致畸風(fēng)險、血液學(xué)毒性以及深靜脈血栓和肺栓塞
致畸風(fēng)險
妊娠期間請勿使用本品。來那度胺是沙利度胺的類似物，在猴發(fā)育研究中本品可引起四肢畸形。已知沙利度胺具有人體致畸性，會導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的人類出生缺陷。如果在妊娠期間使用來那度胺，可能會導(dǎo)致胎兒的出生缺陷或死亡?？赡軕言械呐栽陂_始使用本品進(jìn)行治療前應(yīng)進(jìn)行 2 次妊娠檢測，且2次檢測結(jié)果都必須為陰性，并且在治療期間和治療結(jié)束后4周內(nèi)，均須使用兩種避孕方法進(jìn)行避孕或始終不與異性發(fā)生性關(guān)系。
血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少和血小板減少）
本品會導(dǎo)致顯著的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少?；颊咴谑褂帽酒分委煻喟l(fā)性骨髓瘤的前12周內(nèi)，應(yīng)每2周進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測，之后則每月一次。患者可能需要暫停用藥和/或下調(diào)劑量。 患者還可能需要接受血液制品和/或生長因子。
深靜脈血栓和肺栓塞
對于接受本品與地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者而言，已經(jīng)證明本品可使出現(xiàn)深靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險顯著升高。建議患者和醫(yī)生密切注意血栓的癥狀和體征。告知患者如果出現(xiàn)癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應(yīng)尋求醫(yī)療救治。暫不知使用本品時同時預(yù)防性地使用抗凝或抗血小板藥物是否會降低發(fā)生靜脈血栓的可能性。請?jiān)谥?jǐn)慎評價個體患者的潛在風(fēng)險因素后再決定是否采用預(yù)防措施。

必須在有多發(fā)性骨髓瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下開始并提供治療用藥。
若患者的中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）<1.0×10 9 /L，或患者的血小板計(jì)數(shù)<50×10 9 /L，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例<50％，或患者的血小板計(jì)數(shù) <30×109 /L，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例>50％，則不得開始本品的治療。
推薦劑量
本品的推薦起始劑量為 25mg。在每個重復(fù)28天周期里的第1～21天，每日口服本品25 mg，直至疾病進(jìn)展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療周期的第1、8、15 和 22天口服 40mg地塞米松。處方醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的腎功能狀況謹(jǐn)慎選擇本品的起始劑量和隨后的劑量調(diào)整（見表 1），應(yīng)根據(jù)患者的年齡選擇地塞米松的起始劑量和隨后的劑量調(diào)整（見表 2）。
表1：按照腎功能狀況確定來那度胺的起始劑量
1.腎功能正常至輕度腎功能不全（肌酐清除率≥ 60 mL/min）
來那度胺：每28天周期第 1～21 天， 口服25mg/日。
2.中度腎功能不全（肌酐清除率≥30 mL/min 但<60 mL/min）
來那度胺： 每28天周期第1～21天， 口服10 mg/日。
3.重度腎功能不全（肌酐清除率< 30 mL/min，不需要透析）
來那度胺：每28天周期，隔日（即 1、 3、 5、7、9、11、13、15、17、19 和 21 天）口服 15mg/日，治療 3 周。
4.重度腎功能不全（肌酐清除率< 30 mL/min，需要透析）
終末期腎?。‥SRD）。
來那度胺：每 28 天周期第 1～21 天，口服 5mg/日。透析治療當(dāng)日，應(yīng)透析結(jié)束后口服。
a根據(jù) Cockcroft-Gault 公式計(jì)算肌酐清除率
b 如果患者可耐受10mg來那度胺劑量，且未發(fā)生藥物毒性，則主治醫(yī)生可決定在第 2個周期后將10mg 劑量增至15mg。 請參見表 3 中度腎功能不全患者的劑量下調(diào)步驟和表4 重度腎功能不全患者的劑量下調(diào)步驟。
表2 ：按照年齡確定地塞米松的起始劑量
年齡≤ 75歲
地塞米松：每 28 天周期第 1、8、15 和 22 天，口服 40 mg/日。
年齡 >75歲
地塞米松：每 28天周期第1、8、15 和 22 天，口服20 mg/日。
本品應(yīng)于每天大致相同的時間服用。不應(yīng)打開、破壞和咀嚼膠囊，應(yīng)將膠囊完整吞服，最好用水送服，可與食物同服也可空腹服用。若某次錯過規(guī)定的服藥時間小于12小時，患者可補(bǔ)服該次用藥。若某次錯過規(guī)定的服藥時間大于 12 小時，則患者不應(yīng)再補(bǔ)服該次用藥，而應(yīng)在第二天的正常服藥時間服用下一劑量。不要因?yàn)槁┓瑫r服用2日的劑量。
對每日用藥的患者在治療期間和重新開始治療時推薦劑量調(diào)整
在發(fā)生3級或4級中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時，或發(fā)生經(jīng)判定與來那度胺相關(guān)的其它 3級或 4級毒性時推薦的調(diào)整劑量總結(jié)如下:
表 3：來那度胺劑量下調(diào)步驟（每日給藥方案）
劑量水平 每28 天周期中第 1～21 天的來那度胺劑量
起始劑量 第1～21 天，25 mg/天
劑量下調(diào)水平-1 第 1～21 天，20 mg/天
劑量下調(diào)水平-2 第 1～21 天，15 mg/天
劑量下調(diào)水平-3 第 1～21 天，10 mg/天
劑量下調(diào)水平-4 第 1～21 天，5 mg/天
應(yīng)根據(jù)來那度胺的起始劑量水平，逐步實(shí)施劑量下調(diào)步驟。例如，如果起始劑量水平已為15mg，如需降低劑量時應(yīng)遵循劑量下調(diào)步驟至下一劑量水平（即，起始劑量水平為15 mg[劑量下調(diào)水平-2]，則應(yīng)降至10 mg [劑量下調(diào)水平-3]）。
以下來那度胺的劑量調(diào)整方案曾在MM-021試驗(yàn)中采用，當(dāng)患者出現(xiàn)下述某種3或4級的毒性時，則可據(jù)此調(diào)整來那度胺的劑量。如果本品劑量是因血液學(xué)毒性而下調(diào)，治療醫(yī)生則可根據(jù)其對骨髓功能恢復(fù)的判斷將劑量回調(diào)至高一級的劑量水平（最高可至起始劑量）。
血小板計(jì)數(shù)
血小板減少時的推薦劑量調(diào)整
當(dāng)血小板計(jì)數(shù) 推薦療程
1.首次降至< 25 x 109 /L時，暫停本品治療，直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到 ≥25 x 109 /L。
2.恢復(fù)到 ≥25 x 109 /L時，在下一周期恢復(fù)治療時，可按劑量下調(diào)水平-1重新開始本品治療。
3.此后每當(dāng)降至<25 x 109 /L時，暫停本品治療，直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到 ≥25 x 109 /L。
4.恢復(fù)到≥25 x 109 /L時，可以按下一個更低的劑量水平（劑量下調(diào)水平-2 或-3）重新開始本品每日一次治療。每日一次的給藥劑量不得低于5mg。
中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ ANC ）
中性粒細(xì)胞減少時的推薦劑量調(diào)整
當(dāng)中性粒細(xì)胞 推薦療程
1.首次降至<0.5 x 109 /L時，暫停本品治療，每周檢查一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。
2.恢復(fù)到 ≥0.5 x 109 /L且中性粒細(xì)胞減少為唯一觀察到的毒性時，如果該事件發(fā)生在某治療周期前 15天并已得到了改善，則在本品停用7天后，即可按起始劑量重新開始本品每日一次的治療。如果該事件發(fā)生在某治療周期中的第15天之后，則至少在該 28天周期中余下的日期內(nèi)暫停給藥。
3.恢復(fù)到≥0.5 x 109 /L，但除中性粒細(xì)胞減少外還觀察到了其它劑量依賴性血液學(xué)毒性時，可以按劑量下調(diào)水平-1重新開始本品每日一次的治療。
4.此后每當(dāng)降至<0.5 x 109 /L時，暫停本品治療。
5.恢復(fù)到≥0.5 x 109 /L時，可以按下一個更低劑量水平（劑量下調(diào)水平-1 、-2或-3）重新開始本品每日一次的治療。每日一次的給藥劑量不得低于5mg。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長因子對患者進(jìn)行治療。
多發(fā)性骨髓瘤患者的其它3/4 級毒性反應(yīng)
如果發(fā)生了與本品相關(guān)的3/4級毒性反應(yīng)，則需暫停治療，待醫(yī)生判斷其毒性反應(yīng)緩解至≤2級時，再按低一級的劑量水平重新開始治療。
其它特殊警告和用藥注意事項(xiàng)
血液學(xué)毒性
本品會導(dǎo)致顯著的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少?；颊咴谑褂帽酒分委煻喟l(fā)性骨髓瘤的前12周內(nèi)，應(yīng)每2周進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測，之后則每月一次。患者可能需要暫停用藥和/或下調(diào)劑量（見[用法用量]）。
多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導(dǎo)致 4 級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為 5.1％，而安慰劑/地塞米松組為0.6％）。4級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的情況偶見（來那度胺/地塞米松治療組為0.6％，而安慰劑/地塞米松組為 0.0％）（見[不良反應(yīng)]）。建議患者如有發(fā)熱應(yīng)立即報告。 可能需要下調(diào)劑量 （見 [用法用量] ）。如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長因子對患者進(jìn)行治療。
多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導(dǎo)致3 級和4 級血小板減少的發(fā)生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為 9.9％和 1.4％，而安慰劑/地塞米松組為 2.3％和 0.0％）（見[不良反應(yīng)]）。建議患者和醫(yī)生觀察出血體征和癥狀（包括瘀斑和鼻出血），特別是在合用易導(dǎo)致出血的藥物時。必要時可能需要下調(diào)來那度胺的劑量（見[用法用量]）。
來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少， 因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎。
深靜脈血栓栓塞和肺栓塞使用來那度胺聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者曾發(fā)生靜脈血栓栓塞事件（主要是深靜脈血栓和肺栓塞）。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，在采用本品與地塞米松聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到發(fā)生深靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險顯著升高。
合并使用促紅細(xì)胞生成素或曾有血栓病史的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險可能更高。因此， 接受來那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用促紅細(xì)胞生成素或可能會使血栓風(fēng)險升高的其它藥物（如激素替代治療）。血紅蛋白濃度高于12g/dl 時應(yīng)停用促紅細(xì)胞生成素。
建議患者和醫(yī)生觀察血栓的癥狀和體征。 應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應(yīng)尋求醫(yī)療救治。建議使用預(yù)防性的抗凝血藥物，特別是對于存在其它血栓風(fēng)險因素的患者。 請?jiān)谥?jǐn)慎評價個體患者的潛在風(fēng)險因素后再決定是否采取抗凝血的預(yù)防措施。
如果患者發(fā)生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療。一旦患者經(jīng)抗凝治療后病情得以穩(wěn)定并且血栓事件的并發(fā)癥己得到控制， 可按原來的劑量（根據(jù)獲益-風(fēng)險評估）重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間，患者應(yīng)持續(xù)進(jìn)行抗凝治療。
心肌梗死
接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報告， 特別是那些己知存在風(fēng)險因素的患者。對存在己知風(fēng)險因素（包括曾發(fā)生血栓）的患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測，并采取措施最大程度地降低所有可控性風(fēng)險因素（如抽煙、高血壓和高脂血癥）。
過敏反應(yīng)
曾有過發(fā)生血管性水腫和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）
和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）的報道，這些事件可以產(chǎn)生致命后果。既往使用沙利度胺時曾發(fā)生過4級皮疹的患者應(yīng)避免使用本品。如發(fā)生2～3級皮疹，應(yīng)考慮暫?；蛲Ｖ褂盟帯Ｈ绨l(fā)生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不得重新開始用藥。
腫瘤溶解綜合征
曾有在來那度胺治療期間出現(xiàn)致命性腫瘤溶解綜合征的病例報道。 在治療前具有高腫瘤負(fù)荷的患者有發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險， 應(yīng)對這些患者進(jìn)行密切監(jiān)測并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。
燃瘤反應(yīng)（Tumor Flare Reaction ）
本品在用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤的試驗(yàn)中曾發(fā)生燃瘤反應(yīng)，表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用本品治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具備良好監(jiān)測條件的臨床試驗(yàn)中。
第二原發(fā)腫瘤
在對既往接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與對照組（1.38/100 患者-年）相比，來那度胺/地塞米松組（3.98/100 患者-年）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率有所升高。非侵襲性第二原發(fā)腫瘤包括基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發(fā)腫瘤為惡性實(shí)體腫瘤。
在新診斷的多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗(yàn)中，與對照組（2.5％）相比，來那度胺組（7.5％）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率增高。對于侵襲性第二原發(fā)腫瘤，在接受來那度胺與美法侖聯(lián)合給藥或在大劑量美法侖和自體干細(xì)胞移植（ASCT）立即接受來那度胺治療的患者中發(fā)現(xiàn)了數(shù)例急性髓系白血?。ˋML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和實(shí)體腫瘤；在一些臨床試驗(yàn)中，進(jìn)行自體干細(xì)胞移植（ASCT）后再接受來那度胺維持治療的患者中發(fā)現(xiàn)了數(shù)例 B 細(xì)胞惡性腫瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。
在開始來那度胺治療前需考慮第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。 在治療前及治療期間應(yīng)使用規(guī)范癌癥篩查手段以評估患者發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的可能性并酌情予以相應(yīng)治療。
重度腎功能不全患者 ( 肌酐清除率< 30 mL/min 且不需要透析) 的劑量調(diào)整肝功能不全患者的用藥

MM-009 和MM-010 研究中復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性數(shù)據(jù)總結(jié)在2 項(xiàng)關(guān)鍵性、安慰劑對照的III 期臨床研究（MM-009 和MM-010）中，來那度胺的劑量為：每28 天周期中的第1～21 天每日口服來那度胺25mg。地塞米松劑量為：在前4 個每28 天的周期中，每個周期的第1～4 天、第9～12 天、第17～20 天每日一次口服地塞米松40mg；之后的每28 天周期中，則僅在每個周期的第1～4 天每日一次口服地塞米松40mg。所評估的數(shù)據(jù)來自于兩個研究中至少接受過一次來那度胺/地塞米松（353例）或安慰劑/地塞米松（350例）給藥的703例患者。來那度胺/地塞米松組的研究治療中位暴露持續(xù)時間（44.0周）顯著長于安慰劑/地塞米松組（23.1周），造成這一差異的原因是來那度胺/地塞米松組中因疾病進(jìn)展而終止研究治療的發(fā)生率（39.7％）低于安慰劑/地塞米松組（70.4％）。
其它不良反應(yīng)的描述
靜脈血栓栓塞*
深靜脈血栓和肺栓塞（見[注意事項(xiàng)]）
來那度胺/地塞米松組中，深靜脈血栓（DVT）被報告為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)
（7.4％）或3/4級不良反應(yīng)（8.2％）的幾率均高于安慰劑/地塞米松組（分別為3.1％和3.4％）。兩組之間由于深靜脈血栓而停藥的幾率相近。
[*注：根據(jù)在中國骨髓瘤患者中進(jìn)行的MM – 021研究的中期數(shù)據(jù)， 199例患者中，觀察到1例深靜脈血栓（DVT）。所有受試者依據(jù)方案均進(jìn)行了血栓預(yù)防治療。應(yīng)在對個體患者潛在的危險因素進(jìn)行評估后再謹(jǐn)慎作出是否應(yīng)采取預(yù)防措施的決定。來那度胺/地塞米松組中，肺栓塞報告為嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，包括3/4級不良反應(yīng)（3.7％），該不良反應(yīng)的幾率高于安慰劑/地塞米松組（0.9％）。兩組之間由于肺栓塞而停藥的幾率相近。
其它不良反應(yīng)
在本品用于多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究中，還報告了上文未列出但發(fā)生率≥1％且發(fā)生率比安慰組高出至少兩倍的藥物不良反應(yīng)，包括：
血液和淋巴系統(tǒng)疾?。喝?xì)胞減少、自身免疫性溶血性貧血
心臟疾?。盒膭舆^緩、心肌梗塞、心絞痛
內(nèi)分泌疾病：多毛癥
眼科疾?。菏鳌⒏哐蹓?br />胃腸道疾?。何改c道出血、舌痛
全身性疾病和給藥部位反應(yīng)：不適
檢查：肝功能檢查異常、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高
神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦缺血
精神疾?。呵榫w波動、幻覺、性欲缺乏
生殖系統(tǒng)和乳腺疾?。翰鸸δ苷系K
呼吸系統(tǒng)、胸廓和縱膈疾?。嚎人?、聲音嘶啞
皮膚和皮下組織疾病：皮疹、皮膚色素過度沉著
上市后經(jīng)驗(yàn)
本品全球上市后報告了以下藥物不良反應(yīng)。過敏反應(yīng)（血管性水腫、Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥）、腫瘤溶解綜合征（TLS）和燃瘤反應(yīng)、肺炎、一過性肝功能實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果異常、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退。由于這些報告來自于一個未知人群規(guī)模的自發(fā)報告，所以較難可靠地評估其發(fā)生率或確立與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
肝功能不全
接受本品治療的患者中報告了一過性肝功能實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果異常（主要是轉(zhuǎn)氨酶）的案例。此時應(yīng)中斷本品治療，待異常值返回至基線水平時再恢復(fù)治療。
一些患者恢復(fù)治療后，未報告肝臟實(shí)驗(yàn)室檢測值再度升高的案例。以下肝臟疾病也有報道（發(fā)生頻率未知）：急性肝衰竭和膽汁淤積（兩者具有潛在的致命性）、中毒性肝炎、細(xì)胞毒性肝炎、混合細(xì)胞毒性/淤膽型肝炎。
甲狀腺功能
已有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的報告。開始本品治療前，建議對伴隨疾病狀態(tài)進(jìn)行最佳控制。建議在基線時和治療過程中對甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測。
來那度胺/地塞米松組有325名（92％）患者出現(xiàn)了至少一起不良反應(yīng)，安慰劑/地塞米松組為288名（82％）。
最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括：
-靜脈血栓（深靜脈血栓、肺栓塞）（見[注意事項(xiàng)]）；
-4級中性粒細(xì)胞減少（見[注意事項(xiàng)]）。
最常見的不良反應(yīng)為：疲乏（43.9％），中性粒細(xì)胞減少（42.2％），便秘（40.5％），腹瀉（38.5％），肌肉痙攣（33.4％），貧血（31.4％），血小板減少（21.5％），和皮疹（21.2％）。
在來那度胺/地塞米松治療組，有269 例（76％）患者發(fā)生了至少一次暫停用藥，其中有些曾有過劑量下調(diào)。與之相比，在安慰劑/地塞米松治療組，發(fā)生這類情況的患者為199 例（57％）。在這些有過一次暫停用藥（包括有過劑量下調(diào)）的患者中，來那度胺/地塞米松治療組有50％的患者至少有過一次額外的暫停用藥，其中有些曾有過劑量下調(diào)。與之相比，安慰劑/地塞米松治療組中有21％的患者發(fā)生過這類情況。與安慰劑/地塞米松治療組相比，大多數(shù)不良事件以及3/4級不良事件在來那度胺/地塞米松組中都發(fā)生得更為頻繁。
表5、6和7總結(jié)了來那度胺/地塞米松和安慰劑/地塞米松組中報告的不良反應(yīng)。
表5：發(fā)生率≥5％并且來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的發(fā)生率差異≥2％的不良反應(yīng)1

妊娠警告
來那度胺是沙利度胺的化學(xué)類似物，結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對人類有致畸作用的活性物質(zhì)，會導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺，可能會發(fā)生致畸作用。
為最大程度地降低與服用本品相關(guān)的風(fēng)險，特別是胎兒暴露，必須在一項(xiàng)針對有懷孕可能的女性的妊娠預(yù)防項(xiàng)目的風(fēng)險管理計(jì)劃（RMP）的指導(dǎo)下方能對本品開具處方。
該風(fēng)險管理計(jì)劃（RMP）有以下強(qiáng)制要求：
針對處方醫(yī)生與患者的培訓(xùn)信息
有控制的藥物發(fā)放系統(tǒng)
Celgene 公司對RMP有效性的隨訪評估
該風(fēng)險管理計(jì)劃將服用本品的患者分為不同風(fēng)險人群：
- 有懷孕可能的女性（WCBP）
- 無懷孕可能的女性
- 男性
為最大程度地減少本品治療時發(fā)生懷孕的風(fēng)險，對每個風(fēng)險類型的人群有不同的要求。
要求所有的患者都必須履行Celgene公司的風(fēng)險管理計(jì)劃（RMP）以預(yù)防懷孕的發(fā)生，除非有可靠的證據(jù)證明患者沒有懷孕的可能。
無懷孕可能的女性判定標(biāo)準(zhǔn)
下述女性被認(rèn)為是沒有懷孕可能且不需要進(jìn)行妊娠檢測或接受避孕的咨詢。
-已接受子宮切除術(shù)或雙側(cè)卵巢切除術(shù)的女性。
-女性已自然絕經(jīng)（但癌癥治療后閉經(jīng)者不能排除懷孕可能）至少連續(xù)24 個月（即在此之前連續(xù)24 個月中的任何時候都未再有過月經(jīng))。
如果主治醫(yī)生不確定某女性患者是否符合無懷孕可能的女性的判定標(biāo)準(zhǔn)，則建議咨詢婦科醫(yī)生的意見。
咨詢
有懷孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有條件：
-患者須知曉該藥對胎兒的預(yù)期致畸風(fēng)險。
-患者須知曉在開始治療前4 周直至整個治療期間以及治療結(jié)束后4周內(nèi)，都需要不間斷的實(shí)施有效的避孕措施。
-即使有可能懷孕的女性出現(xiàn)閉經(jīng)，也必須遵循有效避孕的所有建議。
-患者應(yīng)有能力遵循有效的避孕措施。
-患者已被告知并知曉妊娠的可能后果，且如發(fā)現(xiàn)有妊娠風(fēng)險需立即咨詢醫(yī)師。
-患者須知曉在因妊娠檢測結(jié)果陰性而獲得來那度胺后，需立即開始治療。
-患者須知曉每4 周一次的妊娠檢測的必要性，并按時接受檢測，已確認(rèn)接受過輸卵管結(jié)扎者除外。
-患者聲明其己知曉使用來那度胺可能出現(xiàn)的風(fēng)險和必須注意的事項(xiàng)。
對于服用本品的男性患者，藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示：來那度胺在于精液中，含量極低。為了慎重起見，所有服用來那度胺的男性患者都必須符合以下條件：
-知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為，對胎兒可能有致畸風(fēng)險。
-知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為時需要使用安全套。
針對有可能懷孕的女性，處方醫(yī)生必須確保：
-患者遵循Celgene 公司的風(fēng)險管理計(jì)劃中預(yù)防懷孕的要求，包括確認(rèn)患者對這些要求已有充分的理解。
-患者聲明同意前述的所有條件。
避孕
在開始治療前4 周、整個治療期間以及治療結(jié)束后4 周內(nèi)（即使有暫停用藥），有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法，包括一種高效的避孕方
法與另一種額外的有效避孕方法，除非該患者承諾實(shí)行絕對且持續(xù)的禁欲并且要對此進(jìn)行每月一次的確認(rèn)。如果未實(shí)施有效的避孕措施，則患者必須向經(jīng)過培訓(xùn)
的相關(guān)醫(yī)療專業(yè)人員進(jìn)行有關(guān)避孕措施的咨詢，以便開始有效的避孕。
以下是適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ㄊ纠?br />高效避孕方法
宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）
-激素（激素埋植劑，左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（IUS），長效醋酸甲羥孕酮，排卵抑制黃體素-僅片劑，如去氧孕烯）
-輸卵管結(jié)扎
配偶輸精管結(jié)扎
有效避孕方法
- 男用安全套
-女用避孕隔膜
-宮頸帽
采用激素方法避孕，應(yīng)在本品治療前4周開始使用。
由于使用來那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險會有所升高，因此不建議合用口服復(fù)方避孕藥（見[藥物相互作用]）。
如果患者目前正在合用口服復(fù)方避孕藥，應(yīng)改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風(fēng)險在停止服用口服復(fù)方避孕藥后的4～6周內(nèi)仍持續(xù)存在。如與地塞米松合用，類固醇避孕藥的療效可能會降低（見[藥物相互作用]）。
埋植劑和左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)在植入時可增高感染和陰道不規(guī)則出血的風(fēng)險。特別是對有中性粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)考慮預(yù)防性使用抗生素。
一般不建議使用含銅宮內(nèi)節(jié)育器，因?yàn)樵谥萌牍?jié)育器時有發(fā)生感染及造成月經(jīng)失血的潛在風(fēng)險，這可能會加重有中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的患者的病情。
妊娠檢測
根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療實(shí)際，必須在醫(yī)生監(jiān)督下對有可能懷孕的女性進(jìn)行妊娠檢測，
要求檢測的靈敏度至少為25 mIU/mL。對實(shí)行絕對且持續(xù)禁欲的可能懷孕的女性，這一要求仍然適用。妊娠檢測、開具處方和分發(fā)藥品最好都能在同一天進(jìn)行。應(yīng)
在開出處方后的7 天以內(nèi)向有可能懷孕的女性患者發(fā)放本品。
開始治療之前應(yīng)進(jìn)行兩次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測；在患者己實(shí)行有效避孕至少4 周后，第一次檢測須在開始治療前10～14 天進(jìn)行；第二次檢測須在開始治療前的24 小時內(nèi)進(jìn)行。這些檢測是為了確?；颊咴陂_始本品治療時沒有懷孕。
隨訪和治療結(jié)束時應(yīng)每4 周（包括治療結(jié)束后4 周）重復(fù)進(jìn)行一次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測，除非是已確認(rèn)患者進(jìn)行了輸卵管結(jié)扎。這些妊娠檢測皆應(yīng)在患者在來醫(yī)院領(lǐng)取處方的訪視前24 小時之內(nèi)完成。
男性
在健康受試者中，在用藥期間來那度胺在精液中的含量極低；且在停藥3 天后從精液中已檢測不出本品。為慎重起見，并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時間會有所延長，所有服用來那度胺的男性患者，如果其配偶已經(jīng)懷孕或有懷孕可能但未采取避孕措施，則其在整個治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4 周之內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕。男性患者服用本品期間不應(yīng)捐獻(xiàn)精液。
教育材料
為了幫助患者避免胎兒的來那度胺暴露，上市許可證持有者將向醫(yī)療專業(yè)人員提供教育材料，目的是強(qiáng)調(diào)來那度胺有預(yù)期致畸性的警告，在治療開始之前提供避孕建議，并為是否需要進(jìn)行妊娠檢測提供指南。處方醫(yī)生應(yīng)將所有患者須知的關(guān)于來那度胺預(yù)期致畸風(fēng)險以及嚴(yán)格避孕措施（見“避孕”）的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。
其它特殊警告和用藥注意事項(xiàng)
血液學(xué)毒性
本品會導(dǎo)致顯著的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。患者在使用本品治療多發(fā)性骨髓瘤的前12周內(nèi)，應(yīng)每2周進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測，之后則每月一次。
患者可能需要暫停用藥和/或下調(diào)劑量（見[用法用量]）。
多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導(dǎo)致4 級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為5.1％，而安慰劑/地塞米松組為
0.6％）。4 級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的情況偶見（來那度胺/地塞米松治療組為0.6％，而安慰劑/地塞米松組為0.0％）（見[不良反應(yīng)]）。建議患者如有發(fā)熱應(yīng)立即報告?？赡苄枰抡{(diào)劑量（見[用法用量]）。如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長因子對患者進(jìn)行治療。
多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導(dǎo)致3 級和4 級血小板減少的發(fā)生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為9.9％和1.4％，而安慰劑/地塞米松組為2.3％和0.0％）（見[不良反應(yīng)]）。建議患者和醫(yī)生觀察出血體征和癥狀（包括瘀斑和鼻出血），特別是在合用易導(dǎo)致出血的藥物時。必要時可能需要下調(diào)來那度胺的劑量（見[用法用量]）。
來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎。
深靜脈血栓栓塞和肺栓塞
使用來那度胺聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者曾發(fā)生靜脈血栓栓塞事件（主要是深靜脈血栓和肺栓塞）。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，在采用本品與地塞米松聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到發(fā)生深靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險顯著升高。（見[不良反應(yīng)]）
合并使用促紅細(xì)胞生成素或曾有血栓病史的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險可能更高。
因此，接受來那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用促紅細(xì)胞生成素或可能會使血栓風(fēng)險升高的其它藥物（如激素替代治療）。血紅蛋白濃度高于12g/dl 時應(yīng)停用促紅細(xì)胞生成素。
建議患者和醫(yī)生觀察血栓的癥狀和體征。應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應(yīng)尋求醫(yī)療救治。建議使用預(yù)防性的抗凝血藥物，特別是對于存在其它血栓風(fēng)險因素的患者。請?jiān)谥?jǐn)慎評價個體患者的潛在風(fēng)險因素后再決定是否采取抗凝血的預(yù)防措施。
如果患者發(fā)生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療。一旦患者經(jīng)抗凝治療后病情得以穩(wěn)定并且血栓事件的并發(fā)癥己得到控制，可按原來的劑量（根據(jù)獲益-風(fēng)險評估）重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間，患者應(yīng)持續(xù)進(jìn)行抗凝治療。
心肌梗死
接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報告，特別是那些己知存在風(fēng)險因素的患者。對存在己知風(fēng)險因素（包括曾發(fā)生血栓）的患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測，并采取措施最大程度地降低所有可控性風(fēng)險因素（如抽煙、高血壓和高脂血癥）。
過敏反應(yīng)
曾有過發(fā)生血管性水腫和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）的報道，這些事件可以產(chǎn)生致命后果。既往使用沙利度胺時曾發(fā)生過4級皮疹的患者應(yīng)避免使用本品。如發(fā)生2～3級皮疹，應(yīng)考慮暫?；蛲Ｖ褂盟?。如發(fā)生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不得重新開始用藥。
腫瘤溶解綜合征
曾有在來那度胺治療期間出現(xiàn)致命性腫瘤溶解綜合征的病例報道。在治療前具有高腫瘤負(fù)荷的患者有發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險，應(yīng)對這些患者進(jìn)行密切監(jiān)測并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。
燃瘤反應(yīng)（Tumor Flare Reaction）
本品在用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤的試驗(yàn)中曾發(fā)生燃瘤反應(yīng)，表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用本品治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具備良好監(jiān)測條件的臨床試驗(yàn)中。
第二原發(fā)腫瘤
在對既往接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與對照組（1.38/100 患者-年）相比，來那度胺/地塞米松組（3.98/100 患者-年）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率有所升高。非侵襲性第二原發(fā)腫瘤包括基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞皮膚癌。
大部分侵襲性第二原發(fā)腫瘤為惡性實(shí)體腫瘤。
在新診斷的多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗(yàn)中，與對照組（2.5％）相比，來那度胺組（7.5％）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率增高。對于侵襲性第二原發(fā)腫瘤，在接受來那度胺與美法侖聯(lián)合給藥或在大劑量美法侖和自體干細(xì)胞移植（ASCT）立即接受來那度胺治療的患者中發(fā)現(xiàn)了數(shù)例急性髓系白血?。ˋML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和實(shí)體腫瘤；在一些臨床試驗(yàn)中，進(jìn)行自體干細(xì)胞移植（ASCT）后再接受來那度胺維持治療的患者中發(fā)現(xiàn)了數(shù)例B 細(xì)胞惡性腫瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。
在開始來那度胺治療前需考慮第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。在治療前及治療期間應(yīng)使用規(guī)范癌癥篩查手段以評估患者發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的可能性并酌情予以相應(yīng)治療。
甲狀腺功能
曾有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的病例報告，應(yīng)考慮對甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測。
周圍神經(jīng)病變
來那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，己知后者會誘導(dǎo)嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變。因此，不能排除長期使用來那度胺者發(fā)生神經(jīng)毒性的可能性。
乳糖耐受不良
來那度胺膠囊中含有乳糖。對乳糖不能耐受患者，應(yīng)評估使用本品治療的風(fēng)險-效益比。
未使用的膠囊
應(yīng)告戒患者切勿將本品給予其它人，并且在治療結(jié)束時應(yīng)將未使用的膠囊返還給藥劑師。
其它注意
在本品治療期間和停藥后1周內(nèi)，患者不應(yīng)獻(xiàn)血。
對駕駛或操作機(jī)器能力的影響
未研究本品對駕駛或操作機(jī)器能力的影響。本品可能對駕駛或操作機(jī)器能力有輕到中度的影響。在本品使用者中曾有疲勞、頭暈、嗜睡和視力模糊的報告。因此，建議在駕駛和操作機(jī)器時應(yīng)謹(jǐn)慎。

妊娠（見[禁忌][注意事項(xiàng)]）
來那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的有人類致畸作用的活性物質(zhì)，會導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。
在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的致畸結(jié)果相似（見[藥理毒理]）。
因此，預(yù)期來那度胺可能會有致畸作用，故妊娠期間禁用本品（見[禁忌]）。
有可能懷孕的女性應(yīng)使用有效的避孕措施。如果女性患者在使用來那度胺期間發(fā)生妊娠，必須停止治療，并且要求其向在畸胎學(xué)方面有專長或經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生尋求評估和建議。如果男性患者在使用來那度胺期間其配偶發(fā)生了妊娠，則建議該懷孕女性向在畸胎學(xué)方面有專長或經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生尋求評估和建議。
在給健康受試者用藥期間，來那度胺在人類的精液中含量極低；且停藥3 天后，在精液中未能檢出本品（見[藥代動力學(xué)]）。為慎重起見并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時間會有所延長，對于使用來那度胺的所有男性患者，如果其配偶已懷孕或有懷孕可能但未采取避孕措施，則在整個治療期間、暫停給藥期間以及停止治療后的4 周內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕。
哺乳期婦女
尚不確定來那度胺是否通過人的乳汁分泌，因此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止哺乳。

體外研究表明，本品既不經(jīng)細(xì)胞色素P450途徑代謝，也不會抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450同功酶。表明來那度胺在人體中不太可能引起基于P450代謝的藥物相互作用或受其影響。
體外研究表明，來那度胺不是人乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）；多藥耐藥蛋白（MRT）轉(zhuǎn)運(yùn)體MRP1， MRP2，或MRP3；有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OAT）OAT1和OAT3；有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1 （OATP1B1 或OATP2）；有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCT）OCT1和OCT2；多藥和毒素擠出蛋白（MATE）MATE1和新型有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCTN）OCTN1 和OCTN2的底物。來那度胺是P-糖蛋白（P-gp）的底物，但并不是其抑制劑。
口服避孕藥
尚未研究來那度胺與口服避孕藥之間的相互作用。基于體外研究的結(jié)果，預(yù)期激素類避孕藥與來那度胺單藥之間不會發(fā)生有臨床影響的藥物相互作用。但是，己知地塞米松對CYP3A4 有弱至中度的誘導(dǎo)作用，可能對其它酶以及轉(zhuǎn)運(yùn)體也會有影響。因此無法排除聯(lián)合地塞米松治療會造成口服避孕藥藥效降低的可能性。
必須采取有效措施來避免懷孕（見[注意事項(xiàng)]）。
華法林
合用多次劑量來那度胺（10mg）對R-或S-華法林的單劑量藥代動力學(xué)沒有影響。合用華法林單次劑量25mg對來那度胺的藥代動力學(xué)沒有影響。但是，尚不清楚在具體臨床使用（與地塞米松合并用藥時）中是否會存在相互作用。地塞米松有較弱至中度的酶誘導(dǎo)作用，此誘導(dǎo)作用對華法林的作用暫不清楚。建議密切監(jiān)控華法林伴隨用藥的多發(fā)性骨髓瘤患者的凝血酶原時間（PT）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）。
地高辛
和安慰劑相比，在與來那度胺10mg/日合用時，地高辛的Cmax 和AUC0-∞可升高14％。合用單劑量地高辛0.5mg時，對本品的藥代動力學(xué)沒有影響。尚不知這一作用是否會因治療方案變化（如更高的來那度胺劑量或合用地塞米松）而有所差異。因此，建議在本品治療期間對地高辛濃度進(jìn)行監(jiān)測。
地塞米松
在中國多發(fā)性骨髓瘤患者中，同時應(yīng)用40 mg 地塞米松對來那度胺（25mg）的藥代動力學(xué)沒有影響。
可能引起血栓風(fēng)險升高的合并治療
對正接受來那度胺聯(lián)合地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，促紅細(xì)胞生成類藥物或其它藥物（如激素替代治療）可能會使血栓風(fēng)險升高，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用（見注意事項(xiàng)]和[不良反應(yīng)]）。

1.MM-009 和MM-010 研究中復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效性數(shù)據(jù)總結(jié)分別在北美和歐洲各開展了一項(xiàng)隨機(jī)研究（研究MM-009和MM-010）來評估本品的療效和安全性。這兩項(xiàng)國際多中心、雙盲、安慰劑對照研究以既往接受過至少一種抗骨髓瘤治療的多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對象，對來那度胺 口服脈沖高劑量地塞米松治療與地塞米松單一治療進(jìn)行比較。在這兩項(xiàng)研究中，要求入組患者的中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）≥ 1000/mm3，血小板計(jì)數(shù)≥ 75,000/mm3，血清肌酐≤ 2.5mg/dL，血清SGOT/AST或SGPT/ALT ≤ 3.0 x倍正常值上限，血清直接膽紅素≤ 2.0 mg/dL。
在這兩項(xiàng)研究中，來那度胺/地塞米松組患者在每28天周期中第1～21天每日口服25mg來那度胺，而在第22～28天則每天一次口服匹配安慰劑膠囊。安慰劑/地塞米松組患者在每28天周期的第1～28天口服安慰劑膠囊，每天一粒。兩組患者均在最初的4個28天周期中的第1～4天、9～12天和17～20天每天一次口服地塞米松40mg。
在完成前4個周期之后，將地塞米松的劑量減為在每28天周期的第1～4天每日一次服用40mg。在這兩個研究中，治療均持續(xù)進(jìn)行直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展。在這兩個研究中，允許根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行調(diào)整劑量。允許因毒性反應(yīng)而將劑量逐級下調(diào)到15mg/日、10mg/日和5mg/日。
表11總結(jié)了兩個研究中患者的基線特征和疾病特征。在這兩項(xiàng)研究中，來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的基線人口學(xué)特征和疾病相關(guān)特征均相當(dāng)。
表11：基線人口學(xué)特征與疾病相關(guān)特征– 研究MM-009和MM-010這兩項(xiàng)研究的主要療效終點(diǎn)是至疾病進(jìn)展時間（TTP）。TTP定義為從隨機(jī)化入組至首次發(fā)生疾病進(jìn)展的時間。
這兩項(xiàng)研究的預(yù)定中期分析結(jié)果表明：與安慰劑/地塞米松治療組相比，接受來那度胺/地塞米松治療的患者的至疾病進(jìn)展時間（TTP）顯著延長。因而兩項(xiàng)研究揭盲后，允許安慰劑/地塞米松組的患者改用來那度胺/地塞米松聯(lián)合治療。對這兩項(xiàng)研究延長隨訪期的生存期數(shù)據(jù)（包括原安慰劑/地塞米松組交叉至接受來那度胺/地塞米松組患者）進(jìn)行了分析。在研究MM-009 中，來那度胺/地塞米松組的中位總體生存期是39.4 個月（95％CI：32.9, 47.4），而安慰劑/地塞米松組的中位總體生存期是31.6 個月（95％CI：725 24.1, 40.9），風(fēng)險比為0.79（95％CI：0.61～1.03）。在研究MM-010 中，來那度胺/地塞米松組的中位總體生存期是37.5 個月（95％CI：29.9, 46.6），而安慰劑/地塞米松組的中位總體生存期是30.8 個月（95％CI：23.5, 40.3），風(fēng)險比為0.86（95％ CI：0.65～1.14）。
2. MM-021 研究中復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤中國患者的有效性數(shù)據(jù)總結(jié)一項(xiàng)在中國開展的多中心、單組、開放性II 期臨床試驗(yàn)（MM-021），旨在評價來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松方案（Rd）對中國復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效性和安全性。研究入組了199 例患者，其中前11 例患者還入組了藥代動力學(xué)（PK）試驗(yàn)。
本研究入選患者的中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）≥1000/mm3，血小板計(jì)數(shù)≥30,000/mm3 ，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例>50％，或血小板計(jì)數(shù)≥50,000/mm3，且其骨髓中漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例<50％，血清SGOT/AST 或SGPT/ ALT≤3.0×正常范圍上限（ULN），血清直接膽紅素≤2.0 mg/dL。所有患者采用Rd 方案（第1 至21 天每日給予來那度胺，在第1、8、15 和22 天給予地塞米松）治療，28 天為一個周期，直至疾病進(jìn)展或因任何原因停止治療。根據(jù)患者的年齡（≤75 歲或>75 歲）和腎功能狀況來確定研究治療的初始劑量。
至疾病進(jìn)展時間（月）受試者比例來那度胺：在第1～21 天，口服來那度胺，每日一次，28 天為一個周期。
在篩選時肌酐清除率（Cockcroft-Gault 法）估值≥60 mL/min 的患者，來那度胺起始劑量為25mg/日；篩選時肌酐清除率（Cockcroft-Gault 法）估值<60 mL/min，但≥30 mL/min 的患者，來那度胺起始劑量為10mg/日，可耐受10mg/日來那度胺2 個周期，且未出現(xiàn)相關(guān)劑量限制性毒性的患者可將劑量增加至15mg/日。在篩選時肌酐清除率（Cockcroft-Gault 法）估值<30 mL/min 的患者，來那度胺起始劑量為15 mg，第1～21 天隔日一次，28 天為一個周期。地塞米松：在第1、815 和22 天，每日一次口服地塞米松，28 天為一個周期。入組當(dāng)日年齡≤75 歲的患者，地塞米松的起始劑量為40 mg。入組當(dāng)日年齡>75 歲的患者，地塞米松的起始劑量為20 mg。數(shù)據(jù)分析時，所有入組患者已完成了至少6 個周期的研究治療或因任何原因停止治療——骨髓瘤疾病療效評估的重要標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)研究者對疾病緩解情況的評估對以下療效終點(diǎn)進(jìn)行分析：總緩解率（ORR），無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。緩解類型評定采用歐洲血液和骨髓移植協(xié)作組（EBMT）標(biāo)準(zhǔn)，疾病進(jìn)展評定則采用國際骨髓瘤工作組（IMWG）標(biāo)準(zhǔn)和EBMT 標(biāo)準(zhǔn)。
表13：基線人口學(xué)特征與疾病相關(guān)特征– 研究MM-021CLcr=肌酐清除率；ECOG=東部腫瘤協(xié)作組；IgA=免疫球蛋白A；IgD=免疫球蛋白D；IgG=免疫球蛋白G；IgM=免疫球蛋白M；ITT=意向治療；Max=最大值；Min=最小值；SDev=標(biāo)準(zhǔn)差該研究的主要終點(diǎn)是總最佳緩解率（ORR），其定義為部分緩解（PR）或PR 以上的緩解。在意向性治療（ITT）人群199 例患者中，12 例患者未進(jìn)行基線后評價，因此，有效性評價人群（EE）包括187 例患者，其中14 例（7.5％）患者達(dá)到完全緩解（CR），86 例（46.0％）患者達(dá)到部分緩解（PR）?？傊?，EE 中一半以上的患者（53.5％）均有緩解。
表14：基于研究者評估的緩解率總結(jié)，基于最佳療效評估（有效性評價人群）

藥理作用
作用機(jī)制：來那度胺是沙利度胺的類似物，作用機(jī)制尚未完全闡明，已知包括抗腫瘤、抗血管生成、促紅細(xì)胞生成和免疫調(diào)節(jié)等特性。來那度胺可抑制某些造血系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞（包括多發(fā)性骨髓瘤漿細(xì)胞和存在5 號染色體缺失的腫瘤細(xì)胞）的增殖，提高T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，提高自然殺傷T 細(xì)胞的數(shù)量，通過阻止內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和粘附以及阻止微血管形成來抑制血管生成，通過CD34 造血干細(xì)胞增加胎兒血紅蛋白的生成，抑制由單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子（如TNF-α 和IL-6）的生成。
心臟電生理：在一項(xiàng)隨機(jī)，安慰劑和陽性對照的全面QTc 研究中，在60 名健康男性受試者中進(jìn)行了來那度胺對QT 間期影響的評估。在最大推薦劑量2 倍（50 mg）條件下，來那度胺對QTc 間期的影響不具有臨床意義。來那度胺組和安慰劑組之間的平均差異的雙側(cè)90％CI 的最大上限低于10 ms。
毒理研究
一般毒理：來那度胺有潛在的急性毒性，嚙齒動物經(jīng)口給藥的最低致死劑量為>2000mg/kg/日。在大鼠26 周重復(fù)給藥試驗(yàn)中，以75、150、300mg/kg/日劑量經(jīng)口給藥后，所有3 個劑量組動物均產(chǎn)生了可逆的、與藥物相關(guān)的腎盂礦化，且雌猴更為明顯。未見不良反應(yīng)劑量（NOAEL）為300mg/kg/日，該劑量超過人體日暴露量的50 倍。猴經(jīng)口給予來那度胺4、6mg/kg/日長達(dá)20 周，可見動物死亡和明顯毒性（體重顯著下降，紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)下降，多器官出血，胃腸道炎癥，淋巴和骨髓萎縮）。猴經(jīng)口給予來那度胺1、2mg/kg/日連續(xù)1 年，可見可逆性骨髓細(xì)胞構(gòu)成改變、粒/紅細(xì)胞比率輕微下降以及胸腺萎縮。1mg/kg/日劑量下可見白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，此劑量下的暴露量大約與人體日暴露量相當(dāng)。
遺傳毒性：來那度胺Ames 試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、敘利亞倉鼠胚胎細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠猴經(jīng)口給予來那度胺，可見致畸作用，包括沙利度胺樣四肢缺陷，出現(xiàn)該現(xiàn)象的劑量下的暴露量為人體最大推薦劑量（MRHD）25mg下暴露量的0.17倍。妊娠兔經(jīng)口給予來那度胺，劑量高達(dá)最高達(dá)20mg/kg/日， 20mg/kg/日劑量組出現(xiàn)一例流產(chǎn)。在≥10mg/kg/日劑量下出現(xiàn)的發(fā)育毒性包括著床后丟失增加（早期和晚期吸收和宮內(nèi)死亡) 、胎仔體重降低、肉眼可見的外觀異常、軟組織與骨骼變異發(fā)生率增加。3mg/kg劑量下未見不良影響，該劑量下的暴露量為MRHD時暴露量的1.3倍。妊娠大鼠經(jīng)口給予來那度胺未見對生殖的不良影響。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，妊娠大鼠從胚胎器官形成期至哺乳期持續(xù)給予來那度胺，子代雄鼠可見一定程度的性成熟延遲。與沙利度胺一樣，大鼠并不能充分說明來那度胺對人體胚胎胎兒發(fā)育的潛在影響。
致癌性：由于來那度胺預(yù)期用途是治療晚期癌癥，故尚未進(jìn)行致癌性研究。
在大鼠26周重復(fù)給藥試驗(yàn)中（最高至300mg/kg/日），給藥期或恢復(fù)期（藥后4周）剖檢中未觀察到增生性或增殖性病變。在猴52周重復(fù)給藥試驗(yàn)中（最高至2mg/kg/日），在給藥期剖檢中未觀察到癌變或癌前改變。

吸收
健康受試者在空腹條件下口服來那度胺后，本品可被快速吸收，血漿濃度在服藥后0.5～1.5 小時內(nèi)達(dá)到最高。在患者以及健康受試者中，最大血漿濃度(Cmax)和藥漿濃度時間曲線下面積(AUC)均可隨劑量的增加而成比例地增加。多劑量給藥時并沒有導(dǎo)致顯著的藥物蓄積。來那度胺S-和R-對映異構(gòu)體在血漿中的相對暴露大約分別為56％和44％。
健康受試者如同時接受高脂和高熱量食物時會降低吸收程度，導(dǎo)致AUC下降約20％，Cmax下降50％。但是，在確立來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的有效性和安全性的關(guān)鍵性注冊試驗(yàn)中，給藥時并未考慮進(jìn)食狀態(tài)。因此，來那度胺可與食物同服，也可空腹服用。
分布
在體外，14C-來那度胺與血漿蛋白的結(jié)合率較低，在多發(fā)性骨髓瘤和健康受試者中與血漿蛋白平均結(jié)合率分別為23％和29％。健康受試者服用來那度胺25mg/日后，可在精液中檢測出來那度胺（含量低于服用劑量的0.01％），停藥3天后，在精液中未能檢出本品（見[注意事項(xiàng)]）。
代謝和排泄
體外研究表明來那度胺不是肝臟代謝酶的底物。來那度胺原型藥物是人體內(nèi)循環(huán)中的主要成分。已鑒定出來的2 種代謝產(chǎn)物為5-羥基-來那度胺和N-乙?；?來那度胺，每種代謝產(chǎn)物的濃度都低于循環(huán)中原型藥物水平的5％。
在給健康受試者單劑量口服給予[14C]-來那度胺（25mg）后，約90％和4％的放射性劑量分別從尿液和糞便中清除。約82％放射性劑量是未經(jīng)代謝的來那度胺原藥形式，并幾乎全部通過尿路排泄。5-羥基-來那度胺和N-乙?；?來那度胺分別占排泄劑量的4.59％和1.83％。來那度胺的腎清除率超過了腎小球?yàn)V過率，因此該藥至少存在某種程度的主動分泌。
在推薦的劑量范圍內(nèi)（5～25mg/日），健康受試者和多發(fā)性骨髓瘤患者的血漿半衰期大約分別為3 小時和3～5 小時。
特殊人群
兒科患者
暫無18歲以下患者使用來那度胺的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。
老年患者
尚未進(jìn)行專門的臨床研究用于評估來那度胺在老年人群中的藥代動力學(xué)。群體藥代動力學(xué)分析的人群包括了年齡從39歲到85歲的患者，結(jié)果表明年齡不影響來那度胺在體內(nèi)的分布。
腎功能不全患者
在非惡性腫瘤原因?qū)е碌哪I功能不全的美國患者中進(jìn)行了來那度胺的藥代動力學(xué)研究。在本項(xiàng)研究中，5 例輕度腎功能不全患者（CLcr 56～74 mL/min），6 例中度腎功能不全患者（CLcr 33～46 mL/min），6 例嚴(yán)重腎功能不全患者（CLcr17～29 mL/min）和6 例需要透析的終末期腎病患者均接受25 mg 來那度胺單次口服給藥。對照組是7 例年齡相仿、腎功能正常（CLcr 83～145 mL/min）的健康受試者，也接受25 mg 來那度胺單次口服給藥。本項(xiàng)研究的結(jié)果表明，腎臟功能輕度受損的患者，其來那度胺的藥代動力學(xué)特征與健康人相似。 中度至重度腎功能不全的患者的半衰期延長了3 倍，而其總清除率比健康受試者降低了66％至75％。需要血液透析的患者的半衰期延長了約4.5 倍，其總清除率比健康受試者降低了80％。腎功能不全患者經(jīng)過4 小時透析后可以清除體內(nèi)大約30％的藥物。
對腎功能不全患者的推薦調(diào)整劑量詳細(xì)描述見[用法用量]。
肝功能不全患者
群體藥代動力學(xué)分析包括了輕度肝損傷（N = 16、總膽紅素> 1.0≤1.5 x ULN或AST > ULN）的患者人群，結(jié)果表明輕度肝損傷并不影響來那度胺在體內(nèi)的分布。尚無中度至重度肝損傷患者數(shù)據(jù)。
其它影響藥代動力學(xué)的因素
群體藥代動力學(xué)分析表明，體重（33 ～ 135公斤）、性別、種族和不同類型的惡性血液腫瘤均不影響在成年患者中來那度胺的清除率。
中國多發(fā)性骨髓瘤患者藥代動力學(xué)
對接受每天25mg 劑量來那度胺的11 名中國難治/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了藥代動力學(xué)研究。給藥約1 小時后來那度胺的血漿濃度達(dá)到峰值，平均終末半衰期約為3 小時。在中國患者中觀察到的平均血漿暴露水平（Cmax 和AUC）與從白種人患者中獲得的歷史數(shù)據(jù)相近。