合用血管擴張劑時，可以預期對血壓的作用可能累加。在部分患者中，這兩類藥物合用可顯著降低血壓，導致低血壓癥狀（如頭暈、頭昏、昏厥）（見[藥物相互作用]）。 還應注意以下情況： – 患者接受西地那非治療前，應已經達到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)。單獨服用α受體阻滯劑治療血流動力學不穩(wěn)定的患者，合用PDE5抑制劑后發(fā)生低血壓癥狀的風險增加。 – 接受α受體阻滯劑治療已達穩(wěn)定狀態(tài)的患者，PDE5抑制劑應從最低劑量開始服用。 – 對于已經服用理想劑量PDE5抑制劑的患者，接受α受體阻滯劑治療應從最低劑量開始。同時服用PDE5抑制劑，隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加，可能進一步降低血壓。 – 聯(lián)合應用PDE5抑制劑與α受體阻滯劑的安全性可能受其它因素的影響，包括血管內容量不足和其它抗高血壓藥物。 西地那非使體循環(huán)血管擴張，可能增強其它抗高血壓藥物的降壓作用。 在主要的臨床試驗中包括了同時服用多種抗高血壓藥物的患者。另一個獨立的藥物相互作用研究顯示，服用5mg 或10mg 氨氯地平的高血壓患者加用本品100mg 時，收縮壓和舒張壓平均進一步降低8mmHg 和7mmHg（見[藥物相互作用]）。 良性前列腺增生（BPH）患者同時服用α 受體阻滯劑多沙唑嗪（4mg）和西地那非（25mg），臥位收縮壓和舒張壓平均進一步各降低7mmHg。如同時服用更大劑量西地那非和多沙唑嗪（4mg），在服藥后1~4 小時內有個別患者出現(xiàn)體位性低血壓癥狀的報告。給予α 受體阻滯劑治療的患者同時服用西地那非可能會在一些患者中引起低血壓癥狀。因此，西地那非劑量如超過25mg，不應在服用α 受體阻滯劑4 小時之內服用。 目前未知出血性疾病患者和活動性消化道潰瘍患者服用西地那非是否安全。 以下疾病患者慎用西地那非：陰莖解剖畸形（如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie 氏?。滓痍幥o異常勃起的疾?。ㄈ珑牋罴毎载氀?、多發(fā)性骨髓瘤、白血?。?。 上市后經驗，有與西地那非相關的勃起時間延長和異常勃起的報告。如持續(xù)勃起超過 4 小時，患者應立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導致永久性的勃起功能喪失。 其他 PDE5 抑制劑，或含有西地那非的其他肺動脈高壓（PAH）治療藥物（Revatio），或者其他勃起功能障礙的治療方法與本品合用的安全性和有效性尚未經研究。故不推薦聯(lián)合使用。 無論單獨使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。體外實驗中，本品增強硝普鈉（一種一氧化氮供體）的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用，但未進行過類似的人體研究。 患者須知 醫(yī)生應給患者講解禁止西地那非與硝酸酯同時服用（無論后者是規(guī)律還是間斷用藥）。 醫(yī)生應告知患者，西地那非有增強α受體阻滯劑和其它抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。同時服用西地那非和α受體阻滯劑可能會引起一些患者的低血壓癥狀。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時，西地那非治療前，患者應已經達到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)，并且西地那非應該從最低劑量開始服用。 醫(yī)生應給患者講解在已有心血管危險因素存在時，性活動對心臟有潛在的危險。在性活動開始時如出現(xiàn)心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動，并與醫(yī)生討論這些情況。 醫(yī)生應告知患者，若出現(xiàn)單眼或雙眼突然視力喪失，應立即停止服用所有5 型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，包括萬艾可，并向醫(yī)生咨詢。該情況可能是非動脈性前部缺血性視神經?。∟AION）的表現(xiàn)，NAION 是可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病，在所有PDE5 抑制劑的上市后應用中均有與用藥時間相關的NAION 的罕見報告。一項觀察性研究對近期使用 PDE5 抑制劑類藥物是否與 NAION的急性發(fā)作有關進行了評估。結果顯示，在使用PDE5 抑制劑的 5 個半衰期內，NAION 的風險增加了大約 2 倍。已發(fā)表的文獻資料顯示，在普通人群中，NAION的年發(fā)病率為每 10 萬男性（ ≥50 歲）中 2.5～11.8 個病例。若發(fā)生突然視力喪失，應建議患者停止服用西地那非并且立刻咨詢醫(yī)師。已經發(fā)生過 NAION 的個體，NAION再發(fā)的風險增高。醫(yī)生應告知曾發(fā)生過單眼 NAION 的患者：不論血管擴張藥物如 PDE5 抑制劑是否會對他們有不良影響，他們再次發(fā)生 NAION 的風險都會增加。在這些患者中，僅在預期獲益超過風險的情況下，才應謹慎使用 PDE5 抑制劑（包括西地那非）。 醫(yī)生應告知患者，如果突然發(fā)生聽力減退或喪失，應停止服用PDE5 抑制劑（包括本品），并盡快就醫(yī)。此類事件可伴隨耳鳴和頭暈，據報導與服用PDE5 抑制劑（包括本品）有時間相關性。但不能確定此類事件是否與使用PDE5 抑制劑或其它因素有直接關系(見[不良反應]/上市前經驗部分及上市后經驗部分)。 醫(yī)生應警告患者：國外批準本品上市后，有少量勃起時間延長 （超過4 小時）和異常勃起（痛性勃起超過6 小時）的報告。如持續(xù)勃起超過4 小時，患者應立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導致永久性的勃起功能喪失。 醫(yī)生應告知患者，本品不應與其它PDE5 抑制劑合用。本品與其它PDE5 抑制劑合用的安全性和有效性尚未經研究。 西地那非對性傳播疾病無保護作用。應酌情告知患者預防性傳播疾病（包括人類免疫缺陷病毒，HIV）的措施。

其他藥物對西地那非的作用 體外實驗：本品代謝主要通過細胞色素P4503A4（主要途徑）和2C9（次要途徑）。故這些同功酶的抑制劑會降低西地那非的清除，而這些同功酶的誘導劑會增加西地那非的清除。 體內試驗：健康志愿者同時服用本品50毫克和西咪替?。ㄒ环N非特異性細胞色素P450抑制劑）800毫克，導致血漿西地那非濃度增高56％。 當單劑西地那非100毫克與細胞色素P4503A4的特異性抑制劑紅霉素（500毫克一日兩次，共5天達到穩(wěn)態(tài)）合用時，西地那非的藥時曲線下面積（AUC）升高182％。此外，在健康男性志愿者進行的一項研究中，當HIV蛋白酶抑制劑saquinavir（另一種CYP4503A4抑制劑）達穩(wěn)態(tài)時（1200毫克，一日三次），服用單劑100毫克西地那非則后者的Cmax提高140％，AUC增加210％。西地那非不影響saquinavir的藥代動力學。酮康唑和伊曲康唑等更強效的CYP4503A4抑制劑，上述作用可能更大。臨床試驗的人群數據亦表明，當與CYP4503A4抑制劑（如酮康唑、紅霉素、西咪替丁）合用時，西地那非的清除率降低（見“用法與用量”）。 在健康男性志愿者進行的另一項研究中，當HIV蛋白酶抑制劑retonavir（為CYP450的高效抑制劑）達穩(wěn)態(tài)時（500毫克，一日兩次），單劑服用100毫克西地那非則后者Cmax提高300％（4倍），AUC增加1000％（11倍）。服藥24小時后，血漿西地那非濃度仍接近200ng/ml，而單用西地那非時僅約5ng/ml。這與retonavir對很多CYP450底物有顯著作用一致。本品不影響retonavir的藥代動力學（見“用法與用量”）。 雖然沒有研究西地那非與其他蛋白酶抑制劑合用后的相互作用，但可以預測合用后會提高西地那非的血漿濃度水平。 一項男性健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用穩(wěn)態(tài)劑量的西地那非(80 mg，每日三次)與穩(wěn)態(tài)劑量的內皮素受體拮抗劑波生坦 (125 mg，每日兩次，一種CYP3A4 、CYP2C9 的中等強度誘導劑，也可能是細胞色素 P450 2C19 的中等強度誘導劑)時，西地那非AUC 下降63％，西地那非Cmax 下降55％?？梢灶A測，同時服用強效CYP3A4 誘導劑如利福平會引起血漿西地那非水平更多地下降。 單劑抗酸藥（氫氧化鎂/氫氧化鋁）對本品的生物利用度沒有影響。 臨床試驗中患者的藥代動力學數據顯示，CYP4502C9抑制劑（如甲苯磺丁脲，華法林）、CYP4502D6抑制劑（如選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑，三環(huán)抗抑郁藥）、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等，對西地那非的藥代動力學沒有影響。袢利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產物（N－去甲基西地那非）的AUC增加62％，而非選擇性b－受體阻滯劑使其增加102％。這些對西地那非代謝產物的影響不會引起臨床變化。 西地那非對其他藥物的作用 體外實驗：本品是一種細胞色素P4501A2、2C9、 2C19、2D6、2E1和3A4（IC50>150μM）的弱抑制劑。由于服用推 薦劑量西地那非后其血漿峰濃度約為1μM，故西地那非不會改變 這些同功酶作用 底物的清除。 體內試驗：高血壓患者同時服用西地那非（100毫克）和氨氯地平5毫克或10毫克，仰臥位收縮壓平均進一步降低8mmHg，舒張壓平均進一步降低7mmHg。 未發(fā)現(xiàn)經CYP4502C9代謝的甲苯磺丁脲（250毫克）和華法林（40毫克）與西地那非有明顯的相互作用。 西地那非（50毫克）不增加阿司匹林（150毫克）所致的出血時間延長。 西地那非與酒精同服時對血壓的影響 健康志愿者平均最大血漿酒精濃度為0.08％時，西地那非（50毫克）不增強酒精的降壓作用。酒精單用時收縮壓最大降低 17.4 mmHg，而當同時服用西地那非時收縮壓最大降低 18.5 mmHg。酒精單用時舒張壓最大降低 11.1mmHg，而當同時服用西地那非時舒張壓最大降低 17.2 mmHg。未見體位性頭暈或體位性低血壓的報告。該試驗未評估西地那非最大推薦劑量100mg。 一項健康男性志愿者的研究表明：西地那非（100毫克）不影響 HIV蛋白酶抑制劑saquinavir和ritonavir穩(wěn)態(tài)時的藥代動力學，后兩者都是CYP4503A4的底物。 穩(wěn)態(tài)劑量的西地那非 (80 mg，每日三次)引起波生坦(125 mg，每日兩次)的AUC 增加50％，Cmax 提高42％。

藥理作用 本品是治療勃起功能障礙的口服藥物。它是西地那非的枸櫞酸鹽，一種環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）特異的5 型磷酸二酯酶（PDE5）的選擇性抑制劑。 作用機制 陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內一氧化氮（NO）的釋放。NO 激活鳥苷酸環(huán)化酶，導致環(huán)磷酸鳥苷 (cGMP) 水平增高，使得海綿體內平滑肌松弛，血液流入。西地那非對離體人海綿體無直接松弛作用，但能夠通過抑制海綿體內分解cGMP 的5 型磷酸二酯酶（PDE5）來增強一氧化氮（NO）的作用。當性刺激引起局部NO 釋放時，西地那非抑制PDE5可增加海綿體內cGMP 水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體。在沒有性刺激時，推薦劑量的西地那非不起作用。 體外實驗顯示西地那非對PDE5 具有選擇性。它對PDE5 的作用遠較對其他已知的磷酸二酯酶強（是對PDE6 作用的10 倍，對PDE1 作用的80 多倍、對PDE2，PDE3，PDE4，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10，PDE11 作用的700 多倍）。西地那非對PDE5 的選擇性大約為對PDE3 的4000 倍，由于后者與心肌收縮力的控制有關，故該特點有重要的意義。西地那非對PDE5 的作用約是對PDE6 作用的10 倍。PDE6 是存在于視網膜中的一種酶，與視網膜的光轉化通路有關。西地那非對PDE6 的選擇性相對較低是它在高劑量或高血漿濃度時出現(xiàn)色覺異常的原因。 除人海綿體平滑肌外，在血小板、血管和內臟平滑肌以及骨骼肌內也發(fā)現(xiàn)低濃度的PDE5存在。西地那非對這些組織中PDE5 的抑制，可能是其增強一氧化氮的抗血小板聚集作用（體外實驗）、抑制血小板血栓形成（體內實驗）以及舒張外周動靜脈（體內實驗）的基礎。 西地那非對勃起反應的作用：對器質性或心理性勃起功能障礙患者進行的8 個雙盲、安慰劑交叉對照試驗中，經硬度計測量勃起硬度和持續(xù)時間發(fā)現(xiàn)：服用西地那非后，性刺激引起的勃起較安慰劑組有改善。大多數試驗在服藥后約60 分鐘評估西地那非的藥效。經硬度計測量發(fā)現(xiàn)，勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。一項測定藥效持續(xù)時間的試驗顯示，藥效可持續(xù)至4 小時，但反應較2 小時時弱。 西地那非對血壓的影響：健康男性志愿者單劑口服西地那非100mg，導致坐位血壓下降（收縮壓/舒張壓平均最大降幅8.3/5.3 mmHg）。服藥后 1-2 小時坐位血壓下降最明顯，服藥后8小時則與安慰劑組無差別。25mg、50mg 或100mg 西地那非對血壓的影響相似，故在此劑量范圍內，這一作用與藥物劑量和血藥濃度無關。在同時服用硝酸酯類藥物的患者這種作用更大（見[禁忌]）。 圖1 健康志愿者坐位收縮壓較服藥前變化的均值 西地那非對心臟參數的影響 正常男性志愿者單劑口服本品至 100mg，未發(fā)生有臨床意義的心電圖改變。 相關的研究提供了西地那非對心輸出量影響的資料。在一個小規(guī)模的開放性、非對照前期試驗中，8 位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz 導管監(jiān)測下，分4 次靜脈注射了總量為40mg 的西地那非。該試驗結果見表2。靜息狀態(tài)下，患者的收縮和舒張血壓較基線時分別下降了7％和10％。靜息右心房壓、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心輸出量分別平均下降28％、28％、20％和7％。盡管此靜脈注射劑量下的血藥濃度較健康男性志愿者單劑口服100mg 西地那非的平均峰值血藥濃度高2－5 倍，但上述患者運動時的血流動力學應答仍存在。 表4 穩(wěn)定性缺血性心臟病患者靜脈注射西地那非40mg 后的血流動力學資料 在一項雙盲試驗中，144 例未接受長期口服硝酸鹽治療的勃起功能障礙伴運動限制性慢性心絞痛患者在進行運動試驗前1 小時隨機給予單劑量安慰劑或100mg 西地那非。主要終點指標為可評價人群中限制性心絞痛發(fā)作的時間。西地那非組（N=70）和安慰劑組的限制性心絞痛平均發(fā)作時間（通過基線調整）分別為423.6 秒和403.7 秒。這一結果證明西地那非對于主要終點的影響統(tǒng)計學上不劣于安慰劑。 西地那非對視覺的影響：單劑口服100mg 和200mg 藥物后，經Farnsworth-Munsell-100 色調檢查發(fā)現(xiàn)有一過性藍/綠顏色辨別異常，其發(fā)生與劑量相關；峰效應時間接近血藥濃度峰值時間。這一現(xiàn)象與該藥物對PDE6 的抑制作用一致。PDE6 參與視網膜中的光傳導。研究表明，服用2 倍于最大推薦劑量的藥物時，本品對視力、眼壓和視乳頭大小無影響。 毒理研究 遺傳毒性：西地那非在以下檢測中均為陰性：細菌和中國倉鼠卵巢細胞的體外致突變實驗、體外人類淋巴細胞遺傳毒實驗和在體小鼠微核實驗。 生殖毒性：雌性大鼠給藥36 天、雄性大鼠給藥102 天，高達60mg/kg 體重/天的西地那非（該劑量所達到的AUC 值為人類男性AUC 的25 倍以上），未見生殖毒性。健康志愿者單劑口服西地那非100mg 后，精子的活動力和形態(tài)未受影響。 在器官形成階段大鼠和家兔接受高達200 mg/kg 體重/天西地那非，未見致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據。此劑量按mg/m2 計算，分別相當于50kg 受試者MRHD 的20 倍和40 倍。在大鼠產前和產后的發(fā)育實驗中，給藥36 天，安全劑量（NOAEL）為30 mg/kg 體重/天。非妊娠大鼠在這一劑量下的AUC 約為人類AUC 的20 倍。對妊娠婦女沒有進行充分和嚴格對照的西地那非試驗。 致癌性：雄性和雌性大鼠西地那非給藥24 個月，用藥劑量分別使其體內的非結合西地那非及其主要代謝產物的總藥時曲線下面積（AUCs）達到男性服用人類最大推薦劑量（MRHD）100mg 時這一指標的29 倍和42 倍時，未見致癌性。小鼠西地那非給藥18－21 個月，當劑量高達10mg/kg 體重/天（最大耐受劑量（MTD）），即按mg/m2 計算約為MRHD 的0.6 倍時，未見致癌性。

本品口服后吸收迅速，絕對生物利用度約為40％。其藥代動力學參數在推薦劑量范圍內與劑量成比例。消除以肝臟代謝為主（細胞色素P450同功酶3A4途徑），生成一有活性的代謝產物，其性質與西地那非近似。細胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4）的強效抑制劑（如紅霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及細胞色素P450（CYP450）的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時，可能會導致西地那非血漿水平升高（見“用法與用量”）。西地那非及其代謝產物的消除半衰期約為4小時。 健康男性志愿者單劑口服西地那非100mg 后，平均血藥濃度如圖2： 圖2 健康男性志愿者平均血漿西地那非濃度 吸收和分布： 本品吸收迅速?？崭範顟B(tài)下口服30至120分鐘 （中位值60分鐘）后達到血漿峰濃度（Cmax）。在與高脂肪飲食同服時，吸收速率降低，達峰時間（Tmax）平均延遲60分鐘，Cmax平均下降29％。西地那非的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）為105升，說明其在組織中有分布。西地那非及其主要循環(huán)代謝產物（N－去甲基化物）均有大約96％與血漿蛋白結合。蛋白結合率與藥物總濃度無關。據健康志愿者服藥90分鐘后精液檢查的結果，可推知患者服藥后精液中西地那非的量不足服藥劑量的0.001％。 代謝和排泄： 西地那非主要通過肝臟的微粒體酶細胞色素P4503A4（主要途徑）和細胞色素P4502C9（次要途徑）清除。主要循環(huán)代謝產物是西地那非的N－去甲基化物，后者將被進一步的代謝。N－去甲基代謝產物具有與西地那非相似的PDE選擇性，在體外，它對PDE5的作用強度約為西地那非的50％。此代謝產物的血漿濃度約為西地那非的40％，故西地那非的藥理作用大約有20％來自于其代謝產物。 口服或靜脈給藥后，西地那非主要以代謝產物的形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80％），一小部分從尿中排泄（約為口服劑量的13％）。通過人群藥代動力學研究得到的患者藥代動力學參數值和健康志愿者相似。 特殊人群的藥代動力學 老年人：健康老年志愿者（≥65 歲）的西地那非清除率降低，西地那非及其活性N－去甲基代謝產物的藥時曲線下面積（AUC）分別比年輕健康志愿者（18－45 歲）約高84％和107％?？紤]到年齡差異對血漿蛋白結合的影響，游離的（未與血漿蛋白結合）西地那非及其活性N－去甲基代謝產物的AUC 相應地分別增加45％和57％。 腎功能不全：有輕度（肌酐清除率＝50~80ml/min）和中度（肌酐清除率＝30~49ml/min）腎損害的志愿受試者，單劑口服西地那非50mg 的藥代動力學沒有改變。重度腎損害（肌酐清除率≤30ml/min）的志愿受試者，西地那非的清除率降低，與無腎臟受損的同年齡組志愿者相比，藥時曲線下面積（AUC）和Cmax 幾乎加倍。 另外，與腎功能正常的受試者相比，西地那非N－去甲基代謝產物的AUC 和Cmax 在重度腎損害的受試者中顯著增高，分別增高200％和79％。 肝功能不全：肝硬變（Child－Pugh 分級A 級和B 級）志愿受試者的西地那非清除率降低，與同年齡組無肝損害的志愿者相比，AUC 和 Cmax 分別增高84％和47％。重度肝功能損害患者(Child-Pugh 分級C 級)的西地那非藥代動力學尚未進行研究。 因此，年齡65 歲以上、肝功能損害、嚴重腎功能損害會導致血漿西地那非水平升高。這類患者的起始劑量以25mg 為宜（見[用法用量]）。