1. 粒細(xì)胞缺乏癥
氯氮平具有引發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥的高風(fēng)險(xiǎn)性，而粒細(xì)胞缺乏癥是一種嚴(yán)重威脅生命安全的不良反應(yīng)，因此，氯氮平應(yīng)限用于：
對(duì)足夠療程的標(biāo)準(zhǔn)抗精神病藥物治療無效的嚴(yán)重精神分裂癥惠者的治療，或 對(duì)于有嚴(yán)重自殺傾向的精神分裂情感障礙患者，降低出現(xiàn)反復(fù)自殺行為的危險(xiǎn)性。
使用氯氮平治療的患者，須在開始治療前進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC)和中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）的基線檢查，在治療期間定期進(jìn)行復(fù)査，井在停藥后至少4周進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)的復(fù)查。
氯氮平的藥物發(fā)放系統(tǒng)，只有在確保按程序?qū)Π准?xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)的情況下，才可發(fā)放氯氮平(參見警告)。
2. 癲癇發(fā)作
氯氮平可致癲癇發(fā)作，其劑量是導(dǎo)致發(fā)作的重要因素，劑量越高越易發(fā)生。有癲癇發(fā)作史或其他易感因素的思者應(yīng)慎用本品。應(yīng)告知患者避免從事那些因意識(shí)突然喪失而對(duì)自身或他人帶來危險(xiǎn)的活動(dòng)（詳見警告）。
3. 心肌炎
上市后的安全數(shù)據(jù)分析表明，氯氮平具有增加致死性心肌炎發(fā)生的危險(xiǎn)性，尤其是(但不僅限于)在服藥的第一個(gè)月。一旦懷疑患者發(fā)生心肌炎，應(yīng)立即停止服用本品(詳見警告)。
4. 其他心血管和呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)
氯氮平可致伴有或不伴有暈厥的體位性低血壓，極少數(shù)患者出現(xiàn)深度虛脫并伴有呼吸和/或心臟驟停。體位性低血壓多在從初始劑量快速增加劑量的過程中發(fā)生，對(duì)服用氯氮平期間出現(xiàn)短暫間隔(如2天或2天以上)的患者再次服藥，應(yīng)以12.5mg作為起始劑量，一天1次或2次(詳見警告和用法用量)。
因?yàn)橐延谢颊咴陂_始服用苯并二氮卓類或其他抗精神病藥物期間出現(xiàn)虛脫，呼吸驟停和心臟驟停，所以，正在服用苯并二氮卓類或其他抗精神病藥物的患者開始給予氯氮平時(shí)，應(yīng)特別慎重(詳見警告)。
5. 增加患有癡呆相關(guān)性精神病的老年患者的死亡率
與安慰劑相比，使用非典型抗精神病藥治療患有癡呆相關(guān)性精神病的老年患者時(shí)，死亡的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。對(duì)在患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者中進(jìn)行的17項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)(平均眾數(shù)治療時(shí)間為10周)的分析發(fā)現(xiàn)，大部分病人服用非典型抗精神病藥物，藥物治療組患者死亡的危險(xiǎn)性為安慰劑對(duì)照組的1.6～1.7倍。
在一項(xiàng)典型的10周對(duì)照臨床試驗(yàn)中，藥物治療組的死亡率為4.5％，安慰劑對(duì)照組為2.6％。雖然死亡原因各異，但是大多數(shù)死于心血管病(如心力衰竭、猝死)或感染(如肺炎)。觀察研究顯示，與非典型抗精神病藥物類似，應(yīng)用常規(guī)抗精神病藥物可能增加死亡率，觀察研究中，這種由抗精神病藥物而非患者自身特點(diǎn)引起的死亡率增加的程度尚不清楚，氯氮平片未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神病患者（參見[注意事項(xiàng)]）。

口服，將藥片用水分散后服用，也可含于口中吮服或者吞服。
初始治療：建議從12.5mg開始，一天1次或2次。應(yīng)以每日增加20-50mg劑量的方法繼續(xù)給藥治療，如果患者耐受性好，可在第二周末將劑量增加至常 用治療劑量200-400mg/日，分三次給藥。此后，每周增加劑量的次數(shù)不超過1次或2次，每次增加的劑量不超過100mg，最高劑量可達(dá)600mg /日。為了將低血壓、癲癇和鎮(zhèn)靜的危險(xiǎn)性降至最低，謹(jǐn)慎遞增劑量并分次給藥是必要的。
維持治療：
雖然尚無氯氮平對(duì)精神分裂癥維持治療的試驗(yàn)，但根據(jù)其他同類抗精神病藥維持治療的數(shù)據(jù)，建議治療有效的患者繼續(xù)服用本品，并以最小劑量維持治療。由于氯氮平的嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者須定期檢查，以進(jìn)一步確定治療方案。維持量為一日100～200mg。
停止治療：
停止治療時(shí)建議在1～2周內(nèi)逐步減小劑量。但如患者的身體狀況需立即停藥(如白細(xì)胞減少)，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切觀察，以防精神分裂癥狀復(fù)發(fā)和膽堿作用反跳所致癥狀如頭痛、悉心、嘔吐和腹瀉的發(fā)生。
用藥中斷后重新用藥治療：
對(duì)短期中斷治療(2天或2天以上)的患者再次服用本品時(shí)，建議從12.5mg劑量開始，一天1次或一天2次。如果患者對(duì)該劑量耐受性好，則可較快增加至治療劑量。對(duì)于在初始治療劑量即有呼吸或心臟驟停但也能調(diào)整到治療劑量的患者，即使停藥24小時(shí)，對(duì)于再次服藥后調(diào)整到治療劑量的過程也應(yīng)特別謹(jǐn)慎。
再次服藥治療應(yīng)有一定的附加預(yù)防措施。氯氮平引發(fā)不良反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，但可預(yù)見的是，再次服藥治療的患者，其不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性都可能增加，如免疫介導(dǎo)的應(yīng)答反應(yīng)。所以，再次服藥治療期間應(yīng)特別慎重。因WBC低于2000/m3或ANC低于1000/mm3而停藥的患者，應(yīng)禁止再次服用本品。

需停止服藥的不良反應(yīng)：在氯氮平上市前1080例悲者的臨床試驗(yàn)中，有16％的患者因氯氮平引起的不良反應(yīng)或并發(fā)癥而停止服藥。導(dǎo)致停藥的主要不良反應(yīng)為：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：主要是困倦/鎮(zhèn)靜、癲癇發(fā)作、頭暈/暈厥；（2）心血管系統(tǒng)：主要是心動(dòng)過速、低血壓、心電圖(ECG)改變；（3）胃腸道：主要是：惡心/嘔吐；（4）血液系統(tǒng)：主要是白細(xì)胞減少/粒細(xì)胞減少/粒細(xì)胞缺乏；（5）發(fā)熱。上述導(dǎo)致停藥的不良事件發(fā)生率均不超過1.7％。
常見不良事件：在臨床試驗(yàn)中，與氯氮平有關(guān)的發(fā)生率大于5％的不良反應(yīng)為：
- 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：困倦/鎮(zhèn)靜、頭暈/昡暈、頭痛/震顫；
- 自主神經(jīng)系統(tǒng)：流誕、出汗、口干、視覺障礙；
- 心血管系統(tǒng)：心動(dòng)過速、低血壓和暈厥；
- 胃腸道：便秘、惡心；發(fā)熱。
隨著繼續(xù)治療或減小劑量，困倦/鎮(zhèn)靜的主訴減少。流涎，尤其在睡覺時(shí)流涎，隨著劑量減小而減少。
臨床試驗(yàn)中的不良事件發(fā)生率：
表1列舉出了在臨床試驗(yàn)中發(fā)生率≥1％的不良事件
表1 氯氮平臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率
(不包括InterSePTTM試驗(yàn)，N＝842，占受試者的百分比)
氯氮平上市前臨床試驗(yàn)中的其他不良事件：
表1列舉出了發(fā)生率1％以上的不良反應(yīng)。以下列舉的是臨床試驗(yàn)中發(fā)生率小于1％的不良反應(yīng)，以器官系統(tǒng)劃分。不良事件與氯氮平治療間的關(guān)系不明確。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)：少語、精神錯(cuò)亂、抽搐、動(dòng)作不協(xié)調(diào)、妄想/幻覺、不自主運(yùn)動(dòng)、口吃、構(gòu)音障礙、遺忘/記憶喪失、表演樣動(dòng)作、性欲增加或減退、偏執(zhí)、顫抖、帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、易怒。
心血管系統(tǒng)：水腫、心悸、靜脈炎/血栓性靜脈炎、紫紺、室性早搏、心動(dòng)過速、鼻出血。
胃腸道系統(tǒng)：腹脹、胃腸炎、直腸出血、胃運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙、糞便異常、嘔血、胃潰瘍、口苦、噯氣。
泌尿生殖系統(tǒng)：痛經(jīng)、陽痿、胸痛/不適，陰道瘙癢/感染。
自主神經(jīng)系統(tǒng)：麻木、劇渴、潮熱、咽干、瞳孔散大。
表皮(皮膚)：瘙癢、蒼白、濕疹、紅斑、青腫、皮炎、淤斑、蕁麻疹。
肌肉與骨骼系統(tǒng)：震顫、抽搐、關(guān)節(jié)疼。
呼吸系統(tǒng)：咳嗽、肺炎/肺炎樣癥狀、鼻溢、換氣過度、喘鳴、支氣管炎、喉炎、打噴嚏。
血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、白細(xì)胞增多。
其他：戰(zhàn)/發(fā)熱寒戰(zhàn)、不適、食欲增加、耳疾、低體溫癥、眼瞼病、眼充血、眼球震顫。
上市后臨床經(jīng)驗(yàn)：
氯氮平上市后的不良反應(yīng)與以上相似。以下是氯氮平上市后觀察到的而以上未涉及到的不良反應(yīng)，但與氯氮平的關(guān)系尚不明確：
中樞神經(jīng)系統(tǒng)
譫妄、ECG異常、精神分裂加劇、肌陣攣、過量中毒、感覺異常、輕度猝倒、癲癇持續(xù)狀態(tài)。
心血管系統(tǒng)
房顫、室顫、周圍組織水腫。
胃腸道系統(tǒng)
急性胰腺炎、咽下困難、糞便嵌塞、腸梗阻/麻痹性腸梗阻、唾液腺腫脹。
肝膽系統(tǒng)
膽汁淤積、肝炎、黃疸。
泌尿生殖系統(tǒng)
急性腎間質(zhì)腎炎、陰莖異常勃起。
表皮（皮膚）
過敏反應(yīng)：光敏感、血管炎、多形性紅斑、 Stevens-John son綜合征
代謝和營(yíng)養(yǎng)失調(diào)
高膽固醇血癥(極罕見)、高甘油三酯血癥(極罕見)
肌肉與骨骼系統(tǒng)
肌無力綜合征、橫紋肌溶解。
呼吸系統(tǒng)
吸入性肺炎、胸腔積液。
血液和淋巴系統(tǒng)
深靜脈血栓形成、血紅蛋白/血細(xì)胞比容升高、血沉(ESR)增加、肺栓塞、膿毒血癥、血小板增多癥、血小板減少癥。
視覺障礙
閉角型青光眼。
其他
磷酸肌酸激酶增高，高血糖、高尿酸血癥、低血鈉、體重減輕。
錐體外系癥狀：
肌張力異常：肌張力異常的癥狀表現(xiàn)為肌肉群收縮異常延長(zhǎng)，在藥物治療的頭幾天可能發(fā)生在那些易受影響的患者身上。肌張力異常癥狀包括：頸部肌肉痙，有時(shí)表現(xiàn)為漸進(jìn)性咽喉發(fā)緊、吞咽困難、呼吸困難和/或舌頭伸出。
一旦在服用低劑量第一代抗精神病藥時(shí)發(fā)生上述癥狀。那么高劑量下更頻條發(fā)生上述癥狀及癥狀更嚴(yán)重的可能性更大。在年紀(jì)較輕的男性人群中觀察到其發(fā)生急性肌張力的風(fēng)險(xiǎn)升高。氯氮平作為一種非典型抗精神病藥，與其有關(guān)的肌張力異常的發(fā)生率極低(見警告項(xiàng)，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)。

警告：
增加患有癡呆相關(guān)性精神病的老年患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)：
服用抗精神病藥治療的老年癡呆型精神病患者的死亡危險(xiǎn)性增加。氯氮平未獲準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)性精神病患者(見黑框警告)。
粒細(xì)胞缺乏癥：
因氯氮平具有引發(fā)粒細(xì)胞峽乏癥的高風(fēng)險(xiǎn)性，而粒細(xì)胞缺乏癥是一種嚴(yán)重成脅生命安全的不良反應(yīng)(見下文)，因此，氯氮平僅適用于下列情況的治療：
用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗精神病藥治療足夠療程后，因療效不明顯，或因不良反應(yīng)無法耐受的難治性精神分裂癥。因此，在使用氯氮平進(jìn)行初始治療前，務(wù)必先使用至少2種不同的標(biāo)準(zhǔn)抗精神病藥，并治療足夠療程。
用于有嚴(yán)重自殺傾向的精神分裂癥或分裂情感障礙患者，降低出現(xiàn)反復(fù)自殺行為的危險(xiǎn)性。
氯氮平的藥物發(fā)放系統(tǒng)應(yīng)確保在給患者發(fā)放下一次藥物之前，按表3所述的時(shí)間表得到白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果。如表3所述，使用氯氮平治療的患者，在治療前應(yīng)進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)計(jì)數(shù)的基線檢查，并在治療的前6個(gè)月內(nèi)每周檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。
如果治療的前6個(gè)月內(nèi)白細(xì)胞數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果均符合規(guī)定(WBC≥3500/mm3，ANC2000/mm3)，在后續(xù)6個(gè)月的治療中可每2周檢查1次白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。如果這6個(gè)月內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果均符合規(guī)定(WBC≥3500/mm3，ANC2000/mm3)，此后可每4周檢查1次。
如果停氯氮平治療(不論何種原因)，應(yīng)在停藥后的至少4周內(nèi)，每周檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至達(dá)到WBC≥3500/mm3和ANC2000/mm3。
粒細(xì)胞缺乏癥
背景資料
粒細(xì)胞缺乏癥定義為中性粒細(xì)胞低于500/mm3。在氯氮平上市前1，743例病例的臨床試驗(yàn)中，在服用氯氮平累計(jì)1年以上的患者中大的有1.3％的病例患粒細(xì)胞缺乏癥。這些病例多是在進(jìn)一步檢查WBC時(shí)被發(fā)現(xiàn)的。
如果不盡早發(fā)現(xiàn)和中止治療。粒細(xì)胞缺乏癥可導(dǎo)致死亡。止到1989年12月31日。全球報(bào)道了149氯氮平導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥患者，其中32％死亡。但從1977年以來，人們己普遍認(rèn)識(shí)到氯氮平導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的危險(xiǎn)性，并廣泛地進(jìn)行了WBC檢查，很少再有因粒細(xì)胞缺乏而死亡的事件發(fā)生。在美國，雖然患者每周都檢查WBC計(jì)數(shù)，但1997年8月21日的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，在150，409例服用氯氮平的患者中，仍有585例患有粒細(xì)胞缺乏癥，其中19例死亡(3％)。
美國對(duì)所有登記在冊(cè)的氯氮平服用者進(jìn)行血液危險(xiǎn)性分析。截止到1995年4月30日的結(jié)果表明，基于每周進(jìn)行的WBC檢査結(jié)果，在治療開始后的前2個(gè)月，每周的粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率上升很快，到第3個(gè)月達(dá)到峰值，在用藥3個(gè)月以上的患者中，每周的粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率大幅下降，用藥6個(gè)月以上，每周粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率進(jìn)一步下降，但不會(huì)降為零。值得注意的是，WBC檢查頻度的減少會(huì)導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率的升高
危險(xiǎn)因素
臨床研究應(yīng)用和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)表明，在服用氯氮平治療期間發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的患者，以后發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的風(fēng)險(xiǎn)性增加。美國氯氮平治療登記系統(tǒng)的WBC計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)表明，在治療初期患有中度白細(xì)胞減少癥（3000/mm3＞W(wǎng)BC計(jì)數(shù)≥2000/3內(nèi)容)的患者，在此后發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)性增加。目前，除了具用使用氯氮平早期引起明顯骨髓抑制的數(shù)據(jù)外，在全球范圍內(nèi)尚無氯氮平導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥其他危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)資料。
美國猶太人使用氯氮平導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率與美國多數(shù)患者的發(fā)生率不同。大部分美國人服藥后的第4~10周發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥，但根據(jù)使用劑量和療程均無法預(yù)見。用其他抗精神病藥治療時(shí)，婦女、老人、體質(zhì)差或有既住病史的患者易患粒細(xì)胞缺乏癥；所以，雖然缺乏確切證據(jù)，但這類患者服用氯氮平時(shí)患粒細(xì)胞缺乏癥的危險(xiǎn)性可能更大。
WBC和ANC臨床檢查規(guī)范
表3總結(jié)了不同治療階段(如治療初期)WBC和ANC的檢查頻次和結(jié)果判定(如中度白細(xì)胞減少癥)。下節(jié)主要闡述針對(duì)不同狀態(tài)患者(如嚴(yán)重白細(xì)胞減少癥)進(jìn)行的治療。在氯氨平治療期間，患者如出現(xiàn)嗜睡、發(fā)熱、咽痛或其他感染癥狀，應(yīng)立即向醫(yī)生報(bào)告。對(duì)這類患者應(yīng)盡快進(jìn)行WBC和ANC臨床檢查。
白細(xì)胞(WBC)和/或中性粒細(xì)胞(ANC)降低
對(duì)于治療任何階段中WBC和/或ANC降低的患者，參照表3進(jìn)行檢查。另外，對(duì)于有流感樣和感染癥狀的患者應(yīng)特別注意檢查。
不再重新給藥的患者
如果WBC降至2000/mm3或ANC降至1000mm/3，應(yīng)抽取骨髓進(jìn)行檢查，以確定粒細(xì)胞生成狀態(tài)，患者不再重新服用氯氮平治療。一旦確定具有粒細(xì)胞生成功能障礙，應(yīng)隔離并密切監(jiān)護(hù)。如有感染癥狀，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的細(xì)菌培養(yǎng)，并使用抗生素治療。
因粒細(xì)胞生成功能障礙而停用氯氮平患者，如果重新給藥，在用藥后較短時(shí)期內(nèi)仍會(huì)發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥。為減少因服用氯氮平引起的骨髓抑制的患者重新用藥，應(yīng)單獨(dú)建立患者的用藥檔案（如，不可重復(fù)給藥數(shù)據(jù)庫）。
重新給藥治療
如果患者的WBC未降至2000/mm3且ANC未降至1000/mm3，可重新服用氯氮平治療。但是，有關(guān)氯氮平治療登記機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)表明，如果在氯氮平初始治療時(shí)發(fā)生中度白細(xì)胞減少癥（3000/mm3＞W(wǎng)BC≥2000/mm3），重新給藥治療時(shí)發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)上升為氯氮平治療總?cè)巳旱?2倍。如果無感染癥狀，WBC升至3500/mm3且ANC升至2000/mm3，可重新服用氯氮平治療。但處方醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡重新給藥治療對(duì)患者的益處和粒細(xì)胞缺乏癥風(fēng)險(xiǎn)上升的危害。
有關(guān)氯氮平治療登記機(jī)構(gòu)的分析數(shù)據(jù)表明，重新給藥治療的1年內(nèi)，粒細(xì)胞生成功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。所以，如表3所示，因中度白細(xì)胞減少癥和/或中度粒細(xì)胞減少而中斷治療的患者，如果重新給藥，在1年內(nèi)應(yīng)每周檢查1次。如果1年內(nèi)的檢查結(jié)果均符合規(guī)定(WBC≥3500mm3和ANC≥2000/mm3)，此后的6個(gè)月可恢復(fù)至每2周檢查1次。如果這6個(gè)月內(nèi)的檢查結(jié)果均符合規(guī)定(WBC≥3500/mm3和ANC≥2000/mm3)，此后可恢復(fù)至每4周檢查1次。
中斷治療
圖1表述了經(jīng)一段時(shí)間的中斷治療后，又恢復(fù)治療的患者WBC和ANC的檢查頻次
*如果出現(xiàn)(WBC≥3500/mm3和ANC≥2000/mm3可減少檢查頻次。
圖1中斷治療后恢復(fù)治療的患者WBC和ANC的檢查頻次
嗜酸性粒細(xì)胞增多
在臨床試驗(yàn)中，有1％的患者嗜酸性粒細(xì)胞增多，但很少出現(xiàn)嚴(yán)重情況。如嗜酸性粒細(xì)胞總數(shù)升高至4000/mm3，則停止服用氯氨平，直到嗜酸性粒細(xì)胞總數(shù)恢復(fù)至3000/mm3。
癲癇發(fā)作：
在上市前進(jìn)行的1，743例受試者的臨床試驗(yàn)研究中，61例受試者癲癇發(fā)作至少1次(發(fā)生率約為3.5％)。基于該項(xiàng)試驗(yàn)，服用氯氯平1年的癲癇累積發(fā)生率大約為5％，其發(fā)生率與劑量相關(guān)，劑量越大發(fā)生率越高。
有癲癇史或具有易感因素的患者應(yīng)慎用氯氮平，因氯氨平具有嚴(yán)重的、致癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性，患者應(yīng)禁止從事那些因意識(shí)突然喪失而對(duì)自身或他人造成嚴(yán)重危險(xiǎn)性的活動(dòng)(如操作復(fù)雜的機(jī)器、駕駛汽車、游泳、登山等)。
心肌炎：
四個(gè)國家氯氯平上市后的血液學(xué)監(jiān)測(cè)表明：在美國，205，493例患者中報(bào)道30例患有心肌炎，17例死亡（8/2001）；在加拿大，15，600例患者中報(bào)道7例患有心肌炎，1例死亡（4/2001)；在英國24，108例患者中報(bào)道30例患有心肌炎，8例死亡(8/2001)；在澳大利亞，8，000例患者中報(bào)道15例患有心肌炎，5例死亡(3/1999)，這四個(gè)國家心肌炎的年度發(fā)病率分別為5.0/100，000，16.3/100，000，43.2/100，000和96.6/100，000致死率分別為2.8/100.000，2.3/100，000，11.5/100，000和32.2/100，000。
服用抗精神病藥患者的心肌炎發(fā)病率尚不明確，世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)告的數(shù)據(jù)表明：心肌炎每年的患病率為0.3/100，000致死率為0.2/100，000?？梢?，服用氯氮平患者的心肌炎發(fā)生率較普通人群高17~322倍，致死率較普通人群高14~161倍。
在上述四個(gè)國家所報(bào)道的82例心肌炎患者中，51例(62％)是在氯氮平治療的第1個(gè)月內(nèi)發(fā)生的：25例(31％)是在治療第1個(gè)月以后發(fā)生的；6例(7％)尚不清楚。治療心肌炎的平均療程為3周。5例患者再次服用氯氮平后，3例復(fù)發(fā)心肌炎。在82例心肌炎患者中，31(38％)例死亡，25例死亡病例的尸檢表明死因?yàn)樾募⊙住＿@些數(shù)據(jù)也表明，致死性心肌炎的發(fā)病率在治療的第1個(gè)月內(nèi)最高。
服用氯氮平后，患者如出現(xiàn)不明原因的疲勞、呼吸困難、呼吸急促、發(fā)熱、胸痛、心悸或其他心力衰竭的癥狀，或心電圖ST-T波異?；蛐穆刹积R，可懷疑患有心肌炎。但尚不明確嗜酸性粒細(xì)胞增多是否意味著心肌炎的發(fā)生。應(yīng)用氯氮平后心動(dòng)過速也是心肌炎發(fā)生的一種表現(xiàn)，因此，在氯氮平治療的第1個(gè)月，心過速的監(jiān)測(cè)與心肌炎其他癥狀的檢測(cè)一樣重要。
一旦懷疑發(fā)生心肌炎，應(yīng)立即停藥，且因氯氮平引起心肌炎的患者不能再次服用氯氮平。
其他心血管和呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)：
氯氮平治療中會(huì)出現(xiàn)伴有或不伴有暈厥的體位性低血壓，并可對(duì)某些患者具有持續(xù)性的危害，在少數(shù)情況下(發(fā)生率大約為1/3，000）可發(fā)生嚴(yán)重虛脫，伴有呼吸和/或心臟驟停。體位性低血壓多發(fā)生在從起始劑量快速加大劑量的過程中，也可在服用首劑量時(shí)發(fā)生，據(jù)報(bào)道，1例病例服用12.5mg的起始劑量即出現(xiàn)了虛脫和呼吸驟停。對(duì)服用氯氮平有短期間隔(如2天或2天以上）的患者，再次服藥時(shí)建議從12.5mg開始，一天1次或2次（見用法用量）。
服用苯二氨卓類藥物進(jìn)行初始治療的患者，有時(shí)可出現(xiàn)虛脫/呼吸驟停/心臟驟停；服用其他抗精神病藥或服用氯氨平時(shí)，也可出現(xiàn)類似情況。雖然氯氮平與苯二氨卓類藥物或其他抗精神病藥是否存在相互作用還不流楚，但當(dāng)患者服用苯二氮卓類藥物或其他精神病藥是否存在相互作用還不清楚，但當(dāng)患者服用苯二氮卓類藥物或其他精神病藥時(shí)應(yīng)慎用氯氮平。
服用氯氮平后，大約25％的患者可出現(xiàn)持續(xù)性心動(dòng)過速，脈搏平均增加10-15bpm。持續(xù)性心動(dòng)過速并不僅僅是低血壓的反射性反應(yīng)，它在各種體位時(shí)都可檢測(cè)到。心動(dòng)過速和低血壓都可給心功能不全者帶來嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)性。與其他抗精神病藥相似，氯氮平可引起少數(shù)患者ECG復(fù)極化異常，包括S-T段抑制、變平或T波倒置，停藥后可恢復(fù)。這種變化的臨床意義尚不明確。
但氯氮平臨床試驗(yàn)表明，有患者可出現(xiàn)心血管事件，包括缺血性變化，心肌梗死、心律失常和猝死。另外，上市后的臨床觀察中還報(bào)告有充血性心力衰竭、心包炎、心包積液。由于原有的心臟疾病和其他可能存在的致病因素，使這些疾病的直接致病因素很難確定，在使用或未使用抗精神病藥治療的精神分裂患者中，極少有猝死的報(bào)道，其與抗精神病藥使用之間的關(guān)系也不明確。
對(duì)有心血管疾病和/或肺部疾病的患者要慎用氯氮平，推薦逐漸增加劑量并嚴(yán)密觀察。
抗精神病藥惡性綜合征
抗精神藥惡性綜合征(NMS)是一種復(fù)雜的、可致生命危險(xiǎn)的病，可由抗精神病藥所致。臨床表現(xiàn)為：高熱、肌肉強(qiáng)直、精神狀態(tài)改變和自律神經(jīng)失調(diào)(脈率不齊或血壓不穩(wěn)、心動(dòng)過速、出汗、心律失常）。
抗精神病藥惡性綜合征的診斷很復(fù)雜，要與嚴(yán)重的內(nèi)科疾?。ㄈ绶窝?、系統(tǒng)性感染等）和未治療或未經(jīng)充分治療的椎體外系反應(yīng)（EPS）的癥狀和體征區(qū)分開，另外，也要與中樞抗副交感神經(jīng)作用的毒性反應(yīng)、熱休克、藥源發(fā)熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病區(qū)分開。
抗精神病藥惡性綜合征的處理包括：
立即停止服用抗精神病藥和其他非必藥物的治療；
加強(qiáng)對(duì)癥治療和臨床監(jiān)測(cè)；
對(duì)其他嚴(yán)重并發(fā)癥進(jìn)行特殊處理，對(duì)不嚴(yán)重的抗精神病藥惡性合征是否要進(jìn)行特殊處理，目前尚未達(dá)成共識(shí)。
抗精神病藥惡性綜合征恢復(fù)后，如患者仍需抗精神病藥治療，選擇藥物應(yīng)謹(jǐn)鎮(zhèn)，并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以防復(fù)發(fā)。
據(jù)報(bào)道，單獨(dú)應(yīng)用氯氮平或與鋰鹽及其他具有CNS-活性的藥物合用時(shí)也可導(dǎo)致抗精神病藥惡性綜合征。
遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙
應(yīng)用抗精神病藥治療可導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，即一種不可逆、不自主的運(yùn)動(dòng)功能障礙，老年人，尤其是老年女性易患，但不能由此明確的制訂出對(duì)高危人群的用藥方案。
很多方面都表明，氯氮平引起的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的機(jī)制與其他抗精神病藥不同，臨床表明，氯氮平具有較弱的多巴胺受體阻斷作用，臨床研究表明它引起某些急性錐體外系癥狀（如肌張力失常）發(fā)生率低，由于一些患者曾服用過其他抗精神病藥，而再服用氯氮平后出現(xiàn)了遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，所以癲癇癥狀確定，目前，尚未有單獨(dú)使用氯氮平而引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的報(bào)道，但并不能證明氯氮平不會(huì)引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的危險(xiǎn)性和發(fā)生率隨療程和累積劑量的增加而增加，而且是不可逆的，但少數(shù)病例在使用小劑量、短療程治療時(shí)，也可發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
目前，尚無確切的方法治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，但停藥后，癥狀可部分或全部得到緩解，抗精神病藥治療本身就可抑制（或部分抑制）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀，從而掩蓋了其病程，在遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的長(zhǎng)期病程癥狀抑制的作用機(jī)制尚不明確。
基于上述考慮，在給予氯氮平時(shí)，必須使遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率降低到最小，與其他抗精神病藥一樣，對(duì)氯氮平具有良好療效的患者，可選擇氯氮平作為長(zhǎng)期維持治療藥物，對(duì)于此類患者，要盡可能用最短的療程和最低的劑量進(jìn)行治療。如需繼續(xù)治療則應(yīng)定期檢查，并重新確定治療方案。
服用氯氯平的患者，如出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀和體征，可考慮中斷治療，但是，盡管出現(xiàn)了遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀，某些患者可能仍需要氯氮平治療。
高血糖和糖尿病
己有應(yīng)用非典型抗精神病藥包括氯氮平治療的患者發(fā)生高血糖癥的報(bào)道，其中某些患者最終發(fā)生酮癥酸中毒、高滲昏迷或死亡。由于精神分裂癥患者罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加和普通人群糖尿病的發(fā)生率提高，使非典型抗精神病藥的服用與血糖異常之間的關(guān)系難以評(píng)價(jià)，因此，服用非抗精神病藥和高血糖引起的其他不良反應(yīng)之間的關(guān)系也尚不明確。
但流行病學(xué)研究表明，非典型抗精神病藥可使高血糖引起的不良反應(yīng)的發(fā)生率和急救處理的風(fēng)險(xiǎn)增加。非典型抗精神病藥引起的高血糖精確的風(fēng)險(xiǎn)率評(píng)估尚不明確。
確診為糖尿病的患者：應(yīng)用非典型抗精神病藥治療時(shí)，要定期檢測(cè)，以防血糖的進(jìn)一步升高。具有糖尿病易感因素(如肥胖，糖尿病家族史)的患者，在開始治療和治療過程中，必須進(jìn)行空腹血測(cè)。
應(yīng)用非典型抗精神藥治療的患者對(duì)高血糖的癥狀進(jìn)行檢查，如煩渴，多尿、多食和虛弱。一旦發(fā)現(xiàn)有這些癥狀，患者必須進(jìn)行空腹血糖檢測(cè)。有些患者在停用非典型抗精神病藥治療后，高血糖癥狀消失，但是，有些病例在停藥后還需進(jìn)行糖尿病治療。
一般注意事項(xiàng)
氯氮平具有明顯的致粒細(xì)胞缺乏癥和癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性，而且在治療的全過程中均具有高風(fēng)險(xiǎn)性，所以，對(duì)于用本品治療效果不顯著的患者，禁止延長(zhǎng)療程。而對(duì)于本品有較好療效且仍續(xù)服藥的患者，則應(yīng)定期檢查和評(píng)價(jià)，對(duì)于曾因其他藥物引起粒細(xì)胞缺乏癥的患者，應(yīng)慎用。
心肌病
據(jù)報(bào)道，氯氮平可引心肌病。一旦發(fā)現(xiàn)有心肌病的癥狀和體征，尤其是勞累性呼吸因難、疲勞、端坐呼吸、陣發(fā)性夜間呼吸困難和周圍組織水腫，則應(yīng)立即通知臨床醫(yī)師，并做進(jìn)一步的檢查，對(duì)確診的的心肌病患者，應(yīng)停止服用本品，除非其療效遠(yuǎn)大于其危險(xiǎn)性。
發(fā)熱
在應(yīng)用本品治療期間，患者可出現(xiàn)短暫的發(fā)熱，溫度升至38℃，在治療的最初3周內(nèi)發(fā)生率最高。這種發(fā)熱具有自限性，可采取中斷治療的措施，有時(shí)可伴有WBC計(jì)數(shù)增多或減少。對(duì)于發(fā)熱的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，以防感染或粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生。另外，高熱也應(yīng)考慮抗精神病藥惡性綜合征的可能性。曾有不少氯氮平合用鋰鹽或其他具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥物導(dǎo)致抗精神病藥惡性綜合征而引起發(fā)熱的報(bào)道。
肺栓塞：
服用本品的患者如有深靜脈血栓形成、急性呼吸困難、胸痛或其他呼吸癥狀和體征，應(yīng)考慮發(fā)生肺栓塞的可能性，在氯氮平治療中可觀察到深靜脈血栓形成。肺栓塞是由氯氮平引起或由患者的特異體質(zhì)引起尚不明確，但深靜脈血栓的形成或呼吸癥狀的出現(xiàn)，則提示有肺栓塞的發(fā)生。
苯丙酮尿癥：
苯丙酮尿癥的患者應(yīng)被告知，本品含有苯丙氨酸(阿斯巴甜的一種成份)。
肝炎：
患有肝臟疾病的患者應(yīng)慎用本品。在服用前肝功正常與否的患者中都曾有過肝炎的報(bào)道。在使用本品過程中，一旦發(fā)生有惡心、嘔吐和/或厭食的癥狀，應(yīng)立即檢查肝功能。如果檢查結(jié)果符合肝炎臨床表現(xiàn)或有黃疸發(fā)生，則停止服藥。
抗膽堿作用的毒性：
氯氮平具有較強(qiáng)的抗膽堿作用，所以閉角型青光眼、前列腺肥大患者要慎用。本品可使腸蠕動(dòng)受到不同程度的損害，表現(xiàn)為便秘、腸梗阻、糞便嵌塞和麻痹性腸梗阻，但極少致死。便秘的治療首先要保證足夠的水分，另外需輔以其他的治療方法，如使用大量的輕瀉藥。對(duì)于嚴(yán)重的情況可與胃腸道專家進(jìn)行會(huì)診。
認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙患者開始服用本品時(shí)，其鎮(zhèn)靜作用可損害患者的心理和/或生理功能，尤其在治療的前幾天。因此建議逐步緩慢的升高劑量，并保證密切監(jiān)護(hù)。
在并發(fā)癥患者的應(yīng)用：
氯氮平在伴有其他疾病的患者應(yīng)用的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。但是，有腎臟或心臟疾病的患者應(yīng)慎用。
在進(jìn)行全身麻醉病人的應(yīng)用：
由于氯氮平對(duì)CNS的作用，擬進(jìn)行全身麻醉的患者應(yīng)鎮(zhèn)用。對(duì)于需進(jìn)行外科手術(shù)的患者，應(yīng)與麻醉師核實(shí)，停止氯氮平治療。
用藥期間不宜駕駛車輛、操作機(jī)械或高空作業(yè)。

1.合用其他精神治療藥物可能影響氯氮平的血藥濃度，導(dǎo)致氯氮平血藥濃度的波動(dòng)，為避免發(fā)生不良反應(yīng)和影響臨床療效，應(yīng)對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。
2.雖然氯氮平引起粒細(xì)胞缺乏癥的確切機(jī)制尚不明確，但是，各種誘發(fā)因素可能與氯氮平發(fā)揮協(xié)同作用，增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)和/或嚴(yán)重性。因此，禁止本品與已知對(duì)骨髓有抑制作用的藥物(如地高辛、肝素、苯妥英、華法林)合用。
3.因氯氮平具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，應(yīng)慎與其他有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥物或酒精合用。
4.服用氯氮平患者的體位性低血壓極少（發(fā)生率大約為13，000）伴有深度虛脫/呼吸驟停和/或心臟驟停。某些服用苯二氮卓類藥物的患者在開始服用氯氮平治療時(shí)就可發(fā)生虛脫、呼吸停止、心臟驟停，服用其他抗精神病藥或單獨(dú)使用氯氮平時(shí)，也曾發(fā)生類似情況。氯氮平與苯二氮卓類藥物或其他抗精神病藥的相互作用尚不明確，但是，服用苯二氮卓類藥物或其他抗精神病藥的患者，在開始氯氮平治療時(shí)應(yīng)特別注意。
5.氯氮平可增強(qiáng)降壓藥物的降壓作用和阿托品類藥物的抗膽堿作用。因可能有逆轉(zhuǎn)腎上原素能的作用，在治療藥物誘導(dǎo)的低血壓時(shí)應(yīng)避免使用腎上腺素。在治套藥物該導(dǎo)的低血壓時(shí)應(yīng)避免使用腎上腺素。
6.氯氮平是多種細(xì)胞色素P450同工酶（特別是CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4）的代謝底物。因此，對(duì)一種同工酶作用的影響導(dǎo)致代謝相互作用的危險(xiǎn)性極小。然而，當(dāng)氯氮平與對(duì)這些酶有誘導(dǎo)作用的藥物（如苯妥英、煙堿、酰胺咪嗪和利福平）合用時(shí)，可使氯氮平的血藥濃度降低，與對(duì)這些酶有抑制作用的藥物（如西咪替丁、咖啡因、西酞普蘭、環(huán)丙沙星、氟伏沙明和紅霉素）合用，可增加不良反應(yīng)，應(yīng)特別注意。
7.本品與氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等抗抑郁藥合用可升高血漿氯氮平與去甲氯氮平水平，應(yīng)特別謹(jǐn)慎。
8.本品與其他通過P450CYP2D6代謝的藥物合用時(shí)，需降低劑量，與通過這種系統(tǒng)同工酶代謝的其他藥物如抗抑郁藥、分噻嗪類、酰氨咪唑類和型1c抗心律失常（如普羅帕酮、氟卡尼和恩卡胺)或抑制這種酶的藥物(如奎尼?。┖嫌脮r(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
9.本品與碳酸鋰合用，有增加驚厥、惡性綜合征、精神錯(cuò)亂與肌張力障礙的危險(xiǎn)。
10.本品與大環(huán)內(nèi)酯抗類抗生素合用可使血漿氯氮平濃度顯著升高，并有報(bào)道誘發(fā)癲癇發(fā)作。

藥理作用
氯氮平是一種非典型抗精神病藥物，為三環(huán)二苯并二氮卓衍生物。氯氮平能與多巴胺受體結(jié)合，但對(duì)多種多巴胺介導(dǎo)行為的影響與典型抗精神病藥物不同。特別是，雖然氯氨平能干擾多巴胺與D1、D2、D3、D5受體的結(jié)合，對(duì)D4受體具有較高的親和力，但不會(huì)誘導(dǎo)蛋住癥，也不會(huì)抑制阿撲嗎啡誘導(dǎo)的刻板行為。上述現(xiàn)象可能與狐氨平對(duì)邊緣系統(tǒng)多巴膠受體的活性高于紋狀體多巴胺受體有關(guān)，可能是氯氮平無錐體外系副作用的原因。氯氮平還是腎上腺素受體、膽堿受體、組胺受體、5-羥色膠受體的拮抗劑。
遺傳毒性
氯氮平對(duì)細(xì)菌與哺乳動(dòng)物細(xì)胞的遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性
生育力試驗(yàn)中，氯氮平對(duì)雄性與雌性大鼠生育力未見不良影響，大鼠與家兔生殖毒性試驗(yàn)中，在氯氮平劑量為人用劑量約2~4倍時(shí)未見對(duì)生育力的影響，未見對(duì)胎仔的損害。
致癌性
小鼠與大鼠致癌性試驗(yàn)中，以mg/kg體重計(jì)算，在氯氮平劑量為人常用劑量的7倍時(shí)未見腫瘤發(fā)生率增加。

氯氮平100mg,每日二次，服藥后平均2.3小時(shí)(1 ~ 6小時(shí))達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度峰值413ng/ml ( 132~854ng/ml)。口服氯氮平100mg,每日二次，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的最低值為168ng/ml (45 ~ 574ng/ml)。食物對(duì)氯氮平的生物利用度無影響，所以，氯氮平既可空腹服用也可餐后服用。
大約97％的氯氮平可與血漿蛋白結(jié)合。氯氮平與其他高蛋白結(jié)合率藥物之間的相互作用尚不明確，但可能影響很大(見注意事項(xiàng))。
氯氮平主要經(jīng)代謝后排泄，在尿液和糞便中僅能檢測(cè)到微量的原形藥物。大約50％的藥物從尿中排泄，30％從糞便中排泄。尿和糞便中的氯氮平代謝物為去甲基、羥化、N-氧化行生物。藥理研究表明，去甲基氯氮平的生物活性極低，而羥化衍生物和N-氧化行生物均無生物后性。
單劑量口服氯氮平75mg的消除半衰期平均為8小時(shí)(4- 12小時(shí)) ，口服氯氮平100mg，每日二次，氯氮平達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后的消除半衰期為12小時(shí)(4-66小時(shí))。單j劑量和多劑量氯氮平服用后的對(duì)比表明：多劑量氯氮平的消除半衰期比單劑量的明顯延長(zhǎng)，提示氯氮平的藥物動(dòng)力學(xué)是劑量依賴性的。口服氯氮平37.5mg、75mg和150mg，每日二次，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，氯氮平的AUC (曲線下面積)、血漿峰濃度和谷濃度均與劑量呈線性相關(guān)。