本品僅用于靜脈注射給藥，鞘內(nèi)注射會導(dǎo)致死亡。 未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者 本品在聯(lián)合口服美法和口服潑尼松進(jìn)行治療時，于3～5秒內(nèi)經(jīng)靜脈推注。每個療程6周（如表1所示），共9個療程。在第1～4療程內(nèi)，每周給予本品2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5～9療程內(nèi)，每周給予本品1次（第1、8、22和29天）。兩次給藥至少間隔72小時。 本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的劑量調(diào)整 本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的任一療程開始之前，患者應(yīng)符合以下條件： ·血小板計(jì)數(shù)應(yīng)≥70×10/L，ANC應(yīng)≥1.0×10/L ·非血液學(xué)毒性應(yīng)降至1級或基線水平 復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者和套細(xì)胞淋巴瘤患者 單藥 治療推薦劑量 本品的推薦劑量為單次注射1.3mg/m2，每周注射2次，連續(xù)注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停藥10天（即從第12至第21天）。 3周為1個療程，兩次給藥至少間隔72小時。 對于超過8個療程的維持治療，可按標(biāo)準(zhǔn)方案給藥，也可以按每周1次、連續(xù)給藥4周的維持方案（第1、8、15和22天），隨后是13天的休息期（第23至35天）。 劑量調(diào)整以及重新開始治療 當(dāng)發(fā)生3級非血液學(xué)的或任何4級血液學(xué)的毒性（不包括下面討論的神經(jīng)病變）時，應(yīng)暫停本品治療。一旦毒性癥狀的到緩解，可以重新開始本品的治療，劑量減少25％（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者發(fā)生與本品治療有關(guān)的神經(jīng)痛或周圍感覺神經(jīng)病變，建議按下表推薦的調(diào)整劑量進(jìn)行治療，主治醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際病情選擇合適的劑量調(diào)整方案。如果患者本身患有嚴(yán)重的神經(jīng)病變，只有權(quán)衡利弊后方可使用本品。 肝損害患者 輕度肝功能損害患者不需要調(diào)整起始劑量并應(yīng)按推薦劑量治療。中重度肝功能損害患者使用本品的起始劑量應(yīng)降為0.7mg/m2，根據(jù)患者第一個周期的耐受性，隨后的治療劑量增加至1.0mg/m2或進(jìn)一步降至0.5mg/m2。 腎功能損害的患者 輕中度腎功能不全的患者無需調(diào)整本品的劑量。由于透析會降低本品的濃度，故應(yīng)該在透析結(jié)束后再給予本品。重度腎功能不全（CrCL<20mL/min/1.73m2）的患者未透析時本品的藥代動力學(xué)是否受影響尚不明確。有關(guān)美法侖用于腎功能損害患者時的劑量調(diào)整信息請參考其生產(chǎn)者的說明書。 給藥方法 本品須用生理鹽水完全溶解后在3~5秒內(nèi)通過中央靜脈導(dǎo)管或外周靜脈注射，隨后使用注射用0.9％氯化鈉溶液沖洗。

復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈注射給藥的臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)總結(jié) 在三項(xiàng)臨床研究中評價了本品在推薦劑量1．3mg／m2下的療效和安全性，包括一項(xiàng)隨機(jī)的地塞米松對照期試驗(yàn)（M34101－039），治療669例經(jīng)1～3線治療后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者；一項(xiàng)單臂、開放性、多中心的期試驗(yàn)，治療202例至少曾接受過2種治療且近期發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者（M34100－025）；一項(xiàng)評價本品劑量－效應(yīng)的期臨床試驗(yàn)，對復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者使用本品1．0mg/m2或1，3mg/m2治療（M34100－024），這些患者曾在一線治療過程中或過后發(fā)生疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。 復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈注射給藥對比皮下給藥的臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)總結(jié) 在一項(xiàng)田期臨床試驗(yàn)中評價本品皮下給藥在推薦劑量1.3mg／m2下的安全性和有效性。這是一項(xiàng)在222名復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行的皮下給藥對比靜脈注射給藥的隨機(jī)、對照試驗(yàn)。 接受皮下給藥的患者發(fā)生3級或以上毒性的治療中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)的總發(fā)生率比靜脈給藥組低13％（分別為57％對70％），導(dǎo)致停用本品的比例比靜脈給藥組低5％（22％對27％）。有關(guān)腹瀉（皮下組為24％對靜注組為36％）、胃腸和腹部疼痛（皮下組為6％對靜注組為19％）、虛弱狀態(tài)（皮下組為27％對靜注組為39％）、上呼吸道感染（皮下組為14％對靜注組為26％）以及周圍神經(jīng)病變（不另分類）（皮下組為38％對靜注組為53％）的總體發(fā)生率，皮下組比靜注組低12％－15％。另外，3級及以上毒性的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率皮下組比靜注組低10％（皮下組為6％對靜注組為16％），而且因周國神經(jīng)病變而停藥的比例皮下組（5％）比靜注組（12％）低8％。 有6％的患者報(bào)告在皮下給藥后出現(xiàn)了局部不良反應(yīng)，多數(shù)為發(fā)紅。只有2名（1％）受試者報(bào)告有重度反應(yīng)。這些重度局部反應(yīng)包括1例瘙癢，1例發(fā)紅。這些反應(yīng)很少導(dǎo)致劑量調(diào)整，經(jīng)過6天（中位數(shù)）后均消退。 復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的再治療 下表總結(jié)了經(jīng)靜脈注射本品再治療的復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中，至少10％患者報(bào)告的本品藥物不良反應(yīng)（MMY－2036研究）。 本品聯(lián)合給藥治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)總結(jié) 下表總結(jié)了接受本品聯(lián)合地塞米松（MMY－2045研究）或本品聯(lián)合聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體（DOXL－MMY－3001研究）治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤，至少10％患者報(bào)告的藥物不良反應(yīng)。 未治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)總結(jié) 下表列出了在一項(xiàng)前瞻性III期研究中，未經(jīng)治療的340例多發(fā)性骨髓瘤患者，本品靜脈注射（1.3mg／m2）合用MP聯(lián)合療法[美法侖（9mg/m2）和潑尼松（60mg/m2）的安全性數(shù)據(jù)。 帶狀皰疹病毒再激活 醫(yī)生應(yīng)考慮對使用本品的患者給予抗病毒預(yù)防性治療。在參加期研究的未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，與MP治療組相比，帶狀皰疹的復(fù)發(fā)在本品合用MP組的患者中更常見（分別為4％和14％）。在本品合用MP治療組中，26％的患者接受了抗病毒預(yù)防，在未接受預(yù)防性抗病毒治療的患者中帶狀皰疹發(fā)生率為17％，而在接受預(yù)防性抗病毒治療的患者中為3％。 中國患者的不良反應(yīng) 此項(xiàng)針對未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的研究入選了41例中國患者，其中20例被隨機(jī)分入本品聯(lián)合MP治療組，21例被隨機(jī)分入MP治療組。下表列出了中國患者在治療中出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良事件。 在未經(jīng)治療的且適合骨髓移植的多發(fā)性骨髓瘤患者接受本品靜脈注射（1．3mg／m2）后，可能與本品有因果關(guān)聯(lián)的不良反應(yīng)列于下表。在MMY－3003研究中，410名接受本品聯(lián)合多柔比星和地塞米松治療的患者與411名接受長春新堿、多柔比星和地塞米松治療的患者進(jìn)行對比；在FM2005－01研究中，239名接受本品僅聯(lián)合地塞米松治療的患者與239名接受長春新堿、多柔比星和地塞米松治療的患者進(jìn)行對比；在MMY－3010研究中，130名接受本品聯(lián)合沙立度胺和地塞米松治療的患者與126名接受沙立度胺和地塞米松治療的患者進(jìn)行對比。上述三項(xiàng)研究（MMY3003、IFM2005－01和MMY3010）若在移植情況下進(jìn)行，則下表中所列不良反應(yīng)僅限于誘導(dǎo)期。 復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)總結(jié) 在一項(xiàng)期臨床研究中（M34103－053）評價了155例復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤患者接受本品的推薦劑量1．3mgm的安全住。本品在套細(xì)胞淋巴瘤患者中的總體安全性與在多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到的相似。在上述兩類患者群中明顯的區(qū)別為：多發(fā)性骨髓瘤患者報(bào)告出現(xiàn)的血小板減少癥、中性粒細(xì)跑減少癥、貧血、惡心、嘔吐和發(fā)熱高于套細(xì)胞淋巴瘤患者，而套細(xì)胞淋巴瘤患者報(bào)告出現(xiàn)的周圍神經(jīng)病變、皮疹和瘙癢高于多發(fā)性骨髓瘤患者。 上市后經(jīng)驗(yàn) 以上臨床試驗(yàn)中未報(bào)告的，但有臨床重要意義的藥物不良反應(yīng)列于表13。以下不良反應(yīng)的發(fā)生率是基于本品上市后的全球用藥經(jīng)驗(yàn)。不良反應(yīng)根據(jù)發(fā)生頻率分為：很常見（≥1／10）；常見（≥1／100，且＜1／10）；少見（＝1／1000，且＜1／10；軍見（≥1／1000，且1／1000）；極罕見に1／10000，包括個別病例）。 如下自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)并不能精確評價在臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)研究中得出的發(fā)生率。并不代表臨床試驗(yàn)或流行病學(xué)研究中所示的真實(shí)發(fā)生率。

應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下使用，且應(yīng)在使用本品的過程中頻繁地監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）。本品為抗腫瘤藥物，配制時應(yīng)小心，戴手套操作以防皮膚接觸。 本品曾有因不慎的鞘內(nèi)注射兒致死亡的案例報(bào)告。因此，本品僅用于靜脈注射，嚴(yán)禁鞘內(nèi)注射。 總體上，本品單藥治療的安全性特點(diǎn)與聯(lián)合美法侖和潑尼松的治療方案觀察到的相似。 · 周圍神經(jīng)病變 使用本品治療可能會導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變（PN），主要是感覺神經(jīng)，但是也有伴或不伴周圍感覺運(yùn)動神經(jīng)病變的嚴(yán)重運(yùn)動神經(jīng)病變的報(bào)道。 以前就存在周圍神經(jīng)病變癥狀（腳或手有麻木、疼痛或灼燒感）或周圍神經(jīng)病變體征的患者在使用本品治療期間神經(jīng)病變的癥狀(包括≥3級)可能加重。建議監(jiān)測此類患者神經(jīng)病變的癥狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感或神經(jīng)痛。在一項(xiàng)對比本品靜脈注射與皮下注射的Ⅲ期試驗(yàn)中，皮下給藥組2級及2級以上的周圍神經(jīng)病變事件的發(fā)生率為24％，靜脈給藥組為41％（p=0.0124）。皮下組3級及3級以上的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為6％，而靜注組為16％（p=0.0264）。因此在靜脈注射與皮下注射兩組治療反應(yīng)率相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上，從皮下給藥開始治療可使已有周圍神經(jīng)病變或周圍神經(jīng)病變高?；颊攉@益。 如果患者出現(xiàn)新的周圍神經(jīng)病變或其癥狀加重，本品的劑量和治療方案則需要進(jìn)行調(diào)整。在一項(xiàng)單劑量的III期試驗(yàn)中隨著劑量的調(diào)整，有51％的2級及2級以上的周圍神經(jīng)病變患者報(bào)告周圍神經(jīng)病變有改善或消失。在一項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤的II期試驗(yàn)中，因2級神經(jīng)病變而退出的或有3級及3級以上周圍神經(jīng)病變的患者中有73％報(bào)告周圍神經(jīng)病變改善或消失。在套細(xì)胞淋巴瘤中尚未對周圍神經(jīng)病變的長期轉(zhuǎn)歸進(jìn)行過研究。 · 低血壓 在單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的II期和III期試驗(yàn)中，低血壓（直立性或體位性及未特殊說明的低血壓）的發(fā)生率為11％至12％。此現(xiàn)象在整個治療過程中均能觀察到。如果已知患者有暈厥的病史、患者服用能導(dǎo)致低血壓的藥物或者患者脫水，建議患者慎用本品。可以通過調(diào)整抗高血壓藥物、補(bǔ)液或使用鹽皮質(zhì)類激素和/或擬交感神經(jīng)藥物治療直立性或體位性低血壓。 · 心臟疾病 有發(fā)生急性充血性心衰或惡化，并且/或者發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)降低的報(bào)告，其中包括無左心室射血分?jǐn)?shù)降低風(fēng)險(xiǎn)或危險(xiǎn)系數(shù)極低患者的報(bào)告。應(yīng)對存在此危險(xiǎn)的患者或有心臟疾病的患者進(jìn)行密切監(jiān)測。一項(xiàng)單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的III期試驗(yàn)中，硼替佐米組突發(fā)心臟疾病的發(fā)生率為15％，地塞米松組為13％。兩組心力衰竭（急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水腫）的發(fā)生率相似，分別為5％和4％。有發(fā)生QT間期延長的個別案例，但并未建立因果關(guān)系。 · 肝臟的不良事件 對于那些同時服用多種其它藥物的患者和有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者有罕見的急性肝衰竭的報(bào)告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用本品，上述改變可能是可逆的。對這些患者再次給藥的信息有限。 · 肺部疾病 曾有患者發(fā)生病因不明的急性彌漫性浸潤性肺部疾病的報(bào)告，例如肺炎，間質(zhì)性肺炎，肺浸潤性和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本對上述事件的報(bào)告比例較高。對于新出現(xiàn)的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者，應(yīng)迅速診斷并及時救治。 在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，2例復(fù)發(fā)的急性髓白血病患者在接受高劑量（2g/m2）的阿糖胞苷持續(xù)輸注合并柔紅霉素和硼替佐米治療的初期發(fā)生了ARDS而死亡。 有報(bào)道不伴有左心衰或嚴(yán)重肺疾病的患者出現(xiàn)與本品相關(guān)的肺動脈高壓。出現(xiàn)新的心肺疾病或加重，應(yīng)迅速進(jìn)行全面診斷評價。 · 可逆性后腦白質(zhì)病綜合征（RPES） 本品治療的患者曾報(bào)告出現(xiàn)RPES。RPLS是一種罕見的、可逆的神經(jīng)障礙，可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、高血壓、頭痛、昏睡、意識模糊、失明以及其他視覺和神經(jīng)障礙。腦成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于證實(shí)該診斷，出現(xiàn)RPLS的患者應(yīng)停用本品。曾有RPLS史的患者重新開始本品治療的安全性尚不清楚。 · 實(shí)驗(yàn)室檢查 在使用本品治療期間應(yīng)密切監(jiān)測全血計(jì)數(shù)。 · 血小板減少癥 本品與血小板減少有關(guān)，通常在每個療程的第11天血小板降到最低值，在下一個療程中得到恢復(fù)。血小板計(jì)數(shù)降低和恢復(fù)這種周期性模式在每周2次給藥的8個療程中保持一致，并且未觀察到累積血小板減少的現(xiàn)象。平均血小板計(jì)數(shù)最低值約為基線的40％。在一項(xiàng)單藥治療的III期試驗(yàn)中，血小板減少的嚴(yán)重程度與治療前血小板計(jì)數(shù)的關(guān)系列于表5。地塞米松組和本品組明顯出血事件的發(fā)生率（≥3級）相似，分別為5％和4％。在每次給藥前應(yīng)對血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行監(jiān)測。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<25，000/μL，應(yīng)停止治療，劑量降低后重新開始。已有因本品引起的血小板降低造成胃腸或大腦內(nèi)出血的報(bào)道，此類患者應(yīng)考慮輸血。 * 血小板計(jì)數(shù)為50,000/μL是此試驗(yàn)的入組合格性要求 ** 1個患者的基線數(shù)據(jù)缺失 · 胃腸道不良事件 在使用本品治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，有時需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果患者脫水，應(yīng)補(bǔ)充體液和電解質(zhì)。因?yàn)榛颊呓邮鼙酒分委熆赡芤饑I吐/腹瀉，應(yīng)告知患者采取適當(dāng)?shù)拇胧┮员苊饷撍?yīng)告知患者如果出現(xiàn)眩暈、頭暈、或虛脫應(yīng)咨詢醫(yī)生。 · 腫瘤溶解綜合征 因?yàn)楸酒肥羌?xì)胞毒性藥物，并且可以快速殺死惡性細(xì)胞，可能引起腫瘤溶解綜合征的并發(fā)癥。在治療前處于高腫瘤負(fù)擔(dān)的患者具有腫瘤溶解綜合征的危險(xiǎn)。 · 肝功能損害的患者 本品通過肝酶代謝，所以本品在肝功能損害患者體內(nèi)的清除可能下降。這類患者在使用本品治療時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測其毒性。 · 對駕駛及操作機(jī)械能力的影響 本品會引起疲勞、頭暈、昏暈、或視力模糊。故出現(xiàn)上述癥狀的患者，不建議駕駛及操作機(jī)械。 · 請置于兒童不易拿到處。

妊娠婦女 育齡婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免受孕。 臨床前毒理學(xué)研究顯示，在器官發(fā)育期給大鼠0.075mg/kg（0.5mg/m2）和家兔0.05mg/kg（0.6mg/m2）注射最高試驗(yàn)劑量的硼替佐米未產(chǎn)生畸形。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/m2的一半（以體表面積為基礎(chǔ)計(jì)算）。 在器官發(fā)育期給懷孕的家兔注射0.05mg/kg（0.6mg/m2），表現(xiàn)出明顯的流產(chǎn)以及胎仔成活率下降。成活的胎仔體重明顯降低。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/m2的一半（以體表面積為基礎(chǔ)計(jì)算）。 尚未進(jìn)行硼替佐米是否透過胎盤屏障的研究。對妊娠婦女尚未進(jìn)行足夠的正規(guī)研究。如果在孕期使用本品或在治療期間受孕，孕婦應(yīng)被告知本品對胎兒可能存在的危害。 在使用本品治療期間，建議患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。 哺乳期婦女 尚不知硼替佐米是否通過人體乳汁分泌。鑒于許多藥物經(jīng)人體乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂養(yǎng)嬰兒可能引起潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)建議哺乳期婦女在接受本品治療期間不要哺乳。

體外和動物離體研究顯示，硼替佐米是細(xì)胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6 和3A4的弱抑制劑。由于CYP 2D6對硼替佐米代謝的作用有限（7％），故可以預(yù)期慢代謝表型CYP2D6不會影響硼替佐米的整體分布。 在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評價了酮康唑（CYP3A4強(qiáng)效抑制劑）對硼替佐米的作用，12例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米AUC平均值增加了35％。因此，當(dāng)硼替佐米與CYP3A4抑制劑（如：酮康唑、利托那韋）合用時應(yīng)對患者進(jìn)行密切的監(jiān)測。 在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評價了奧美拉唑（CYP2C19強(qiáng)效抑制劑）對硼替佐米的作用，17例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示其對硼替佐米的藥代動力學(xué)無明顯影響。 在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評價了美法侖和潑尼松聯(lián)合療法對硼替佐米的作用，21例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米AUC平均值增加了17％ 。此結(jié)果被認(rèn)為無臨床相關(guān)性。在臨床試驗(yàn)中，有糖尿病患者口服降糖藥后出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的報(bào)道。在使用本品治療時，應(yīng)密切監(jiān)測口服抗糖尿病藥患者的血糖水平，并注意調(diào)節(jié)抗糖尿病藥的劑量。 告知患者應(yīng)謹(jǐn)慎合用可能會引起周圍神經(jīng)病變的藥物（如胺碘酮、抗病毒藥、異煙肼、呋喃妥因或他汀類）及引起血壓降低的藥物。

藥理作用 硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解被泛素化的蛋白質(zhì)。泛素蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)的濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會影響細(xì)胞內(nèi)多級信號串聯(lián)，這種對正常細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的破壞會導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗(yàn)證明硼替佐米對多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗(yàn)證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長。 體外實(shí)驗(yàn)、離體試驗(yàn)及動物模型 數(shù)據(jù)表明，本品能夠促進(jìn)骨細(xì)胞分化和增加其活性，且抑制破骨細(xì)胞的功能。上述作用可以在使用本品治療的罹患晚期溶骨性病變的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到。 每周兩次給予1mg/m2和1.3mg/m2劑量的硼替佐米后（每劑量水平n=12），對于全血中20S蛋白酶體活性的最大抑制（相當(dāng)于基線）出現(xiàn)在給藥后5分鐘。1和1.3mg/m2劑量對20S蛋白酶體有著大體相同的最大抑制。1mg/m2和1.3mg/m2給藥劑量的最大抑制范圍分別是70％-84％和73％-83％。 毒理研究 采用類似于患者推薦給藥劑量和給藥頻率進(jìn)行動物試驗(yàn)（即兩周內(nèi)每周兩次給藥，隨后休息一周），觀察到的毒性包括重度貧血和血小板減少癥及胃腸道、神經(jīng)和淋巴組織樣系統(tǒng)毒性。動物試驗(yàn)中硼替佐米的神經(jīng)毒性包括軸突腫脹和周圍神經(jīng)、脊髓神經(jīng)根以及脊髓束的退行性變化。此外，大腦、眼睛和心臟中出現(xiàn)了多灶性出血和壞死。 心血管毒性： 猴給予約2倍于推薦臨床劑量的硼替佐米可造成心率升高，隨后伴以嚴(yán)重的進(jìn)行性低血壓、心率過緩并在給藥后12到14小時死亡。大于等于1.2mg/m2的劑量可誘導(dǎo)各心臟參數(shù)出現(xiàn)與劑量成正比的變化。研究顯示硼替佐米可分布于體內(nèi)大部分組織中，其中包括了心肌。在猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)觀察到了心肌出血、炎癥和壞死。 遺傳毒性： 中國倉鼠輪炒細(xì)胞體外染色體畸變試驗(yàn)顯示硼替佐米具有誘裂變活性（染色體結(jié)構(gòu)畸變）。Ames試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果未顯示硼替佐米有遺傳毒性。 生殖毒性： 尚未對生育影響進(jìn)行研究，但在毒性試驗(yàn)中對生殖組織進(jìn)行了評價。6個月的大鼠毒理試驗(yàn)顯示，劑量≥0.3mg/m2（臨床推薦劑量的1/4）的硼替佐米可使卵巢發(fā)生退化，劑量為1.2mg/m2時可觀察到卵巢有退化性改變。本品可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。 致癌性： 尚未進(jìn)行硼替佐米的致癌性研究。

對11例多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予本品1．0mg/m2和1．3mg／m2后，首劑量（第1天）的最大血藥濃度均值分別是57和112ng／ml。在隨后的給藥過程中，本品的最大血藥濃度均值的范圍是67至106ng／ml（1．0mg／m2劑量組）和89至120ng／ml（1．3mg/m2劑量組）。多次給藥后的硼替佐米的平均消除半衰期是40～193小時。與隨后劑量相比，硼替佐米首次給藥后的清除更快。1．0mg／m2和 1．3mg／m2組首次給藥后的總體清除均值分別為102和112L／h，而1．0mg／m2和1．3mg／m2組隨后劑量的總體清除均值在15～32Lh之間。 在期試驗(yàn)的PKPD研究中，多發(fā)性骨髓瘤患者在接受一次1．3mg／m3劑量的靜脈給藥或皮下給藥（靜注組n＝14，皮下給藥組n＝17）后，兩組重復(fù)給藥后的全身暴露總量（AUClast）相等。皮下給藥后的Cma（20．4ng/ml）低于靜注（223ng／ml）給藥。 Auclast幾何均值之比為0．99，90％置信區(qū)間為80．18％～122．80％ 分布 多發(fā)性骨髓瘤患者單次給藥或多次給藥1．0mg／m2或1．3mg／m2硼替佐米后，患者體內(nèi)的分布容積均值的范圍是489～1884L／m2，這說明硼替佐米可廣泛分布于外周組織。濃度為100～1000ng／ml時，硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結(jié)合率為83％。 代謝 利用人體肝微粒體和互補(bǔ)脫氧核糖核酸（cDNA）表達(dá)的細(xì)胞色素P450同工酶進(jìn)行的體外研究顯示，硼替佐米主要通過細(xì)胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代謝，少量經(jīng)2D6和2C9代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成2個去硼酸化代謝物，再通過羥基化形成幾個代謝產(chǎn)物。去硼酸化的硼替佐米代謝產(chǎn)物無抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給藥后10分鐘和30分鐘的血漿數(shù)據(jù)顯示，血漿中代謝產(chǎn)物的濃度比原形藥物低。 消除 尚未對硼替佐米在人體內(nèi)的消除途徑進(jìn)行研究。 年齡、性別和人種 對104名急性淋巴細(xì)胞白血病或急性髓細(xì)胞樣白血病兒童患者（2－16歲）靜脈推注1．3mg／m2硼替佐米，每周2次。群體藥代動力學(xué)分析顯示，硼替佐米清除率隨著體表面積增加而増加。幾何平均（％CV）清除率為7．79（25％）Lhr／m2，穩(wěn)態(tài)分布體積為834（39％）L／m2，消除半衰期為100（44％）小時。經(jīng)過體表面積校正的其他人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，如年、體重和性別，對硼替佐米清除率不產(chǎn)生有臨床意義的影響。在兒童患者中觀察到的體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的硼替佐米清除率與成人相似。 尚未評價性別和人種對硼替佐米藥動學(xué)的影響。 肝功能損傷的患者 評價了60例癌癥伴肝功能損傷患者對硼替佐米藥代動力學(xué)的影響，試驗(yàn)中硼替佐米劑量范國從0．5到1．3mg／m2。與肝功能正常的患者相比，輕度肝功能損傷不會改變硼替佐米劑量歸一化后的AUC。但在中度或重度肝功能損傷患者中硼替佐米劑量歸一化后的AUC均值會增加約60％。建議中度或重度肝功能損仿的患者使用本品時降低起始劑量，同時應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測。 腎功能損傷的患者 在一項(xiàng)藥代動力學(xué)研究中，不同程度的腎功能損傷患者按肌酐清除率（CrCL）分組：正常（CrCL≥60ml／分鐘／1．73m2，n＝12），輕度（CrCL＝40～59m／分鐘／1．73m2，n＝10），中度（CrCL＝20～39m／分鐘／1．73m2，n＝9）和重度（CrCL＜20ml／分鐘／1．73m2，n＝3）。本研究包括需透析且在透析結(jié)束后再給予本品的患者8例。本品靜脈給藥的劑量為0．7－1．3mg／m2，每周2次。本品的暴露量（劑量－校正后的AUC和Cmg）在各組中有可比性。