本品的治療應(yīng)在具有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎診斷和治療經(jīng)驗的?？漆t(yī)生的指導(dǎo)監(jiān)控下進(jìn)行。 對于那些治療醫(yī)師認(rèn)為適當(dāng)，并能在必要時進(jìn)行醫(yī)療隨訪的患者，在接受了正確注射技術(shù)培訓(xùn)后，可以自行注射給藥。 成人 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 對于患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成人患者，建議用量為40mg阿達(dá)木單抗，每兩周皮下注射單劑量給藥。本品治療的過程中，應(yīng)繼續(xù)使用甲氨蝶呤。 在本品的療程中可以繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素、水楊酸類藥物非甾體類抗炎藥或者鎮(zhèn)痛藥。有關(guān)與甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）聯(lián)合使用的情況，請參見[注意事項]和[藥理毒理]部分。 在單一藥物治療時，如某些患者出現(xiàn)治療效果下降，可以將用藥劑量增加為每周注射40mg阿達(dá)木單抗以改善療效。 中斷給藥 如果在手術(shù)前或發(fā)生嚴(yán)重的感染,可能需要中斷給藥。 已有數(shù)據(jù)表明間隔70天或更長時間后再次使用本品，都會達(dá)到與中斷給藥之前相同程度的臨床應(yīng)答與安全性。 強(qiáng)直性脊柱炎 對于患有強(qiáng)直性脊柱炎的成人患者，建議用量為40mg 阿達(dá)木單抗，每兩周皮下注射單劑量給藥。 對于所有上述的適應(yīng)證，已有數(shù)據(jù)表明通常在治療 12周內(nèi)可獲得臨床應(yīng)答，對在該治期間內(nèi)未出現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮是否繼續(xù)治療。 老年患者 無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 肝和/或腎功能不良患者 未在此類患者人群中進(jìn)行本品研究，尚無劑量建議。

臨床研究 以下不良反應(yīng)數(shù)據(jù)主要來自國外進(jìn)行的臨床研究的數(shù)據(jù) 對7757名患者進(jìn)行了長達(dá)60個月或更長時間的關(guān)鍵對照和開放研究。這些患者包括：短期和長期患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者、強(qiáng)直性脊柱炎、放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和銀屑病的患者。關(guān)鍵的研究包含了接受本品治療的5056名患者，以及在對照階段接受安慰劑或活性對照藥物治療的3068名患者。 在關(guān)鍵研究的雙盲對照階段，本品治療組和對照組中由于不良事件而中斷治療患者的比例為5.9％和5.7％。 安全性總結(jié) 最常報告的不良反應(yīng)是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎）、注射部位反應(yīng)（紅斑、瘙癢、出血、疼痛或腫脹）、頭痛和骨骼肌肉疼痛。 已有本品嚴(yán)重不良反應(yīng)的報告。包括本品在內(nèi)的TNF-拮抗劑會影響人體免疫系統(tǒng)，使用此類藥物可能影響人體對于感染和癌癥的防御功能。也有一些病例報告了使用本品引起的致死感染和威脅生命的感染（包括膿毒癥、機(jī)會感染和結(jié)核）、乙型肝炎復(fù)發(fā)以及多種惡性腫瘤（包括白血病、淋巴瘤和肝脾T細(xì)胞淋巴瘤）。 也有嚴(yán)重血液系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和自身免疫性反應(yīng)的報告，這些反應(yīng)包括全血細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血、中樞和外周神經(jīng)脫髓鞘不良事件，還包括狼瘡、狼瘡相關(guān)癥狀和史蒂芬強(qiáng)森綜合征（Stevens-Johnson syndrome）等報告。 在表1中，按照人體器官分類和頻率（非常常見≥1/10；常見≥1/100至<1/10；少見≥1/1000至<1/100，罕見≥1/10000至<1/1000，不詳：無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計）列出了在臨床研究和上市后的不良反應(yīng)。 在以下按照頻率劃分的各組中，不良反應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重度呈降序排列。本表中已包括在各個適應(yīng)癥中觀察到的最高頻率的不良反應(yīng)。SOC欄中星號（*）表示更多相關(guān)信息參見[禁忌]、[注意事項]和[不良反應(yīng)]。 表1 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)的描述 注射部位反應(yīng) 在成人關(guān)鍵性對照臨床試驗研究中，接受本品治療的患者中有13.4％出現(xiàn)了注射部位反應(yīng)（紅腫和/或瘙癢，出血，疼痛或腫脹），而接受安慰劑或活性對照藥物的患者，上述反應(yīng)占7.3％。一般而言，無需因為注射部位反應(yīng)中止用藥。 感染 在成人關(guān)鍵性對照臨床研究中，接受本品治療的患者感染率為1.49/患者年，而接受安慰劑和活性對照藥物治療的患者為1.43/患者年。感染主要是鼻咽部炎癥、上呼吸道感染，以及尿路感染。絕大多數(shù)患者在痊愈后繼續(xù)接受本品治療。 在接受本品治療的患者中，嚴(yán)重感染的發(fā)生率為0.03/患者年，在使用安慰劑和活性對照藥物的患者中，該比率為0.03/患者年。 在對照和開放的研究中，報告了嚴(yán)重感染的病例（包括致命性感染，但極少發(fā)生），這些報告包括結(jié)核（包括粟粒狀和肺外結(jié)核）以及侵襲性機(jī)會感染（例如播散性或肺外組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子蟲病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌?。＝^大多數(shù)的結(jié)核發(fā)生在治療后的前八個月中，可以反映出潛伏疾病的復(fù)發(fā)特征。 惡性疾病和異常淋巴細(xì)胞增生 本品的關(guān)鍵性對照試驗階段，對患有中重度活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、放射學(xué)陰性的中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、銀屑病、化膿性汗腺炎、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的患者進(jìn)行至少為期12周的研究，接受本品的4622名患者中，惡性病變（除淋巴瘤和非黑色素皮膚癌）發(fā)病率為6.0/1000患者-年[3.7，9.8（95％置信區(qū)間）]；相比之下，2828名對照患者（本品中位治療時間為5.1個月，對照中位治療時間為4.0個月）的發(fā)病率為5.1/1000患者-年[2.4,10.7（95％置信區(qū)間）]。在本品治療的患者中，非黑色素皮膚癌的發(fā)病率為9.7/1000患者-年[6.6,14.3（95％置信區(qū)間），對照患者為5.1/1000患者-年[2.4，10.7（95％置信區(qū)間）]。在上述皮膚癌中，本品治療患者鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率為2.6/1000患者-年[1.2，5.5（95％置信區(qū)間）]，而對照組的相應(yīng)數(shù)據(jù)為0.7/1000患者-年[0.1, 5.2]。本品治療患者淋巴瘤的發(fā)病率為0.7/1000患者-年[0.2，3.0（95％置信區(qū)間）]，對照組的相應(yīng)數(shù)據(jù)為1.5/1000患者-年[0.4，5.8（95％置信區(qū)間）]。 將研究的對照部分與正在進(jìn)行和已完成的開放性擴(kuò)展研究相結(jié)合，后者的中位觀察時間約為3.4年，包括5727名患者共超過24568患者-年的治療，所觀察到的除淋巴瘤和非黑色素皮膚癌以外的惡性病變發(fā)病率為8.8/1000患者-年。而非黑色素皮膚癌的發(fā)病率大約為10.3/1000患者-年，淋巴瘤大約為1.4/1000患者-年。 自2003年1月至2010年12月上市后的經(jīng)驗表明（主要為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者），報告的惡性腫瘤發(fā)病率約為2.7/1000患者-年。而所報告的非黑色素皮膚癌和淋巴瘤的發(fā)病率大約分別為0.2/1000患者-年和0.3/1000患者-年（參見[注意事項]部分）。 上市后，罕有關(guān)于肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的不良反應(yīng)的報告（參見[注意事項]部分）。 自身抗體 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究I~V中，對患者進(jìn)行多個時間點的血清采樣，檢測自身抗體。在這些研究中，基線期抗核抗體陰性的患者，在24周后表現(xiàn)為滴定陽性，在接受本品治療和接受安慰劑與活性對照治療患者的比例分別為11.9％和8.1％。在所有接受本品治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎的3441名患者中，有2名患者出現(xiàn)了支持狼瘡樣綜合征診斷的臨床表現(xiàn)。在停止治療后，患者癥狀得到改善。無患者發(fā)展為狼瘡性腎炎或出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀。 肝膽不良事件 在本品對照性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎III期臨床研究中，用藥周期為4~104周，接受本品治療的患者ALT升高≥3 x ULN的發(fā)生率為3.7％，對照組發(fā)生率為1.6％。在本品對照性斑塊狀銀屑病III期臨床研究中，用藥周期為12~24周，接受本品治療的患者ALT升高≥3 x ULN的發(fā)生率為1.8％，對照組發(fā)生率為1.8％。 在所有適應(yīng)癥的臨床研究中，ALT升高的患者沒有癥狀，絕大多數(shù)病例的升高為一過性，可以在隨后治療中緩解。然而上市后有在接受本品治療的患者中發(fā)生肝功能衰竭以及少數(shù)可導(dǎo)致肝功能衰竭的嚴(yán)重肝病，例如肝炎包括自身免疫性肝炎的報道。 與咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用 在成人克羅恩病研究中，阿達(dá)木單抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用時，觀察到惡性和嚴(yán)重感染相關(guān)的不良事件發(fā)生率高于單獨(dú)使用阿達(dá)木單抗。

感染 使用TNF拮抗劑的患者更易發(fā)生嚴(yán)重感染。肺功能受損會增加感染發(fā)生的風(fēng)險。 在使用本品之前、期間及使用后。必須嚴(yán)密監(jiān)測患者是否出現(xiàn)感染。包括結(jié)核，由于阿達(dá)木單抗的清除需要5個月，因此在這個階段中應(yīng)持續(xù)進(jìn)行檢測。 無論是慢性活動性或局灶活動性感染，在感染未得到控制之前均不能開始本品治療。在有結(jié)核暴露史的患者和在結(jié)核或地方性真菌病如組織胞漿菌病，球孢子菌病或芽生菌病，高風(fēng)險的地區(qū)旅行的患者中開始接受本品治療之前，應(yīng)對治療的風(fēng)險和效益進(jìn)行評估。 治療過程中出現(xiàn)感染的患者應(yīng)予以嚴(yán)密監(jiān)測并對其進(jìn)行全面的診斷評估。當(dāng)患者出現(xiàn)新的嚴(yán)重感染或膿毒癥時，應(yīng)中斷本品治療，采用適當(dāng)?shù)目咕幓蚩拐婢幹委煟钡礁腥镜玫娇刂?。對具有感染?fù)發(fā)病史、或者具有易于感染的情況，包括使用免疫抑制劑的患者。醫(yī)生在考慮對這些患者使用本品治療時應(yīng)該慎重。 嚴(yán)重感染： 臨床研究數(shù)據(jù)表明接受本品治療使患者增加了嚴(yán)重感染的風(fēng)險，包括由細(xì)菌、分支桿菌，慢侵襲性真菌、寄生蟲和病毒引起的膿毒癥或其他機(jī)會性感染，如李斯特氏菌和肺孢子菌。 在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)了其他嚴(yán)重感染，包括肺炎、腎盂腎炎、化膿性關(guān)節(jié)炎和敗血，也出現(xiàn)過由感染引發(fā)的住院或致死事件的報告。 結(jié)核： 在接受本品治療的患者中出現(xiàn)了有關(guān)結(jié)核的報告，值得注意的是，在絕大多數(shù)報告中，所出現(xiàn)的結(jié)核均屬于肺外型，即播散性。 在進(jìn)行本品治療前，必須對所有患者進(jìn)行活動性和非活動性（潛伏性）結(jié)核感染的評估。在該評估中，應(yīng)該包括患者本人的詳細(xì)結(jié)核病史，以及以往與活動性結(jié)核患者的接觸史，和/或當(dāng)前所采用的免疫抑制劑治療。必須對所有患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y查檢驗，即結(jié)核菌素皮試以及X線胸片檢查，應(yīng)該符合當(dāng)?shù)氐姆乐沃改稀２⑶医ㄗh在患者病史中記錄檢驗結(jié)果。處方師生應(yīng)該考慮到結(jié)核菌素皮試假陰性的可能性，尤其是那些患有嚴(yán)重疾病或正在使用免疫抑制劑的患者。 如果確診患者具有活動性結(jié)核，禁止使用本品治療（參見[禁忌]部分）。 在下述的條件下，醫(yī)生必須仔細(xì)權(quán)衡治療的利弊。 如果懷疑為潛伏性結(jié)核感染，必須向具有結(jié)核治療經(jīng)驗的醫(yī)師進(jìn)行咨詢。如果確診為非活動性或潛伏性結(jié)核，在使用本品藥物進(jìn)行治療前，必須根據(jù)當(dāng)?shù)刂委煷胧摲越Y(jié)核進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕Y(jié)核預(yù)防治療。 對于那些具有多個或顯著結(jié)核感染危險因素，但結(jié)核篩查為陰性的患者和具有潛伏性或活動性結(jié)核感染病史，卻又不能確定進(jìn)行過足療程治療的患者，在進(jìn)行本品治療前，應(yīng)該考慮給予適當(dāng)?shù)念A(yù)防性抗結(jié)核治療。即使采取預(yù)防性抗結(jié)核治療，使用本品仍出現(xiàn)了結(jié)核再激活的病例。一些活動性結(jié)核已被成功治愈的患者在進(jìn)行本品治療期間出現(xiàn)了結(jié)核復(fù)發(fā)。 如果在本品治療過程中或治療后，患者出現(xiàn)了結(jié)核感染的體征/癥狀（例如，持續(xù)性咳嗽、消瘦/體重減輕、低熱、精神萎靡）應(yīng)該建議患者立即就診。 其它機(jī)會感染 在接受本品治療的患者中觀察到包括侵襲性真菌感染在內(nèi)的機(jī)會感染。由于此類感染在以往使用TNF-拮抗劑的患者中未被認(rèn)知而延誤了適當(dāng)治療，可能會導(dǎo)致致命的后果。 對于出現(xiàn)發(fā)燒、不適、體重下降、發(fā)汗、咳嗽、呼吸困難和/或肺浸潤或其他嚴(yán)重的全身性疾?。ㄓ谢驘o伴隨休克）等征兆或癥狀的患者，應(yīng)被疑似為侵襲性真菌感染，并立即停止使用本品。應(yīng)與具有侵襲性真菌感染診治經(jīng)驗的醫(yī)師協(xié)商，對這些患者進(jìn)行診斷并實施抗真菌治療。 乙型肝炎再激活 接受腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑劑（包括本品）治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者（即表面抗原陽性），曾經(jīng)報道過出現(xiàn)乙型肝炎的再激活。一些病例已出現(xiàn)危及患者生命的結(jié)果。在接受本品治療之前，患者應(yīng)進(jìn)行HBV感染檢測對于乙肝病毒檢測結(jié)果為陽性的患者，建議咨詢有治療乙肝經(jīng)驗的相關(guān)專業(yè)醫(yī)生。 對于那些需要進(jìn)行本品治療的乙型肝炎病毒攜帶者，應(yīng)該在整個治療過程以及治療后幾個月中嚴(yán)密監(jiān)控乙型肝炎病毒感染的體征和癥狀。目前，尚無乙型肝炎病毒攜帶者接受抗病毒和TNF拮抗劑聯(lián)合治療防止乙型肝炎再激活的資料。如果患者出現(xiàn)乙型肝炎再激活，應(yīng)該停止本品的治療，并且在適當(dāng)?shù)闹С种委熛虏扇∮行У目共《局委煛?神經(jīng)系統(tǒng) 從臨床癥狀和/或放射學(xué)檢查結(jié)果而言，包括本品在內(nèi)的TNF拮抗劑極少引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫鞘病變的發(fā)生和惡化，包括多發(fā)性硬化和視神經(jīng)炎、外周脫鞘病變包括格林-巴利綜合征。對以往存在或近期患有中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)脫鞘病變的患者，醫(yī)生在給予本品治療時應(yīng)格外小心。 過敏反應(yīng) 在臨床研究階段，罕有本品造成患者嚴(yán)重過敏反應(yīng)的報告，因本品造成的非嚴(yán)重過敏反應(yīng)也不常見。在獲得上市批準(zhǔn)后，收到過因使用本品造成的嚴(yán)重過敏反應(yīng)包括過敏的報道。如果患者出現(xiàn)了過敏或其它的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，應(yīng)該立即停止本品用藥，并且采取適當(dāng)?shù)闹委煛?免疫抑制 在進(jìn)行本品研究的64名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，沒有跡象表明本品對遲發(fā)型過敏反應(yīng)、免疫球蛋白的水平產(chǎn)生抑制作用，也不會改變Ｔ細(xì)胞、Ｂ細(xì)胞、NK（自然殺傷）細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量。 惡性疾病和異常淋巴細(xì)胞增生 在TNF拮抗劑臨床研究的對照部分中，與對照組相比，接受TNF拮抗劑治療的患者中出現(xiàn)了惡性病變（包括淋巴瘤），但是發(fā)生率很低。上市后有接受TNF拮抗劑的患者中出現(xiàn)白血病病例的報道。對于那些長期患有高活動性的炎性病變的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，出現(xiàn)淋巴瘤和白血病的機(jī)會增加，上述情況使風(fēng)險評估變得復(fù)雜。根據(jù)目前所知，尚不能排除接受TNF拮抗劑患者罹患淋巴瘤、白血病或其它惡性病變的風(fēng)險。 包括本品在內(nèi)的上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，一些接受TNF拮抗劑治療（治療開始時≤18歲）的兒童、青少年和年輕的成 年人（最多22歲）中出現(xiàn)了某些致命的惡性腫瘤，約有一半為淋巴瘤。其它表現(xiàn)為各種不同的惡性腫瘤，包括罕見的免疫抑制相關(guān)的惡性腫瘤。尚不能排除接受TNF拮抗劑的兒童、青少年出現(xiàn)惡性病變的風(fēng)險。 上市后，有關(guān)于肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的不良反應(yīng)很罕見。這種罕見型的T細(xì)胞淋巴瘤是一種進(jìn)展很快的疾病，往往致命。本品合并硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤治療克羅恩病時，在一些年輕的成年患者出現(xiàn)一些肝脾T細(xì)胞淋巴瘤。所以在使用本品治療的患者中發(fā)生肝脾γ細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險是不能被排除的。（參見[不良反應(yīng)]部分） 目前，還沒有對惡性病變患者采用本品治療，或?qū)σ呀?jīng)出現(xiàn)惡性疾病的患者繼續(xù)進(jìn)行本品治療的研究。因此，對此類患者進(jìn)行本品治療時應(yīng)多加考慮（參見[不良反應(yīng)]部分）。 對于所有患者，特別是那些曾經(jīng)接受過廣泛免疫抑制治療，或者銀屑病光化學(xué)治療的患者，應(yīng)該在進(jìn)行本品治療前檢查皮膚是否出現(xiàn)非黑色素皮膚癌。在接受TNF-拮抗劑包括阿達(dá)木單抗治療的患者中有黑色素瘤和梅克爾細(xì)胞癌的報告（參見[不良反應(yīng)]部分）。 在一項探索性臨床研究中，對另一種TNF拮抗劑-英夫利西單抗進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示使用英夫利西單抗的患者與對照組相比，患有嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病的患者更容易出現(xiàn)惡性病變，而這些病變大多發(fā)生在肺部或頭頸部。而所有的患者均具有重度吸煙史。因此，當(dāng)對COPD患者使用TNF拮抗劑時應(yīng)該加以小心，并且大量吸煙可能會造成患者惡性病變幾率增加。 根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不清楚阿達(dá)木單抗是否對不典型增生或結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險有影響。所有潰瘍性結(jié)腸炎伴不典型增生或結(jié)腸癌風(fēng)險增高的患者（比如，長期潰瘍性結(jié)腸炎或原發(fā)性硬化性膽管炎患者），或已有不典型增生或結(jié)腸癌病史的患者，均應(yīng)該在給藥前以及整個病程期間，定期進(jìn)行不典型增生的篩查，評估內(nèi)容可根據(jù)當(dāng)?shù)刂委熤改?，至少?yīng)包括結(jié)腸鏡檢查和組織活檢。 血液學(xué)反應(yīng) 在使用TNF拮抗劑的病例中，罕有包括再生障礙性貧血在內(nèi)的全血細(xì)胞減少的報告。少數(shù)報告了使用本品時出現(xiàn)的血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，其實包括具有臨床意義的血細(xì)胞減少（例如血小板減少、白細(xì)胞減少）。如果患者出現(xiàn)了惡液質(zhì)的體征和癥狀（例如，持續(xù)發(fā)熱、挫傷、出血、皮膚蒼白）應(yīng)該立即診治。對于那些已經(jīng)確診血液系統(tǒng)異常的患者，應(yīng)該立即停止本品的使用。 疫苗接種 在接受阿達(dá)木單抗和安慰劑治療的226名成年風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎受試者中，具有與標(biāo)準(zhǔn)23價肺炎球菌多糖疫苗，以及3價流感病毒疫苗相似的抗體反應(yīng)。尚未在本品治療的患者中活疫苗造成繼發(fā)感染傳播的報告。 除活疫苗以外，使用本品的患者可以同時接受疫苗接種。對于在子宮內(nèi)曾暴露于本品的嬰兒，不推薦在其母親妊娠期間最后一次注射本品后5個月內(nèi)對嬰兒接種活疫苗。 充血性心力衰竭 在另外一項TNF拮抗劑的臨床研究中，可以觀察到充血性心力衰竭的惡化，以及由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治療的患者中，也報告了充血性心衰惡化的病例。對于那些患者有輕度心衰（NYHA分類Ⅰ/Ⅱ）的患者，在使用本品時應(yīng)當(dāng)加以小心。中的心衰（參加[禁忌]部分）是本品的禁忌癥。如果患者出現(xiàn)充血性心衰的癥狀，或者以往的癥狀出現(xiàn)惡化應(yīng)該停止使用本品。 自身免疫過程 本品藥物治療會導(dǎo)致自身抗體的形成。長期使用本品進(jìn)行治療對自身免疫性疾病的影響尚不清楚。如果在使用本品治療后，患者出現(xiàn)狼瘡樣綜合征得癥狀，并且雙鏈DNA抗體陽性時，應(yīng)該立即停止本品治療（參見[不良反應(yīng)]部分）。 同時使用抗風(fēng)濕藥物和TNF拮抗劑 在同時使用阿那白滯素和其他TNF拮抗劑---依那西普（etanercept）的臨床研究中，觀察到嚴(yán)重的感染，并且與單獨(dú)使用依那西普比較，不能提高臨床療效。根據(jù)依那西普與阿那白滯素聯(lián)合使用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)特性，在阿那白滯素與其它TNF拮抗劑聯(lián)合使用時也可能產(chǎn)生相似毒性。因此，不推薦本品和阿那白滯素聯(lián)合使用（參見[藥物相互作用]部分）。 不推薦同時使用本品和其他生物類抗風(fēng)濕藥物（例如阿那白滯素和阿巴他塞）或其他TNF－拮抗劑，因為這樣增加了感染包括嚴(yán)重感染和其他潛在藥物相互作用的風(fēng)險（參見[藥物相互作用]部分）。 手術(shù) 關(guān)于接受本品治療患者手術(shù)安全性的經(jīng)驗很有限，在對患者計劃實行手術(shù)時，應(yīng)考慮到阿達(dá)木單抗具有較長的半衰期。接受本品治療的患者需要手術(shù)時，應(yīng)該密切關(guān)注患者的感染情況，并且采取適當(dāng)措施。接受本品治療患者的關(guān)節(jié)成形術(shù)經(jīng)驗也很有限。 小腸梗阻 對克羅恩病治療無效，則表示腸腔內(nèi)可能存在固定的纖維性狹窄，需要手術(shù)治療。現(xiàn)在的數(shù)據(jù)表明本品不會造成腸腔狹窄或?qū)е缕浼又亍?老年人群 接受本品治療的65歲以上的患者（3.7％）發(fā)生嚴(yán)重感染的頻率高于65歲以下的患者（1.4％）。其中一些還會出現(xiàn)致命的后果。因此，老年患者治療時應(yīng)特別注意有關(guān)的感染風(fēng)險。 對駕駛和操作機(jī)器能力的影啦 本品對駕駛和操作機(jī)器有輕微的影響。接受本品治療可能會引起頭暈（包括眩暈、視覺障礙和疲勞兒（參見[不良 反應(yīng)]部分）。

妊娠 風(fēng)險總結(jié) 從本品妊娠登記庫獲得的臨床數(shù)據(jù)很有限。不包括失訪患者，來自登記庫的數(shù)據(jù)報告顯示在孕早期使用阿達(dá)木單抗的患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的孕婦發(fā)生重大出生缺陷的比率為5.6％，疾病匹配對照組和非疾病對照組的重大出生缺陷的發(fā)生率分別為7.8％和5.5％。在妊娠晚期阿達(dá)木單抗可透過胎盤，可能影響子宮內(nèi)暴露的嬰兒的免疫應(yīng)答（參見[注意事項]部分）。在食蟹猴中進(jìn)行的一項胚胎-胎兒圍產(chǎn)期發(fā)育研究中，在器官形成和隨后的妊娠期間（妊娠第20天至97天）靜脈內(nèi)注射阿達(dá)木單抗，所給予的劑量可產(chǎn)生最高達(dá)約373倍于人最大推薦劑量（MRHD），即40mg皮下注射，不聯(lián)合甲氨蝶呤，所產(chǎn)生的暴露量（基于母體靜脈注射劑量最高達(dá)100mg/kg/周的AUC）。阿達(dá)木單抗沒有引起對胎兒的損傷或畸形。目前尚不知曉在特定人群中的重大出生缺陷和流產(chǎn)的估計背景風(fēng)險。 臨床注意事項 胎兒/新生兒不良反應(yīng) 隨著妊娠的進(jìn)展，單克隆抗體逐漸增加透過胎盤傳遞，妊娠晚期轉(zhuǎn)移的量最大。對于在子宮內(nèi)曾暴露于本品的嬰兒，在給予活疫苗或減毒活疫苗之前，應(yīng)考慮其風(fēng)險和獲益。 數(shù)據(jù) 人源數(shù)據(jù) 在一項于2004年至2013年在美國和加拿大進(jìn)行的前瞻性妊娠暴露登記隊列研究中，共入組了74名至少在孕早期接受阿達(dá)木單抗治療的女性RA患者，80名未接受阿達(dá)木單抗治療的女性RA患者，以及218名未患RA的女性（非疾病對照）。不包括失訪患者，在阿達(dá)木單抗暴露的妊娠組（N=72）、疾病匹配對照組（N=77）和非疾病對照組（N=201）的重大出生缺陷發(fā)生率分別為5.6％、7.8％和5.5％。但是，這項研究并不能得出沒有任何風(fēng)險的結(jié)論，因為其研究方法存在樣本量小和非隨機(jī)研究設(shè)計的局限性。該研究的克羅恩病部分目前處于隨訪階段，正在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 在使用本品治療的10例患有炎癥性腸病的孕婦中進(jìn)行的一項獨(dú)立的臨床研究中，測定了母親血清和臍帶血（N=10）中以及出生日的嬰兒血清（N=8）中的阿達(dá)木單抗的濃度。最后一劑的本品于分娩前第1和第56天之間給予。阿達(dá)木單抗的濃度在臍帶血、嬰兒血清和母親血清中分別為0.16-19.7μg/mL、4.28-17.7μg/mL和0-16.1μg/mL。在除一個病例外的所有病例中，阿達(dá)木單抗在臍帶血的水平高于在母親血清的水平，表明阿達(dá)木單抗可穿過胎盤。另外，有一名嬰兒的血清阿達(dá)木單抗水平在以下時間點分別為：第6周（1.94μg/mL）、第7周（1.31μg/mL）、第8周（0.93μg/mL）和第11周（0.53μg/mL），這表明在子宮內(nèi)暴露的嬰兒在出生后至少3個月內(nèi)仍可以在血清中檢測到阿達(dá)木單抗。 哺乳 風(fēng)險總結(jié) 在已發(fā)表的文獻(xiàn)中只有有限的病例報告顯示母乳中存在阿達(dá)木單抗，在嬰兒中劑量為母親血清水平的0.1％至1％。沒有關(guān)于阿達(dá)木單抗對母乳喂養(yǎng)的嬰兒的不良反應(yīng)的報告，并且阿達(dá)木單抗對乳汁生成沒有影響。 目前尚不確定阿達(dá)木單抗是否可以泌入母乳，或者人體攝入后是否會被吸收。 但是，由于在乳汁中分泌有人體免疫球蛋白，因此女性患者至少在結(jié)束治療后5個月內(nèi)不能哺乳。 生育力 尚無本品對生育力影響的臨床前數(shù)據(jù)。 具有生育能力的女性，采取避孕措施。 建議具有生育可能的女性患者使用適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒?，避免妊娠，并且在結(jié)束本品治療后至少繼續(xù)使用該方式5個月。

甲氨蝶呤 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中，將本品作為單一藥物治療以及與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥進(jìn)行研究。與作為單藥治療相比，本品與甲氨蝶呤同時使用時產(chǎn)生的抗體較低。不使用甲氨蝶呤會造成抗體形成增加，加快清除，減少阿達(dá)木單抗療效。雖然甲氨蝶呤會降低阿達(dá)木單抗的表觀清除率，但根據(jù)目前證據(jù)，并不建議調(diào)整本品或甲氨蝶呤的劑量。 生物制劑 不推薦本品和阿那白滯素聯(lián)合用藥（參見[注意事項]部分）。 不推薦本品和阿巴西普聯(lián)合用藥（參見[注意事項]部分） 。 在接受利妥昔單抗治療并隨后接受一種TNF拮抗劑治療的RA患者中已觀察到更高的嚴(yán)重感染發(fā)生率。沒有關(guān)于同時使用本品和其它生物制劑治療RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV患者的充足信息。 不推薦本品和其它生物類抗風(fēng)濕藥物或其它TNF拮抗劑聯(lián)合用藥，因為這樣可能會增加感染和其它潛在藥物相互作用的風(fēng)險。 活疫苗 避免本品與活疫苗同時使用（參見[注意事項]部分）。 細(xì)胞色素P450底物 在慢性炎癥過程中升高的細(xì)胞因子（如TNFα、IL-6）水平可能會抑制CYP450酶的生成。拮抗細(xì)胞因子活性的分子，如阿達(dá)木單抗，可能會影響CYP450酶的生成。正在使用治療指數(shù)窄的CYP450底物治療的患者，自開始或停止本品治療，建議監(jiān)測治療效果（如華法林）或藥物濃度（如環(huán)孢菌素或茶堿），并且藥物的個體劑量可以根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整。 藥物配伍 由于沒有進(jìn)行藥物配伍研究，本品不能與其他藥物混合使用。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA） 國外臨床試驗 在所有的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究中，共有超過 3000 名患者對本品參加了評估。其中某些患者的治療時間長達(dá) 60 個月。在五項隨機(jī)、雙盲和嚴(yán)格對照的研究中，對本品治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性進(jìn)行了評估。 在 RA 研究 I 中，對 271 名患者進(jìn)行了評估，這些患者患有中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，年齡不小于 18 周歲，至少對一種改善病情抗風(fēng)濕藥治療無效，每周使用 12.5至 25mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，則使用 10mg）但治療效果不佳，并且每周甲氨蝶呤用量保持在 10 至 25mg。以上患者每兩周皮下注射給以 20，40 或 80mg 的本品或安慰劑，共治療24 周。 在 RA 研究 II 中，對 544 名患有中重度活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行評估，患者年齡不小于 18 周歲，至少對一種改善病情抗風(fēng)濕藥治療無效，皮下注射每兩周給以 20 或40mg 本品或者安慰劑，共治療 26 周；或每周皮下注射本品或安慰劑治療，共治療 26 周。不能使用其它改善病情抗風(fēng)濕藥。 在 RA 研究 III 中，對 619 名患有中重度活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行評估，患者年齡不小于 18 周歲，每周使用 12.5 至 25mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，則使用10mg）治療效果不佳。以上患者被分為 3 組，第一組每周使用安慰劑注射治療 52 周，第 2組每周使用本品 20mg 治療 52 周，第 3 組每兩周皮下注射本品 40mg 治療，間隔的一周給予安慰劑治療。此后，患者加入到每兩周使用 40mg 本品的開放研究之中，共使用 60 個月。 在 RA 研究 IV 中，對 636 名患有中重度活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者進(jìn)行初步的安全性評估，患者年齡不小于 18 周歲。參加研究的患者可以從未接受過抗風(fēng)濕藥物的治療，也可以繼續(xù)當(dāng)前的類風(fēng)濕治療，但必須至少維持原有治療 28 天。這些治療藥物可以包括甲氨蝶呤、來氟米特、羥基氯喹、柳氮磺胺吡啶和/或氯金酸鈉?；颊弑浑S機(jī)分配入每兩周使用40mg 本品或安慰劑組的研究中，共治療 24周。 在 RA 研究 V 中，對從未接受過甲氨蝶呤治療的 799 名中重度早期活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（平均罹患時間小于 9 個月）成年患者進(jìn)行了評估。本研究旨在比較本品單藥治療、甲氨蝶呤單藥治療或者本品與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥，在減輕癥狀和體征，以及減慢關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展的有效性。在這項研究中，本品使用方法為每兩周 40mg ，使用 104周。 RA 研究 I、II 和 III 的主要終點，以及研究 IV 的次要終點是在 24 或 26 周時，達(dá)到ACR20 治療反應(yīng)的患者百分比。研究 V 的主要終點為 52 周時達(dá)到 ACR50 治療反應(yīng)患者的百分比。研究 III 和 V 還具有一個主要終點，為 52 周時病變進(jìn)展的延緩（通過 X 線結(jié)果判斷）。研究 III還有一個主要終點為生活質(zhì)量改變。 ACR治療反應(yīng) 在研究 I、II 和 III 中，接受本品治療的患者達(dá)到 ACR20、50 和 70 治療反應(yīng)的百分比保持一致。表 2 總結(jié)了每兩周使用 40mg 本品的治療結(jié)果。 表 2 安慰劑對照研究中的 ACR 治療反應(yīng)（患者百分比） 在 RA 研究 I~IV 中，與安慰劑相比較，所有的 ACR 反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、患者和醫(yī)生對疾病和疼痛的評分、健康評估量表（HAQ）評分以及 CRP（mg/dl）數(shù)值）均在 24 或 26 周出現(xiàn)了改善。在研究 III 中，這些改變持續(xù)了 52 周。此外，絕大多數(shù)患者的 ACR 反應(yīng)率在隨后參加的開放的擴(kuò)展期研究中得以保持，并持續(xù)至 104 周。在207 名患者中，共有 114 名在 60 個月中連續(xù)每兩周使用 40mg 本品。在這些患者中，60 個月時達(dá)到 ACR20/50/70治療反應(yīng)的人數(shù)分別為 86、72和 41。 在 RA 研究 IV 中，使用本品加常規(guī)藥物治療患者 ACR20 的治療反應(yīng)顯著優(yōu)于安慰劑加常規(guī)治療的患者（p<0.001）。 在 RA研究 I~IV 中，接受本品治療的患者達(dá)到具有統(tǒng)計學(xué)意義的 ACR 20 和 50 治療反應(yīng)所需的時間比安慰劑治療的患者早 1~2周。 RA 研究 V 中從未接受過甲氨蝶呤治療的早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，與甲氨蝶呤單獨(dú)用藥和本品單獨(dú)用藥相比，使用本品與甲氨蝶呤聯(lián)合治療可以獲得較快的治療反應(yīng)，在 52 周時具有顯著的 ACR 治療反應(yīng)，并且在 104 周時這些治療反應(yīng)保持穩(wěn)定（見表 3）。 在第 52 周時，接受本品/甲氨蝶呤聯(lián)合治療的患者中有 42.9％達(dá)到了臨床緩解[患者 28個關(guān)節(jié)疾病活動得分（DAS28）小于 2.6]的效果，而相比之下，接受甲氨蝶呤單獨(dú)給藥治療的患者這一比例為 20.6％，接受本品單獨(dú)給藥治療的患者這一比例為 23.4％。對于近期診斷患有中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者，本品/甲氨蝶呤聯(lián)合用藥治療在臨床和統(tǒng)計學(xué)方面顯著優(yōu)于甲氨蝶呤(p<0.001)和本品單獨(dú)用藥（p<0.001），可以使中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者恢復(fù)到較輕的疾病狀態(tài)。而兩種單獨(dú)給藥治療的療效則相似（p=0.447）。 影像學(xué)結(jié)果 在 RA 研究 III 中，接受本品治療的患者平均類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患病時間約為 11 年。采用放射學(xué)檢查的方式對關(guān)節(jié)損傷進(jìn)行評估，得出改良總 Sharp評分（TSS）——評估骨破壞和關(guān)節(jié)間隙狹窄的改變情況。在第 6 個月和 12 個月時，接受本品/甲氨蝶呤聯(lián)合治療的患者與僅使用甲氨蝶呤單獨(dú)治療的患者相比較，在放射學(xué)檢查方面表現(xiàn)出明顯減緩的病變進(jìn)展（見表 4）。來自于開放的擴(kuò)展期研究數(shù)據(jù)表明，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損壞進(jìn)程的減慢可以持續(xù) 60 個月。在第 5 年時，對 207 名每兩周接受 40mg 本品治療患者中的 113 名進(jìn)行了放射學(xué)檢查評估。在這些患者中，有 66 名未出現(xiàn)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損壞的進(jìn)展，表現(xiàn)為 TSS 分值變化為 0 或者較低。 在 RA 研究 V 中，采用放射學(xué)檢查方式對關(guān)節(jié)損傷進(jìn)行評估，并且得出 TSS（見表5）。 在治療 52 周和 104 周后，與甲氨蝶呤單獨(dú)給藥（分別為 37.4％和 33.5％，p<0.001）和本品單獨(dú)給藥（分別為 50.7％，p<0.002 和 44.5％，p<0.001）相比較，采用本品/甲氨蝶呤聯(lián)合用藥治療患者病變無進(jìn)展的百分比（分別為 63.8％ 和 61.2％）升高（與基線比較骨質(zhì)破壞的改良 SHARP 不超過 0.5）。 生活質(zhì)量和身體機(jī)能 在四個嚴(yán)格對照的研究中，使用健康評估量表（HAQ）對患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量和身體機(jī)能進(jìn)行評估，這是研究 III 中預(yù)先確定的 52 周時評估的主要終點。與安慰劑組相比，四個研究中使用本品的各組均表現(xiàn)顯著的 HAQ評分改善；而在第 52周，研究 III中觀察到了同樣的結(jié)果；簡明健康調(diào)查表（SF 36）的結(jié)果、具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的生理健康評分（PCS）以及顯著統(tǒng)計學(xué)意義的疼痛及活動性評分也支持同樣的結(jié)果。在研究 I，III 和 IV中，通過慢性疾病治療評分（FACIT）評估，患者的疲勞度下降。 在 RA研究 III中，患者身體機(jī)能的改善一直持續(xù)到開放研究的第 260周（60個月）。對生活質(zhì)量改善的監(jiān)測長達(dá) 156 周（36 個月），這段時間內(nèi)改善持續(xù)存在。 在 RA 研究 V 第 52 周時，本品/甲氨蝶呤聯(lián)合用藥與甲氨蝶呤和本品單獨(dú)用藥相比，HAQ 與身體機(jī)能 SF36 的評分較高（p<0.001），這種情況一直持續(xù)至 104周。 在一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，對 302 名患有中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并同時伴隨甲氨碟呤治療的中國受試者進(jìn)行了研究。本研究結(jié)果表明中國人群和西方人群的有效性和安全性具有可比性。在接受 40mg 本品治療的受試者中，57.0％的患者在12 周獲得了 ACR20 反應(yīng)（相對于安慰劑，P＝0.004），這是本研究有效性評價的主要指標(biāo)。在接受 80mg 本品治療的受試者中，51.2％的患者在 12 周獲得了 ACR20 反應(yīng)（相對于安慰劑，P＝0.026）。有效性的次要指標(biāo) ACR50 和 ACR70 以及 ACR 各項應(yīng)答（例如晨僵，腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)，健康評估量表以及 CRP 數(shù)值）都表明，中國患者和西方患者對本品的應(yīng)答水平相同。接受 40mg 本品治療的受試者在揭盲之后，每隔一周仍然持續(xù)使用本品直至 24 周。其中在雙盲研究中，接受過本品治療的患者在揭盲后至 24 周仍然保持同樣的應(yīng)答率，對照組患者的應(yīng)答也提高到與最初接受本品治療的患者一樣。 強(qiáng)直性脊柱炎（AS） 在兩組隨機(jī)、為期 24周的雙盲、安慰劑對照研究中，對 393名常規(guī)治療效果不佳的活動性強(qiáng)直性脊柱炎（所有組別中疾病活動性[Bath 強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（BASDAI）]的平均值為 6.3）的患者每兩周給予本品 40mg 進(jìn)行治療評價。其中 79 名患者（20.1％）合并使用改善疾病抗風(fēng)濕藥物治療，37（9.4％）名患者合并使用糖皮質(zhì)激素治療。在雙盲試驗之后進(jìn)行了開放試驗期，患者每兩周接受 40mg 本品皮下注射，持續(xù) 28 周。在 12，16或 20 周，沒有達(dá)到 ASAS20 的受試者（n=215，54.7％）退出開放的每兩周 40mg 本品皮下注射試驗，隨后作為雙盲統(tǒng)計學(xué)分析研究中的無反應(yīng)者接受治療。 在 315 名患者的大樣本 AS研究中（研究 I），與安慰劑治療相比，接受本品治療的患者顯示強(qiáng)直性脊柱炎的癥狀和體征明顯改善。第 2周即可觀察到顯著的治療反應(yīng)，并持續(xù)至第 24周（表 6）。 在SF36和強(qiáng)直性脊柱炎生活質(zhì)量問卷（ASQoL）方面，接受本品治療的患者的癥狀在第12周出現(xiàn)了顯著的改善，并維持至第24周。 在82名成年活動期強(qiáng)直性脊柱炎患者的小范圍、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照AS研究中（研究II）也表現(xiàn)出相似的趨勢（不全部具有統(tǒng)計學(xué)顯著性）。 中國臨床試驗 在一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，對344名患有活動性強(qiáng)直性脊柱炎且對至少1種非類固醇類抗炎藥物治療（NSAID）療效不佳或無法耐受的中國成年受試者進(jìn)行了研究。在接受40mg本品治療的受試者中，67.2％的患者在第12周獲得了有效性的主要指標(biāo)ACR20應(yīng)答（相對于安慰劑，P值<0.001），高于西方受試者（58.2％和47.4％）。而有效性的次要指標(biāo)如ASAS40、ASAS50和ASAS70應(yīng)答率、BASDAI50（Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動性指數(shù)）應(yīng)答率、ASAS5/6標(biāo)準(zhǔn)、部分緩解反應(yīng)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、BASMI2（兩步法Bath強(qiáng)直性脊柱炎測量指數(shù)）和MASES（Maastricht強(qiáng)直性脊柱炎附著點炎評分）均表明，中國患者和西方患者對本品的應(yīng)答水平相同。揭盲后又進(jìn)行了開放性試驗期，患者接受40mg本品隔周一次治療持續(xù)12周。雙盲階段接受過本品的受試者在揭盲后，其ASAS40/50/70應(yīng)答率、ASAS5/6應(yīng)答率、ASAS部分緩解率和BASDAI50應(yīng)答率至第24周均有增加，且對C反應(yīng)蛋白、BASMI2 和MASES的應(yīng)答率均保持原有水平。原安慰劑組受試者對本品的應(yīng)答率也提高到與最初接受本品治療的受試者一樣。 接受本品治療的受試者組，在第12周的強(qiáng)直性脊柱炎活動分?jǐn)?shù)（ASDAS）總分、患者總體評分（PTGA）–疼痛分?jǐn)?shù)、ASDAS病情非活動狀態(tài)分類、BASMIlin（線性法BASMI指數(shù)）、HAQ-S（針對脊椎關(guān)節(jié)病修改的健康狀況調(diào)查問卷）總分以及WPAI-SHP（工作能力及活動障礙指數(shù)-特別健康問題）（出勤率、對工作能力的整體影響、活動障礙）評分等的結(jié)果在統(tǒng)計學(xué)上均顯著優(yōu)于安慰劑組，這再次表明阿達(dá)木單抗能有效地緩解強(qiáng)直性脊柱炎患者的癥狀和體征。 銀屑?。≒s） 國外臨床試驗： 在對適合系統(tǒng)治療或光療的成人慢性斑塊狀銀屑?。ɡ奂啊?0％體表面積，以及銀屑病面積和嚴(yán)重指數(shù)（PASI）≥12或≥10）患者進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲研究中，對本品的安全性和療效進(jìn)行了評估。有73％的加入了銀屑病研究I和II的患者之前接受了系統(tǒng)治療和光療。在隨機(jī)雙盲的銀屑病研究III中，還針對適于系統(tǒng)治療的慢性中重度斑塊狀銀屑病伴手和/或足部銀屑病的成年患者進(jìn)行了本品的安全性與療效評價。 銀屑病研究I（REVEAL）共在三個治療階段中對1212名患者進(jìn)行了評估。在階段A中，患者首劑接受80mg劑量的安慰劑或本品治療，自初次給藥后1周開始隔周給予40mg。治療16周后，治療應(yīng)答達(dá)到PASI 75的患者（PASI評分相對于基線值至少改善75％）進(jìn)入研究階段B，并接受開放性的隔周一次40mg本品治療。在第33周時，仍保持至少PASI 75應(yīng)答且在階段A中被隨機(jī)分配至活性藥物治療組的患者，在階段C中被重新隨機(jī)分配，隔周接受40mg本品治療或安慰劑治療，持續(xù)19周。所有組別中，PASI的平均基線值為18.9，醫(yī)師整體評估指標(biāo)（PGA）的基線值范圍從“中度”（53％的受試者），“嚴(yán)重”（41％）至“非常嚴(yán)重”（6％）。 銀屑病研究II（CHAMPION）對比了本品和甲氨蝶呤以及安慰劑治療的安全性和療效，共納入了271名患者。患者分別接受了安慰劑治療，或者M(jìn)TX治療，初始劑量為7.5mg，隨后劑量逐步增加直至第12周達(dá)到最大劑量25mg，或者本品治療，初始劑量為80mg，隨后隔周給以40mg（自首次給藥后一周開始），持續(xù)16周。目前還沒有比較本品和MTX治療超過16周的數(shù)據(jù)。接受MTX治療的患者如果在第8周和/或12周達(dá)到至少PASI 50應(yīng)答，則不進(jìn)一步增加用藥劑量。所有治療組別中，PASI的平均基線值為19.7，醫(yī)師整體評估指標(biāo)（PGA）的基線值范圍從“輕度”（<1％）、“中度”（48％），“嚴(yán)重”（46％）至“非常嚴(yán)重”（6％）。 參與所有2期和3期銀屑病研究的患者可進(jìn)入一項開放性延伸試驗，在這項試驗中患者至少額外接受108周的本品治療。 在銀屑病研究I和II中，主要終點為第16周時達(dá)到PASI 75應(yīng)答的患者的比例（表7和8）。 表7 銀屑病研究I（REVEAL）16周時的療效結(jié)果 在銀屑病研究I中，在第33周時達(dá)到PASI 75應(yīng)答且被重新隨機(jī)分配為使用安慰劑的患者中，（有28％的患者“喪失充分應(yīng)答”（以第33周至第52周的PASI評分判斷，與基線相比PASI改善低于50％，且與第33周相比，PASI評分至少增加6分），而在繼續(xù)使用本品治療的患者中，只有5％的患者“喪失充分應(yīng)答”，兩者比較p<0.001。在那些被重新隨機(jī)分配為使用安慰劑治療而喪失充分應(yīng)答，但隨后加入了開放延伸試驗的患者中，在重新接受本品治療的第12和24周后，重新獲得PASI 75應(yīng)答的比例分別為38％（25/66）和55％（36/66）。 在銀屑病研究I中，共有233名在第16周和第33周達(dá)到PASI75應(yīng)答的患者完成了52周的本品持續(xù)治療，并且在開放延伸試驗中繼續(xù)接受本品治療。在接受額外的108周（總共160周）開放性治療后，這些患者中達(dá)到PASI 75和PGA清除/極輕度應(yīng)答的比例分別為74.7％和59.0％。而如果將那些因不良事件、缺乏療效或藥物劑量增加而退出研究的患者視為無應(yīng)答者，則那些接受額外的108周（共160周）開放性治療的患者的PASI 75和PGA清除/極輕度應(yīng)答的比例分別為69.6％和55.7％。 在一項開放延伸研究中，共有347名穩(wěn)定應(yīng)答者加入了停藥和再用藥評估。在停藥期間，患者的銀屑病癥狀隨時間推移而復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)（PGA轉(zhuǎn)為“中度”或更嚴(yán)重）時間約為5個月。但沒有患者在停藥期間出現(xiàn)反彈。無論在停藥期間是否復(fù)發(fā)，在進(jìn)入再用藥期的285名患者中，76.5％的患者（218/285）在重新接受阿達(dá)木單抗治療16周后達(dá)到PGA清除/極輕度應(yīng)答 （在停藥期間復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)的患者獲得應(yīng)答的比例分別為69.1％[123/178]和88.8％[95/107]）。再用藥期的安全性特征和停藥前相似。 與安慰劑（研究I和II）或甲氨蝶呤（研究II）相比，應(yīng)用本品的患者在第16周時的DLQI（皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)）較基線出現(xiàn)了顯著改善。在研究I中，與安慰劑相比，本品治療患者的SF-36的生理和心理健康分值也出現(xiàn)了顯著的改善。 在一項開放延伸研究中，對那些由于PASI應(yīng)答低于50％而將本品用藥劑量從隔周40mg增加至每周40mg的患者進(jìn)行了評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分別有26.4％（92/349）和37.8 ％（132/349）的患者，在劑量增加12周和24周后達(dá)到了PASI 75應(yīng)答。 銀屑病研究III（REACH）在72名中重度慢性斑塊狀銀屑病合并手/足部銀屑病的患者中比較了本品與安慰劑的療效和安全性?；颊呓邮苓B續(xù)16周的本品治療（首劑80mg，自首次給藥后一周開始隔周40mg），或安慰劑治療。在第16周時，與接受安慰劑治療的患者相比，接受本品治療的患者手和/或足的PGA達(dá)到清除/極輕度的比例較高，兩組差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（30.6％ vs 4.3％ [P = 0.014]）。 中國臨床試驗： 在一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，對425名對至少一種系統(tǒng)治療（包括環(huán)孢素、甲氨蝶呤或光化學(xué)療法PUVA）療效不佳，或有禁忌，或不耐受的中國成人中重度慢性斑塊狀銀屑病患者進(jìn)行了研究。研究包括初始12周的雙盲、安慰劑對照治療期，入組患者按照4:1的比例隨機(jī)分配接受每隔一周40 mg阿達(dá)木單抗或相匹配的安慰劑治療。所有治療組別中，PASI的平均基線值為27.7，DLQI（皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)）的平均基線值為14.5，醫(yī)師整體評估指標(biāo)（PGA）的基線值范圍從“中度”（63.8％的受試者）、“顯著”（32.5％）至“重度”（3.8％）。 阿達(dá)木單抗每隔一周40 mg給藥組第12周時達(dá)到主要終點（即PASI 75）的患者比例（77.8％）顯著高于安慰劑組（11.5％）（P<0.001）。此外，對于阿達(dá)木單抗組的次要終點指標(biāo)，例如，PGA的清除或降低、PASI 90、PASI 100、DLQI以及SF-36的生理和心理健康分值，在接受本品治療的患者中達(dá)到應(yīng)答的患者比例顯著高于接受安慰劑治療的患者。患者將繼續(xù)參與開放性研究接受阿達(dá)木單抗每隔一周給藥至第24周。在開放性研究階段，先前在雙盲期接受阿達(dá)木單抗治療的患者在24周內(nèi)穩(wěn)定維持了應(yīng)答率，在雙盲期接受安慰劑治療的患者其應(yīng)答率上升至與阿達(dá)木單抗治療組一致。

在皮下注射單劑量40 mg本品后，阿達(dá)木單抗的吸收和分布緩慢，在給藥后5天達(dá)到血清峰濃度。在三組研究中，采用40 mg單劑量給藥后，阿達(dá)木單抗的絕對生物利用度平均為64％。以0.25至10 mg/kg的濃度范圍進(jìn)行單劑量靜脈注射后，其濃度呈劑量依賴性。使用0.5 mg/kg（~ 40mg）的劑量注射后，清除范圍從11至15 ml/小時，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vss）為5~6升，平均末相清除半衰期大約為2周。幾例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑液中阿達(dá)木單抗的濃度為血清中濃度的31~96％。 每兩周皮下注射40mg 本品后，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者穩(wěn)態(tài)時平均濃度分別為5μg/ml（未聯(lián)合使用甲氨蝶呤）和8~9μg/ml（聯(lián)合使用甲氨蝶呤）。血清中阿達(dá)木單抗在穩(wěn)態(tài)時濃度隨著每兩周20、40和80mg以及每周皮下注射的劑量成比例增長。 在銀屑病患者中，在隔周接受40mg阿達(dá)木單抗單藥治療時，穩(wěn)態(tài)時平均谷濃度為5μg/ml。 群體藥物動力學(xué)分析的數(shù)據(jù)來自于1300名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者，趨勢表明隨著患者體重的增加阿達(dá)木單抗的清除率升高。在具有可測定AAA（抗阿達(dá)木單抗抗體）的患者中，血清游離阿達(dá)木單抗（沒有與AAA結(jié)合）的水平較低。沒有在兒童患者或肝腎功能不良的患者中對本品進(jìn)行該項研究。 一項對24位患有輕度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中國受試者進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究，評估了單劑量皮下注射阿達(dá)木單抗的藥代動力學(xué)特征，采用40mg和80mg單次給藥后約7天達(dá)到血清峰濃度，平均達(dá)峰濃度分別為4μg/ml和8μg/ml，清除范圍分別為7~28ml/小時和6~21ml/小時，表觀分布容積分別為5~8L和6~10L，平均末相消除半衰期分別約為1.4周和2周