度伐利尤單抗單藥和度伐利尤單抗聯(lián)合化療給藥的推薦劑量見表1。 度伐利尤單抗的給藥方式為靜脈輸注，輸注時間需超過60分鐘。 表1 度伐利尤單抗的推薦劑量 1 體重在30kg或以下的患者必須接受基于體重的給藥，即度伐利尤單抗20mg/kg聯(lián)合化療每3周(21天)1次，持續(xù)4個周期，繼之以20mg/kg每4周1次單藥治療，直至體重增加至大于30kg。 2 同一天化療給藥前進(jìn)行度伐利尤單抗給藥。當(dāng)度伐利尤單抗與化療聯(lián)合給藥時，化療藥物給藥信息請參考該化療藥物的處方信息(視情況而定)。 不建議劑量增加或減少。基于個體安全性和耐受性，可能需要暫停或終止給藥。 免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)的治療指導(dǎo)原則請見表2(見[注意事項])。 表2 推薦的度伐利尤單抗治療調(diào)整和部分不良反應(yīng)的治療建議 a 不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(版本4.03)。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ULN：正常值上限；BLV：基線值。 b 對于有其他原因的患者，遵循AST或ALT升高而無并發(fā)膽紅素升高的建議。 c 如果糖皮質(zhì)激素治療后2-3天內(nèi)未改善，應(yīng)立即開始其它免疫抑制療法。痊愈后(0級)，應(yīng)開始逐漸降低糖皮質(zhì)激素劑量，并持續(xù)治療至少大于1個月。 d 如果不良反應(yīng)在30天內(nèi)未緩解至≤1級或出現(xiàn)呼吸功能不全體征，則永久終止本品治療。 e 4級實驗室異常除外，停藥的決定應(yīng)基于伴隨的臨床體征/癥狀和臨床判斷。 對于疑似免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評價，以確定病因或排除其他病因。應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重度暫停本品給藥并給予糖皮質(zhì)激素。如免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)惡化或未好轉(zhuǎn)，考慮增加糖皮質(zhì)激素劑量和/或使用其它全身性免疫抑制劑。免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)至≤1級后，應(yīng)開始逐漸降低糖皮質(zhì)激素劑量并持續(xù)治療至少1個月。本品暫停給藥后，如果免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)至≤1級，并且糖皮質(zhì)激素劑量減少至≤10mg潑尼松或等效藥物/天，則可在12周內(nèi)重新開始本品治療。對于復(fù)發(fā)性3級(重度)免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)和任何4級(危及生命的)免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)(激素替代治療后得到控制的內(nèi)分泌疾病除外)，應(yīng)永久終止本品治療。 特殊人群 腎功能損害 對于輕度或中度腎功能損害患者，不建議調(diào)整本品劑量。重度腎功能損害患者的數(shù)據(jù)有限，無法得出該人群的結(jié)論(見[藥代動力學(xué)})。 肝功能損害 對于輕度或中度肝功能損害患者，不建議調(diào)整本品劑量。重度肝功能損害患者的數(shù)據(jù)有限，無法得出該人群的結(jié)論(見[藥代動力學(xué)})。 配制和給藥 配制 ?在溶液和容器允許的情況下，給藥前目視檢查制劑是否存在顆粒物和變色。如果觀察到瓶內(nèi)溶液混濁、變色或含可見異物，應(yīng)丟棄。 ?請勿搖晃藥瓶。 ?從本品藥瓶中抽取所需體積，轉(zhuǎn)移至含有0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液的靜脈輸液袋中。通過輕輕翻轉(zhuǎn)混合稀釋溶液。不得搖動溶液。稀釋溶液的最終濃度應(yīng)在1mg/mL和15mg/mL之間。 ?丟棄部分使用或空的藥瓶。 輸液的貯藏 ?本品不含防腐劑。 ?制備后應(yīng)立即給予輸液。如不能立即給予輸液，并且需要貯藏，則從藥瓶刺穿到開始給藥的總時間不應(yīng)超過： o 2℃～8℃冰箱中28天 o 室溫25℃下8小時 ?請勿冷凍。 ?不得振蕩。 給藥 ?輸液采用帶有無菌、低蛋白結(jié)合率的0.2或0.22微米管內(nèi)濾器的靜脈輸液管輸注，輸注時間大于60分鐘。 ?不得采用相同輸液線與其他藥物合并用藥。

安全性特征總結(jié) 度伐利尤單抗單藥治療 度伐利尤單抗單藥治療的安全性基于3006例多種類型腫瘤患者的匯總數(shù)據(jù)。度伐利尤單抗給藥劑量為10mg/kg，每2周一次；或20mg/kg，每4周一次。最常見(＞10％)不良反應(yīng)包括咳嗽/咳痰(21.5％)、腹瀉(16.3％)、皮疹(16.0％)、發(fā)熱(13.8％)、各種上呼吸道感染(13.5％)、腹痛(12.7％)、瘙癢癥(10.8％)和甲狀腺功能減退癥(10.1％)。最常見(＞2％)≥3級不良反應(yīng)為感染性肺炎(3.5％)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.3％)。 3.6％的患者因不良反應(yīng)而停止度伐利尤單抗治療。導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)為非感染性肺炎(1.1％)和感染性肺炎(0.8％)。 13.7％的患者因不良反應(yīng)而延遲或中斷度伐利尤單抗治療。導(dǎo)致給藥延遲或中斷的最常見不良反應(yīng)為感染性肺炎(2.7％)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1.7％)。 度伐利尤單抗聯(lián)合化療 度伐利尤單抗與化療聯(lián)合治療度伐利尤單抗與化療聯(lián)合治療的安全性基于2項研究中603例患者的匯總數(shù)據(jù)(TOPAZ-1和CASPIAN)。最常見(＞10％)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥(53.1％)、貧血(43.9％)、惡心(37.5％)、疲勞(36.8％)、血小板減少癥(28.0％)、便秘(25.4％)、食欲減退(22.6％)、腹痛(18.4％)、脫發(fā)(18.4％)、白細(xì)胞減少癥(17.2％)、嘔吐(16.9％)、發(fā)熱(15.1％)、皮疹(14.8％)、腹瀉(13.8％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(10.9％)、咳嗽/咳痰(10.8％)和瘙癢(10.4％)。最常見(＞2％)≥3級不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥(35.2％)、貧血(17.4％)、血小板減少癥(11.1％)、白細(xì)胞減少癥(7.1％)、疲勞(5.0％)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(3.0％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.8％)和感染性肺炎(2.5％)。 2.0％的患者因不良反應(yīng)而停止度伐利尤單抗治療。導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)為疲勞(0.3％)。 29.2％的患者因不良反應(yīng)而延遲或中斷度伐利尤單抗治療。導(dǎo)致給藥延遲或中斷的最常見不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥(17.1％)、貧血(3.8％)、血小板減少癥(4.3％)、白細(xì)胞減少癥(3.5％)、疲勞(1.7％)和發(fā)熱(1.3％)。 不良反應(yīng)列表 單藥治療安全性數(shù)據(jù)集(N=3006)和度伐利尤單抗與化療聯(lián)合治療患者(N=603)中不良反應(yīng)發(fā)生率請見表3。藥物不良反應(yīng)根據(jù)MedDRA的系統(tǒng)器官分類(SOC)進(jìn)行列表。各系統(tǒng)器官分類中，藥物不良反應(yīng)按發(fā)生頻率降序呈現(xiàn)。各不良反應(yīng)的相應(yīng)發(fā)生頻率分類定義如下：十分常見(≥10％)、常見(1％～10％，含1％)、偶見(0.1％～1％，含0.1％)、罕見(0.01％～0.1％，含0.01％)、十分罕見(＜0.01％)、未知(根據(jù)已有數(shù)據(jù)無法估算)。各發(fā)生頻率分組中，藥物不良反應(yīng)按嚴(yán)重性降序排列。 表3 度伐利尤單抗治療患者的藥物不良反應(yīng) 不良反應(yīng)發(fā)生率可能不能完全歸因于度伐利尤單抗單藥治療，但可能包含基礎(chǔ)疾病或聯(lián)合治療中其他藥物的作用。 a 包括喉炎、鼻咽炎、扁桃體周圍膿腫、咽炎、鼻炎、鼻竇炎、扁桃體炎、氣管支氣管炎和上呼吸道感染。 b 包括耶氏肺孢子菌肺炎、感染性肺炎、腺病毒性肺炎、細(xì)菌性肺炎、巨細(xì)胞病毒肺炎、嗜血桿菌性肺炎、肺炎球菌性肺炎、鏈球菌性肺炎、念珠菌性肺炎和軍團菌性肺炎。 c 包括致死性結(jié)局。 d 包括牙齦炎、口腔感染、牙周炎、牙髓炎、牙膿腫和牙齒感染。 e 包括自身免疫性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能減退癥、免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退和血促甲狀腺激素升高。 f 包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥、巴西多氏病、免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥和血促甲狀腺激素降低。 g 包括自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺炎和亞急性甲狀腺炎。 h 在匯總數(shù)據(jù)集外的阿斯利康申辦的臨床研究中，報告頻率為罕見，無＞2級事件。 i 包括腦膜炎和非感染性腦膜炎。 j 匯總數(shù)據(jù)集以外正在進(jìn)行的阿斯利康申辦的臨床研究中，報告頻率為罕見，包括2起腦炎事件，其中1起為5級致死性事件(免疫介導(dǎo)性大腦炎)，另1起為2級事件(自身免疫性腦炎)。 k 包括腹痛、下腹痛、上腹痛和腰肋疼痛。 l 包括結(jié)腸炎、腸炎、小腸結(jié)腸炎和直腸炎。 m 包括胰腺炎和急性胰腺炎。 n 包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肝酶升高和轉(zhuǎn)氨酶升高。 o 包括肝炎、自身免疫性肝炎、中毒性肝炎、肝細(xì)胞溶解、肝細(xì)胞損傷、急性肝炎、肝毒性和免疫介導(dǎo)的肝炎。 p 包括紅斑性發(fā)疹、斑狀皮疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、皮疹瘙癢、膿皰疹、紅斑、濕疹和皮疹。 q 包括類天皰瘡、大皰性皮炎和天皰瘡。在已完成和正在進(jìn)行的試驗中，報告頻率為偶見。 r 在一項未納入?yún)R總數(shù)據(jù)集的正在進(jìn)行的申辦臨床研究中，一名接受度伐利尤單抗治療的患者上觀察到多發(fā)性肌炎(致死性)：該事件任何級別發(fā)生率均為罕見，3級或4級或5級發(fā)生率均為罕見。 s 包括自身免疫性腎炎、腎小管間質(zhì)性腎炎、腎炎、腎小球腎炎和膜性腎小球腎炎。 t 包括外周水腫和外周腫脹。 u 包括輸液相關(guān)反應(yīng)和蕁麻疹，在給藥當(dāng)日或給藥后1天發(fā)生。 v 包括口腔黏膜炎和粘膜炎癥。 w 包括疲勞和乏力。 x 包括周圍神經(jīng)病、異常感覺和外周感覺神經(jīng)病變。 y 包括白細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞計數(shù)降低。 z 包括中性粒細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞計數(shù)降低。 aa 包括血小板減少癥和血小板計數(shù)降低。 bb 事件根據(jù)上市后數(shù)據(jù)報告。 選定的不良反應(yīng)描述 使用本品會與免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)有關(guān)聯(lián)。大多數(shù)免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)(包括重度反應(yīng))在開始適當(dāng)?shù)乃幬镏委熀?或治療劑量調(diào)整后痊愈。下列免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，是基于3006例患者的綜合安全性數(shù)據(jù)庫，其中包括PACIFIC研究和在不同實體瘤患者中實施的其他研究(研究的度伐利尤單抗適應(yīng)癥尚未被批準(zhǔn))。在所有研究中，度伐利尤單抗給藥劑量為10mg/kg，每2周一次；20mg/kg，每4周一次；或1500mg，每3周或4周一次。如果度伐利尤單抗聯(lián)合化療與度伐利尤單抗單藥治療之間在重要不良反應(yīng)中存在臨床相關(guān)差異，則詳細(xì)呈現(xiàn)這些差異。下列不良反應(yīng)的管理指導(dǎo)原則請見[用法用量]和[注意事項]。 免疫介導(dǎo)性肺炎 在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫(n=3006例，包含多種腫瘤類型)中，92例(3.1％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性肺炎，包括25例(0.8％)患者發(fā)生3級事件、2例(＜0.1％)患者發(fā)生4級事件，6例(0.2％)患者發(fā)生5級事件。至該事件發(fā)生的中位時間為55天(范圍：2～785天)。92例患者中有69例接受了高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)，2例患者還接受了英夫利西單抗治療，1例患者還接受了環(huán)孢菌素治療。38例患者終止度伐利尤單抗治療。53例患者痊愈。 與綜合安全性數(shù)據(jù)庫中的其他患者的免疫介導(dǎo)性肺炎發(fā)生頻率(1.8％)相比，在PACIFIC研究中，于研究開始前1～42天內(nèi)完成同步化放療的患者中免疫介導(dǎo)性肺炎的發(fā)生頻率更高(9.9％)。 在PACIFIC研究中，(度伐利尤單抗治療組n=475，安慰劑治療組n=234)，度伐利尤單抗治療組中47例(9.9％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性肺炎，安慰劑治療組中14例(6.0％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性肺炎，包括度伐利尤單抗治療組中9例(1.9％)患者發(fā)生3級事件vs.安慰劑治療組中6例(2.6％)患者發(fā)生3級事件，以及度伐利尤單抗治療組中4例(0.8％)患者發(fā)生5級事件vs.安慰劑治療組中3例(1.3％)患者發(fā)生5級事件。至該事件發(fā)生的中位時間，度伐利尤單抗治療組為46天(范圍：2～342天)，安慰劑治療組為57天(范圍：26～253天)。度伐利尤單抗治療組中，所有患者均接受全身性糖皮質(zhì)激素治療，包括30例接受高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)的患者，以及2例患者還接受英夫利西單抗治療。安慰劑治療組中，所有患者均接受全身性糖皮質(zhì)激素治療，包括12例接受高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)的患者，以及1例患者還接受環(huán)磷酰胺和他克莫司治療。度伐利尤單抗治療組中29例患者痊愈，安慰劑治療組中6例患者痊愈。 免疫介導(dǎo)性肝炎 在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫中，68例(2.3％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性肝炎，包括35例(1.2％)患者發(fā)生3級事件，6例(0.2％)患者發(fā)生4級事件，4例(0.1％)患者發(fā)生5級事件(致死性)。至該事件發(fā)生的中位時間為33天(范圍：3～333天)。68例患者中45例接受了高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。3例患者還接受了麥考酚酯治療。9例患者終止度伐利尤單抗治療。31例患者痊愈。 免疫介導(dǎo)性結(jié)腸炎 在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫中，58例(1.9％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性結(jié)腸炎或腹瀉，包括9例(0.3％)患者發(fā)生3級事件和2例(＜0.1％)患者發(fā)生4級事件。至該事件發(fā)生的中位時間為70天(范圍：1～394天)。58例患者中38例接受了高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。1例患者還接受英夫利西單抗治療，1例患者還接受了麥考酚鈉治療。9例患者終止度伐利尤單抗治療。43例患者痊愈。 免疫介導(dǎo)性內(nèi)分泌疾病 免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退癥 在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫中，245例(8.2％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退癥，包括4例(0.1％)患者發(fā)生3級事件。至該事件發(fā)生的中位時間為85天(范圍：1～562天)。在245例患者中，240例患者接受激素替代療法，6例患者接受高劑量糖皮質(zhì)激素(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)治療免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退癥。無患者因免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退癥終止度伐利尤單抗治療。 免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥 在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫中，50例(1.7％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，無3級或4級病例。至該事件發(fā)生的中位時間為43天(范圍：1～196天)。50例患者中46例接受藥物治療(甲巰咪唑、卡比馬唑、丙基硫氧嘧啶、高氯酸鈉、鈣通道阻滯劑或β受體阻滯劑)，11例患者接受全身性糖皮質(zhì)激素治療，該11例患者中4例接受高劑量全身性糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。1例患者因免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥終止度伐利尤單抗治療。39例患者痊愈。20例患者在發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)癥后出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥。 免疫介導(dǎo)性甲狀腺炎 在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫中，12例(0.4％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性甲狀腺炎，包括2例(＜0.1％)患者發(fā)生3級事件。至該事件發(fā)生的中位時間為49天(范圍：14～106天)。在12例患者中，10例患者接受激素替代治療，1例患者接受高劑量糖皮質(zhì)激素(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。1例患者因免疫介導(dǎo)性甲狀腺炎終止度伐利尤單抗治療。3例患者在發(fā)生甲狀腺炎后出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥。 免疫介導(dǎo)性腎上腺皮質(zhì)功能不全 在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫中，14例(0.5％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，包括3例(＜0.1％)患者發(fā)生3級事件。至該事件發(fā)生的中位時間為146天(范圍：20～547天)。14例患者全部接受全身性糖皮質(zhì)激素治療；該14例患者中4例接受了高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。所有患者均未因免疫介導(dǎo)性腎上腺皮質(zhì)功能不全終止度伐利尤單抗治療。3例患者痊愈。 免疫介導(dǎo)性1型糖尿病 在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫中，1例(＜0.1％)患者發(fā)生3級免疫介導(dǎo)性1型糖尿病。至該事件發(fā)生的時間為43天。該患者恢復(fù)但伴有后遺癥，需要長期接受胰島素治療，并因免疫介導(dǎo)性1型糖尿病永久終止度伐利尤單抗治療。 免疫介導(dǎo)性垂體炎/垂體功能減退癥 在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫中，2例(＜0.1％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性垂體炎/垂體功能減退癥，均為3級。至該事件發(fā)生的中位時間為44天和50天。2例患者均接受了高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)，1例患者因免疫介導(dǎo)性垂體炎/垂體功能減退癥終止度伐利尤單抗治療。 免疫介導(dǎo)性腎炎 在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫中，14例(0.5％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性腎炎，包括2例(＜0.1％)患者發(fā)生3級事件。至該事件發(fā)生的中位時間為71天(范圍：4～393天)。9例患者接受了高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)，1例患者接受了麥考酚鈉治療。5例患者終止度伐利尤單抗治療。8例患者痊愈。 免疫介導(dǎo)性皮疹 在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫中，50例(1.7％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性皮疹或皮炎(包括類天皰瘡)，包括12例(0.4％)患者發(fā)生3級事件。至該事件發(fā)生的中位時間為43天(范圍：4～333天)。50例患者中23例接受了高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。3例患者終止度伐利尤單抗治療。32例患者痊愈。 輸液相關(guān)反應(yīng) 在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫中，49例(1.6％)患者發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)，包括5例(0.2％)患者發(fā)生3級事件。無4級或5級事件。 實驗室檢查異常 在接受度伐利尤單抗單藥治療的患者中，由基線變?yōu)?級或4級實驗室檢查異常的患者比例如下：2.4％患者為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，3.6％患者為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，0.5％患者為血肌酐升高，5.7％患者為淀粉酶升高，5.6％患者為脂肪酶升高。由基線時TSH≤ULN變?yōu)門SH＞ULN(任何級別)的患者比例為18.8％，由基線時TSH≥正常值下限(LLN)變?yōu)門SH＜LLN(任何級別)的患者比例為18.1％。 在接受度伐利尤單抗聯(lián)合化療治療的患者中，由基線變?yōu)?級或4級實驗室檢查異常的患者比例如下：6.4％患者為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，6.5％患者為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，4.2％患者為血肌酐升高，6.4％患者為淀粉酶升高以及11.7％患者為脂肪酶升高。由基線時TSH≤ULN變?yōu)門SH＞ULN(任何級別)的患者比例為20.3％，由基線時TSH≥LLN變?yōu)門SH＜LLN(任何級別)的患者比例為24.1％。 免疫原性 度伐利尤單抗單藥治療的免疫原性是基于2280例接受度伐利尤單抗10mg/kg每2周一次，或20mg/kg每4周一次單藥治療且可評價是否存在抗藥抗體(ADA)的患者的匯總數(shù)據(jù)。69例(3.0％)患者的治療中出現(xiàn)ADA檢測呈陽性。在0.5％(12/2280)患者中檢測到抗度伐利尤單抗的中和抗體(nAb)。ADA的存在對安全性不具有臨床意義的影響。患者數(shù)量不足以確定ADA對療效的影響。基于群體藥代動力學(xué)(PK)分析，預(yù)期ADA陽性患者的暴露量略低，但與典型患者相比，PK暴露量減少程度不超過30％，認(rèn)為無臨床意義。 在多項Ⅲ期研究中，度伐利尤單抗與其他治療藥物聯(lián)合治療的患者中，0％-10.1％患者出現(xiàn)治療中出現(xiàn)的ADA。在度伐利尤單抗與其他治療藥物聯(lián)合治療的患者中，0％-1.7％患者檢測到度伐利尤單抗中和抗體。ADA的存在對藥代動力學(xué)或安全性無明顯影響。 老年人 在老年(≥65歲)和年輕患者之間未報告總體安全性差異。在PACIFIC、CASPIAN和TOPAZ-1研究中，75歲及以上患者的安全性數(shù)據(jù)十分有限，無法得出該人群的結(jié)論。

1.可追溯性 為提高生物藥品的可追溯性，應(yīng)清楚記錄給予藥品的商品名及批號。 2.免疫介導(dǎo)性肺炎 發(fā)生在接受本品治療患者中的免疫介導(dǎo)性肺炎或間質(zhì)性肺疾病，定義為需要使用全身性糖皮質(zhì)激素治療，且無明確其他病因(見[不良反應(yīng)])。 非感染性肺炎和放射性肺炎 在接受肺部放療治療的患者中經(jīng)常觀察到放射性肺炎，且非感染性肺炎和放射性肺炎的臨床表現(xiàn)非常相似。在PACIFIC研究中，對于試驗開始前1～42天內(nèi)完成至少2個療程同步放化療的患者，在度伐利尤單抗治療組中161例(33.9％)患者發(fā)生非感染性肺炎或放射性肺炎，安慰劑組中58例(24.8％)患者發(fā)生非感染性肺炎或放射性肺炎，包括3級事件(3.4％vs.3.0％)和5級事件(1.1％vs.1.7％)。 應(yīng)監(jiān)測患者的肺部炎癥和放射性肺炎體征和癥狀。疑似非感染性肺炎應(yīng)通過放射影像學(xué)確診，并排除其他傳染性和疾病相關(guān)病因，且按照表2建議進(jìn)行治療。 3.免疫介導(dǎo)性肝炎 發(fā)生在接受本品治療的患者中的免疫介導(dǎo)性肝炎，定義為需要使用全身性糖皮質(zhì)激素治療，且無明確其他病因(見[不良反應(yīng)])。根據(jù)臨床評價，在本品治療前和治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測患者異常的肝臟檢查。免疫介導(dǎo)性肝炎應(yīng)按照表2建議進(jìn)行治療。 4.免疫介導(dǎo)性結(jié)腸炎 發(fā)生在接受本品治療患者中的免疫介導(dǎo)性結(jié)腸炎或腹瀉，定義為需要使用全身性糖皮質(zhì)激素治療，且無明確其他病因(見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者結(jié)腸炎或腹瀉的體征和癥狀，并按照表2建議進(jìn)行治療。 5.免疫介導(dǎo)性內(nèi)分泌疾病 免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺炎 接受本品治療的患者中已發(fā)生免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺炎，甲狀腺功能亢進(jìn)癥后可能會發(fā)生甲狀腺功能減退癥(見[不良反應(yīng)])。根據(jù)臨床評價，在本品治療前和治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測患者異常的甲狀腺功能檢查。免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺炎應(yīng)按照表2建議進(jìn)行治療。 免疫介導(dǎo)性腎上腺皮質(zhì)功能不全 接受本品治療的患者中已發(fā)生免疫介導(dǎo)性腎上腺皮質(zhì)功能不全(見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的臨床體征和癥狀。對于癥狀性腎上腺皮質(zhì)功能不全，應(yīng)按照表2建議對患者進(jìn)行治療。 免疫介導(dǎo)性1型糖尿病 接受本品治療的患者中已發(fā)生免疫介導(dǎo)性1型糖尿病，可首先表現(xiàn)為糖尿病酮癥酸中毒，如果未能早期發(fā)現(xiàn)，可導(dǎo)致致命結(jié)果。(見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者1型糖尿病的臨床體征和癥狀。對于癥狀性1型糖尿病，應(yīng)按照表2建議對患者進(jìn)行治療。 免疫介導(dǎo)性垂體炎/垂體功能減退癥 接受本品治療的患者中已發(fā)生免疫介導(dǎo)性垂體炎或垂體功能減退癥(見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者垂體炎或垂體功能減退癥的臨床體征和癥狀。對于癥狀性垂體炎或垂體功能減退癥，應(yīng)按照表2建議對患者進(jìn)行治療。 6.免疫介導(dǎo)性腎炎 發(fā)生在接受本品治療的患者中的免疫介導(dǎo)性腎炎，定義為需要使用全身性糖皮質(zhì)激素治療，且無明確其他病因(見[不良反應(yīng)])。在本品治療前和治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測患者異常的腎功能檢查，并按照表2建議進(jìn)行治療。 7.免疫介導(dǎo)性皮疹 發(fā)生在接受本品治療患者中的免疫介導(dǎo)性皮疹或皮炎(包括類天皰瘡)，定義為需要使用全身性糖皮質(zhì)激素治療，且無明確其他病因(見[不良反應(yīng)])。在接受PD-1抑制劑治療的患者中已報告了史蒂文斯-約翰遜綜合征或中毒性表皮壞死松解癥事件。應(yīng)監(jiān)測患者皮疹或皮炎的體征和癥狀，并按照表2建議進(jìn)行治療。 8.免疫介導(dǎo)性心肌炎 免疫介導(dǎo)性心肌炎在接受本品治療的患者中發(fā)生，可能是致死性的(見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者免疫介導(dǎo)性心肌炎的體征和癥狀，并按照表2建議進(jìn)行治療。 9.其它免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng) 鑒于本品的作用機制，可能出現(xiàn)其他潛在免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)。在接受度伐利尤單抗單藥治療的患者中已觀察到以下免疫相關(guān)不良反應(yīng)：重癥肌無力、肌炎、多發(fā)性肌炎、腦膜炎、腦炎、格林巴利綜合征、免疫性血小板減少癥和胰腺炎(見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者的體征和癥狀，并按照表2中其他免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)的建議進(jìn)行治療。 10.輸液相關(guān)反應(yīng) 應(yīng)監(jiān)測患者輸液相關(guān)反應(yīng)的體征和癥狀。在接受本品治療的患者中已報道了重度輸液相關(guān)反應(yīng)(見[不良反應(yīng)])。輸液相關(guān)反應(yīng)應(yīng)按照表2建議進(jìn)行治療。 11.臨床試驗中排除的患者 臨床試驗中排除了具有以下狀況的患者：基線ECOG體能狀態(tài)評分≥2；有活動性自身免疫性疾病或研究開始前2年內(nèi)有既往記錄的自身免疫性疾?。幻庖呷毕莶∈?；重度免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)病史；需要全身性免疫抑制治療的疾病，除全身性糖皮質(zhì)激素的生理劑量(≤10mg/天潑尼松或等效藥物)外；未得到控制的并發(fā)疾??；活動性肺結(jié)核，或乙肝，或丙肝，或HIV感染，或本品治療開始前或開始后30天內(nèi)接受減毒活疫苗的患者。在缺乏數(shù)據(jù)的情況下，仔細(xì)考慮個體潛在獲益/風(fēng)險后，上述人群中應(yīng)謹(jǐn)慎使用度伐利尤單抗。 尚不清楚預(yù)防性顱內(nèi)照射(PCI)聯(lián)合本品在ES-SCLC患者中的安全性。 關(guān)于每項特定研究的排除標(biāo)準(zhǔn)的更多信息見[藥效學(xué)]。

有生育能力婦女 在度伐利尤單抗治療期間以及度伐利尤單抗末次給藥后至少3個月內(nèi)，有生育能力婦女應(yīng)采取有效的避孕措施。 妊娠 尚無妊娠婦女使用度伐利尤單抗的相關(guān)數(shù)據(jù)?；谄渥饔脵C制，度伐利尤單抗可能影響妊娠維持，在小鼠同種異體妊娠模型中，顯示PD-L1信號通路阻斷可導(dǎo)致胎仔丟失增加。動物研究結(jié)果顯示度伐利尤單抗無生殖毒性(見[藥理毒理])。已知人IgG1可穿過胎盤屏障，動物研究證實度伐利尤單抗存在胎盤轉(zhuǎn)移。妊娠婦女給藥時度伐利尤單抗可能對胎兒造成傷害，不建議在妊娠期間和在治療期間以及末次給藥后至少3個月內(nèi)未使用有效避孕措施的有生育能力婦女中使用度伐利尤單抗。 母乳喂養(yǎng) 尚不清楚度伐利尤單抗是否可分泌至人類乳汁中。食蟹猴的現(xiàn)有毒理學(xué)數(shù)據(jù)顯示，出生后第28天乳汁中度伐利尤單抗水平較低。在人體中，抗體可能轉(zhuǎn)移至母乳中，但對新生兒的吸收和傷害可能性尚不清楚。但是，不能排除母乳喂養(yǎng)嬰兒的潛在風(fēng)險。必須在考慮母乳喂養(yǎng)對嬰兒的獲益和治療對婦女的獲益之后，決定是否停止母乳喂養(yǎng)或終止/放棄度伐利尤單抗治療。 生育力 尚無度伐利尤單抗對人或動物生育力潛在影響的數(shù)據(jù)。

作用機制 程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)可在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞上表達(dá)，其表達(dá)可被炎癥信號(如IFN-Y)誘導(dǎo)。PD-L1通過與PD-1和CD80(B7.1)的相互作用阻斷T細(xì)胞功能和激活。PD-L1通過與其受體結(jié)合降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性、增殖和細(xì)胞因子的生成。 度伐利尤單抗是一種人免疫球蛋白G1kappa(IgG1k)單克隆抗體，可與PD-L1結(jié)合并阻斷PD-L1與PD-1和CD80(B7.1)的相互作用。阻斷PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤單抗不會誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性(ADCC)。 在共移植人腫瘤和免疫細(xì)胞異種移植小鼠模型中，度伐利尤單抗阻斷PD-L1后可增加體外T細(xì)胞的活化，并使腫瘤體積縮小。 藥效學(xué) 基于模型模擬的患者給予1500mg每4周一次給藥的穩(wěn)態(tài)AUC，谷濃度和峰濃度較10mg/kg每2周一次給藥的暴露分別高6％，低19％和高55％。基于PK模型以及暴露-安全性關(guān)系，在體重>30kg的NSCLC患者給予1500mg每4周一次較10mg/kg每2周一次的療效和安全性沒有預(yù)期的具有臨床意義的差異。 藥代動力學(xué) 度伐利尤單抗的藥代動力學(xué)已在患者中進(jìn)行了研究，劑量范圍為0.1mg/kg(已批準(zhǔn)的推薦劑量的0.01倍)~20mg/kg(已批準(zhǔn)的推薦劑量的2倍)，每2、3或4周給藥一次。 當(dāng)每2周給藥一次、劑量<3mg/kg(0.3倍已批準(zhǔn)的推薦劑量)時，藥代動力學(xué)暴露量的增加大于劑量增加比例;在劑量≥3mg/kg時，藥代動力學(xué)暴露量的增加與劑量成正比。在大約第16周時達(dá)到穩(wěn)態(tài)。 度伐利尤單抗的藥代動力學(xué)單藥研究和與化療聯(lián)合的結(jié)果基本一致。 分布 穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)的幾何平均值(變異系數(shù)％[CV％])為5.6(18％)L。 消除 度伐利尤單抗的清除率隨時間而減少，相對于基線值平均最大減少(CV％)約23％(57％)， 第365天穩(wěn)態(tài)清除率(CLss)的幾何平均值(CV％)為8.2mL/h(39％);CLss的減少不具有臨床意義。基于基線時的CL，終末半衰期的幾何平均值(CV％)約為18(24％)天。 特殊人群 基于年齡(19-96歲)、體重(31～149kg)、性別、人種(白人、黑人、亞洲人、夏威夷原住民、太平洋島民或美洲印第安人)、白蛋白水平(4～57g/L)、乳酸脫氫酶水平(18~15,800U/L)、肌酐水平、可溶性PD-L1(67~3,47Opg/mL)、腫瘤類型(NSCLC、SCLC和BTC)、不同程度的器官損害，包括輕度至中度腎損害(CLcr30-89mL/min)、輕度至中度肝損害(膽紅素≤3xULN和任何AST)或ECOG/WHO體能狀 態(tài)，度伐利尤單抗的藥代動力學(xué)無臨床意義差異。尚不清楚重度腎功能損害(CLcr15～~29mL/min)或重度肝損害(膽紅素>3×ULN和任何AST)對度伐利尤單抗藥代動力學(xué)的影響。 藥物遺傳學(xué) 無相關(guān)研究或可靠參考文獻(xiàn)

非小細(xì)胞肺癌 PACIFIC 在PACIFIC研究(NCT02125461，一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究)中評估了本品的療效，參與本研究的患者為不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，在開始接受研究藥物前42天內(nèi)，至少完成2個療程鉑類化療和放療的同步治療，并且WHO體力狀況為0或1。該研究排除了下列患者：同步放化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，研究開始后2年內(nèi)患有活動性或既往記錄的自身免疫性疾病的患者，或所患病癥需要進(jìn)行全身免疫抑制治療的患者。按性別、年齡(＜65歲 vs.≥65歲)和吸煙史(吸煙者 vs.非吸煙者)進(jìn)行隨機化分層?；颊甙?:1的比例隨機接受度伐利尤單抗10mg/kg或安慰劑靜脈注射，每2周一次，持續(xù)12個月，或直至出現(xiàn)不可耐受的毒性或根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)確定的疾病進(jìn)展。對腫瘤狀態(tài)進(jìn)行評估，每8周一次。主要療效結(jié)果的測量指標(biāo)為BICR根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。其他療效結(jié)果測量指標(biāo)包括BICR評估的ORR和DoR。 共隨機入組713例患者：度伐利尤單抗組476例患者，安慰劑組237例患者。研究人群具有下列特征：中位年齡64歲(范圍：23歲～90歲)；70％為男性；69％為白人，27％為亞洲人；16％為目前吸煙者，75％為戒煙者，9％為從未吸煙者；51％患者WHO體力狀況為1；53％為ⅢA期，45％為ⅢB期；46％為鱗狀細(xì)胞癌，54％為非鱗狀細(xì)胞癌。所有患者均按照方案接受根治性放療，其中92％患者總輻射劑量為54Gy～66Gy；99％患者同時接受鉑類化療(55％接受順鉑，42％接受卡鉑，2％接受順鉑和卡鉑的輪換治療)。 基于299例事件(占計劃事件總數(shù)的61％)進(jìn)行預(yù)先規(guī)定的OS分析，研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，隨機到度伐利尤單抗組患者OS的改善具有統(tǒng)計學(xué)意義?；?71例事件(占計劃事件總數(shù)的81％)進(jìn)行預(yù)先規(guī)定的PFS分析，其結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，隨機到度伐利尤單抗組患者PFS的改善具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果請見表4和圖1、圖2。 表4 PACIFIC研究的療效結(jié)果 a 2017年2月13日數(shù)據(jù)截止時PFS的主要分析。2018年3月22日數(shù)據(jù)截止時OS和PFS2的主要分析。 b 2021年1月11日數(shù)據(jù)截止時的隨訪OS和PFS分析。 c 根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，基于基線時具有可測量病灶的ITT人群亞組；在同步放化療后0-42天內(nèi)和開始研究藥物治療前對度伐利尤單抗組(N=443)、安慰劑組(N=213)進(jìn)行的評估。 NR：未達(dá)到 NA：不適用 圖1.OS的Kaplan-Meier曲線 圖2.PFS的Kaplan-Meier曲線 小細(xì)胞肺癌(SCLC) CASPIAN 在CASPIAN(一項隨機、多中心、活性藥物對照、開放性試驗)(NCT03043872)中研究了既往未接受過治療的ES-SCLC患者中度伐利尤單抗與依托泊苷和卡鉑或順鉑聯(lián)合治療的有效性。入選患者的WHO體能狀態(tài)為0或1，適合接受含鉑化療方案作為SCLC的一線治療。腦轉(zhuǎn)移無癥狀或腦轉(zhuǎn)移已治療的患者均可入選本研究。鉑類藥物的選擇由研究者決定，并需考慮患者的肌酐清除率。有胸部放射治療史；活動性原發(fā)性免疫缺陷病史；自身免疫性疾病，包括副腫瘤綜合征；活動性或既往記錄的自身免疫性或炎性疾??；首次給藥前14天內(nèi)使用過全身性免疫抑制劑(生理劑量的全身性皮質(zhì)類固醇除外)的患者不可入選本研究。 按照周期1計劃的鉑類藥物治療(卡鉑或順鉑)進(jìn)行分層隨機化。 基于對以下治療方案的比較，評價了本品治療ES-SCLC的有效性： 第1天度伐利尤單抗1500mg聯(lián)合研究者選擇的卡鉑(AUC 5或6mg/mL/min)或順鉑(75-80mg/m2)；以及在各周期(每21天為1周期)第1、2、3天靜脈注射依托泊苷(80-100mg/m2)，持續(xù)治療4個周期，繼之以度伐利尤單抗1500mg每4周一次，直至發(fā)生疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性；或者 第1天研究者選擇的卡鉑(AUC 5或6mg/mL/min)或順鉑(75-80mg/m2)，以及在各周期(每21天為1周期)第1、2和3天靜脈注射依托泊苷(80-100mg/m2)，最多6個周期?；熃Y(jié)束后，根據(jù)研究者的判斷，進(jìn)行預(yù)防性顱腦照射(PCI)。 如果患者的臨床狀況穩(wěn)定，并且研究者確定具有臨床獲益，則允許在疾病進(jìn)展后繼續(xù)進(jìn)行度伐利尤單抗單藥治療。 主要有效性結(jié)局指標(biāo)是度伐利尤單抗聯(lián)合化療vs.化療的總生存期(OS)。其他有效性結(jié)局指標(biāo)為研究者根據(jù)RECIST 1.1評估的無進(jìn)展生存期(PFS)和總緩解率(ORR)。 研究人群的特征為：中位年齡63歲(范圍：28-82歲)；40％患者的年齡在65歲或65歲以上；70％為男性；84％為白人，15％為亞洲人，0.9％為黑人；65％患者的WHO/ECOG PS評分為1；93％為戒煙者/目前吸煙者。90％的患者患有Ⅳ期疾病，10％的患者基線時存在腦轉(zhuǎn)移。共計25％的患者接受順鉑治療，74％的患者接受卡鉑治療。在化療組中，57％的患者接受了6個周期的化療，％的患者接受了PCI。 在計劃的期中(主要)分析中，研究證明，度伐利尤單抗 依托泊苷 鉑類藥物聯(lián)合治療組(組2)與依托泊苷 鉑類藥物單藥治療組(組3)相比，OS出現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的改善[HR=0.73(95％CI：0.591，0.909)，p=0.0047]。 計劃最終分析(DCO：2020年01月27日)的OS結(jié)果總結(jié)見表5。 計劃的長期OS隨訪分析(DCO：2021年03月22日)(中位隨訪時間：39.3個月)的OS結(jié)果見表5。度伐利尤單抗 依托泊苷 鉑類藥物聯(lián)合治療組(組2)與依托泊苷 鉑類藥物單藥治療組(組3)相比，OS持續(xù)改善。OS的Kaplan-Meier曲線見圖3。 表5 CASPIAN研究的OS結(jié)果 a 在數(shù)據(jù)截止日期2021年03月22日時的長期隨訪OS分析。 b 使用經(jīng)周期1計劃鉑類藥物治療(卡鉑或順鉑)校正的分層對數(shù)秩檢驗，并使用相關(guān)性秩檢驗進(jìn)行了分析。 c 期中分析時(數(shù)據(jù)截止日期2019年03月11日)，OS p值為0.0047，根據(jù)采用O‘Brien Fleming界值的Lan-DeMets α消耗函數(shù)和實際觀測到的事件數(shù)量，OS p值滿足總體雙側(cè)α為4％時證明具有統(tǒng)計學(xué)意義的界值為0.0178。 NA：不適用 圖3 CASPIAN研究中總生存期的Kaplan-Meier曲線(DCO：2021年03月22日) 主要分析時，研究者評估的PFS(占計劃事件總數(shù)的96％)HR為0.78(95％CI：0.65，0.94)，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的中位PFS為5.1個月(95％CI：4.7，6.2)，化療組為5.4個月(95％CI：4.8，6.2)。度伐利尤單抗聯(lián)合化療組和化療組中研究者評估的確認(rèn)的ORR分別為68％(95％CI：62％，73％)和58％(95％CI：52％，63％)。 基于人口學(xué)、地理區(qū)域、卡鉑或順鉑使用情況和疾病特征，在各預(yù)先規(guī)定亞組間一致觀察到，與接受依托泊苷 鉑類藥物單藥治療的患者相比，OS改善有利于接受度伐利尤單抗 依托泊苷 鉑類藥物聯(lián)合治療的患者。 CASPIAN中國隊列 研究人群特征為：中位年齡為62歲(范圍：41至81歲)；33％的患者年齡為65歲或65歲以上；85％為男性；76％患者的WHO/ECOG PS評分為1；80％患者為既往吸煙者/當(dāng)前吸煙者。93％患者患有Ⅳ期疾病，15％患者在基線時存在腦轉(zhuǎn)移。共有52％的患者接受順鉑治療，48％的患者接受卡鉑治療。在化療組中，52％的患者接受了6個周期的化療。 OS結(jié)果總結(jié)見表6和圖4。 表6 CASPIAN中國隊列的OS結(jié)果 1 使用按周期1計劃鉑類藥物治療(卡鉑或順鉑)校正的分層對數(shù)秩檢驗，并使用相關(guān)性秩檢驗進(jìn)行了分析。 NR=未達(dá)到。 數(shù)據(jù)截止日期：2020年01月06日 圖4 CASPIAN中國隊列中總生存期的Kaplan-Meier曲線 研究者評估的PFS HR為1.00(95％CI：0.68，1.48)，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組中位PFS為4.9個月(95％CI：4.7，5.5)，而化療組為5.5個月(95％CI：4.9，6.3)。度伐利尤單抗聯(lián)合化療組和化療組中，研究者評估的確認(rèn)的ORR分別為65.6％和71％。 膽道癌 TOPAZ-1 在TOPAZ-1(NCT03875235)中研究了度伐利尤單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性BTC患者的有效性，TOPAZ-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試 驗，入組了685例經(jīng)組織學(xué)證實的局部晚期不能切除或轉(zhuǎn)移性BTC患者，這些患者既往未接受過全身治療。術(shù)后＞6個月疾病復(fù)發(fā)和/或完成輔助治療的患者符合條件。患者的ECOG體能狀態(tài)為0和1，并且根據(jù)RECIST 1.1至少有一個靶病灶。壺腹癌患者；活動性或既往記錄過自身免疫性或炎癥性疾?。籋IV感染或活動性感染，包括結(jié)核病或丙型肝炎；當(dāng)前或既往在度伐利尤單抗首次給藥前14天內(nèi)使用免疫抑制藥物的患者不合格。 按疾病狀態(tài)(復(fù)發(fā)vs.最初不能切除)和原發(fā)性腫瘤部位(肝內(nèi)膽管癌[ICCA] vs.肝外膽管上皮細(xì)胞癌[ECCA] vs.膽囊癌癥[GBC])對隨機化分層?；颊咭?:1 的比例隨機接受： ?每個周期(21天)的第1天度伐利尤單抗1,500mg 第1天和第8天吉西他濱1,000mg/m2和順鉑25mg/m2，最長8個周期，之后度伐利尤單抗1,500mg每4周一次，或 ?在每個周期(21天)的第1天給予安慰劑 在第1天給予吉西他濱1,000mg/m2和順鉑25mg/m2，最長8個周期，之后每4周給予安慰劑。 本品或安慰劑治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性。如果研究者確定患者的臨床狀況穩(wěn)定并可獲得臨床獲益，則允許在疾病進(jìn)展后繼續(xù)治療。 主要有效性結(jié)果指標(biāo)為總生存期(OS)。其他有效性結(jié)果指標(biāo)包括研究者根據(jù)RECIST v1.1評估的無進(jìn)展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時間(DoR)。腫瘤評估在隨機化后前24周內(nèi)每6周進(jìn)行一次，之后每8周進(jìn)行一次，直至確認(rèn)的客觀疾病進(jìn)展。 研究人群特征為：50％為男性，中位年齡為64歲(范圍20-85歲)，47％為65歲或以上；56％為亞洲人，37％為白人，2％為黑人或非裔美國人，0.1％為美洲印第安人或阿拉斯加原住民，4％為其他；51％的ECOG PS為1；56％患者原發(fā)腫瘤部位為ICCA、19％為ECCA和25％為GBC；20％的患者為復(fù)發(fā)性疾?。?6％的患者為轉(zhuǎn)移性疾病，14％的患者為局部晚期疾病。 在預(yù)先計劃的期中分析中，試驗數(shù)據(jù)表明與安慰劑聯(lián)合化療組相比，隨機分配至度伐利尤單抗聯(lián)合化療組患者的OS和PFS的改善達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。TOPAZ-1的有效性結(jié)果總結(jié)見表7。 表7.TOPAZ-1研究的有效性結(jié)果a a 分析的數(shù)據(jù)截止日期為2021年08月11日。 b 采用Kaplan-Meier方法計算。使用Brookmeyer-Crowley法計算中位值的CI。 c 使用分層Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行HR分析，使用分層對數(shù)秩檢驗計算p值，兩者均根據(jù)疾病狀態(tài)和原發(fā)腫瘤部位進(jìn)行調(diào)整。 d 中期分析時(數(shù)據(jù)截止日期：2021年08月11日)，OSp值為0.021，在0.03的顯著性水平上(基于4.9％的總體雙側(cè)α水平，采用Lan-DeMets α消耗函數(shù)和O‘Brien Fleming界值，按照實際發(fā)生的事件數(shù)計算)達(dá)到統(tǒng)計顯著。 e 中期分析時(數(shù)據(jù)截止日期：2021年08月11日)，PFSp值為0.001，在0.0481的顯著性水平上(基于4.9％的總體雙側(cè)α水平，采用Lan-Demets α消耗函數(shù)和Pocock界值，按照實際觀察到的事件數(shù)計算)達(dá)到統(tǒng)計顯著。 度伐利尤單抗聯(lián)合化療組研究者評估的ORR為27％(95％CI:22％-32％)，化療組為19％(95％CI:15％-23％)。 圖5：OS的Kaplan-Meier曲線(數(shù)據(jù)截止日期2022年2月25日的OS隨訪分析) 中國亞組的結(jié)果與全球結(jié)果一致。

藥理作用 程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)可在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞上表達(dá)，其表達(dá)可被炎癥信號(如IFN-γ)誘導(dǎo)。PD-L1通過與PD-1和CD80(B7.1)的相互作用阻斷T細(xì)胞功能和激活。PD-L1通過與其受體結(jié)合降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性、增殖和細(xì)胞因子的生成。 度伐利尤單抗是一種人免疫球蛋白G1 kappa(IgG1κ)單克隆抗體，可與PD-L1結(jié)合并阻斷PD-L1與PD-1和CD80(B7.1)的相互作用。阻斷PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤單抗不會誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性(ADCC)。 在共移植人腫瘤和免疫細(xì)胞異種移植小鼠模型中，度伐利尤單抗阻斷PD-L1后可增加體外T細(xì)胞的活化，并使腫瘤體積縮小。 毒理研究 遺傳毒性：尚未進(jìn)行遺傳毒性研究 生殖毒性：尚未進(jìn)行動物生育力毒性試驗。度伐利尤單抗性成熟食蟹猴3個月的重復(fù)給藥毒理試驗顯示，度伐利尤單抗對雄性和雌性生殖器官無明顯作用。 文獻(xiàn)報道，PD-1/PD-L通路可有助于維持母體對胎兒的免疫耐受，從而在維持妊娠中發(fā)揮重要作用。小鼠同種異體妊娠模型中，抑制PD-L1信號可導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)率增加。在食蟹猴生殖毒性試驗中評價了度伐利尤單抗對產(chǎn)前和產(chǎn)后胎仔發(fā)育的影響。從確定妊娠至分娩期間持續(xù)給予度伐利尤單抗，暴露水平比推薦的臨床劑量10mg/kg(基于AUC)下觀察到的暴露水平高約6～20倍。給予度伐利尤單抗可導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)(流產(chǎn)和死胎)和新生幼仔死亡率增加。產(chǎn)后第1天，在幼仔血清中檢測到度伐利尤單抗，提示度伐利尤單抗可通過胎盤轉(zhuǎn)運?；谧饔脵C制，胎仔暴露度伐利尤單抗可能導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的疾病風(fēng)險或正常免疫反應(yīng)發(fā)生改變的風(fēng)險增加，曾有報道PD-1敲除小鼠出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的疾病。 致癌性：尚未進(jìn)行致癌性研究。 其他：動物模型顯示，抑制PD-L1/PD-1信號通路可導(dǎo)致某些感染的嚴(yán)重程度增加，以及炎癥反應(yīng)增強。與野生型對照組相比，PD-1基因敲除小鼠感染結(jié)核分枝桿菌后可見出生存期明顯縮短，該結(jié)果與這些動物體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。研究還顯示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒后生存率降低。