對(duì)大多數(shù)患者，推薦劑量為50毫克，在性活動(dòng)前約1小時(shí)按需服用；但在性活動(dòng)前0.5～4小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)候服用均可?；谒幮Ш湍褪苄?，劑量可增加至100毫克（最大推薦劑量）或降低至25毫克。每日最多服用1次。在沒(méi)有性刺激時(shí)，推薦劑量的西地那非不起作用。 下列因素與血漿西地那非水平（AUC）增加有關(guān)：年齡65歲以上（增加40％）、肝臟受損（如肝硬化，增加80％）、重度腎損害 （肌酐清除率<30毫升/分，增加100％）、同時(shí)服用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑〔酮康唑、伊曲康唑（增加200％）、紅霉素 （增加182％）、saquinavir（增加210％）〕。由于血漿水平較高可能同時(shí)增加藥效和不良事件發(fā)生率，故這些患者的起始劑量以25毫克為宜。 一項(xiàng)在無(wú)HIV感染的健康受試者中進(jìn)行的研究表明，Ritonavir可使西地那非血藥水平顯著增高（AUC增加了11倍，見(jiàn)[藥物相互作用]）。鑒于此，建議同時(shí)服用Ritonavir的患者，每48小時(shí)內(nèi)用藥劑量最多不超過(guò)25毫克。 西地那非可增強(qiáng)硝酸酯的降壓作用，故服用任何劑型的一氧化氮供體和硝酸酯的患者，禁服西地那非。 需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時(shí)，西地那非治療前，患者已應(yīng)用α受體阻滯劑治療達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，而且西地那非應(yīng)該從最低劑量開(kāi)始服用（見(jiàn)[藥物相互作用]）。

上市前的經(jīng)驗(yàn)：在全球范圍的臨床試驗(yàn)中，3700多名患者（年齡19～87 歲）服用了西地那非。其中550多名患者的治療時(shí)間在一年以上。 在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組因不良反應(yīng)停藥率（2.5％）較安慰劑組（2.3％）無(wú)顯著差異。不良反應(yīng)一般是短暫的、性質(zhì)多為輕到中度。 固定劑量試驗(yàn)中，一些不良反應(yīng)的發(fā)生率隨劑量增高而增加。靈活劑量試驗(yàn)更能反映藥物的推薦劑量用法，試驗(yàn)中所見(jiàn)不良反應(yīng)的性質(zhì)與固定劑量試驗(yàn)相似。當(dāng)服用劑量高于推薦的劑量范圍時(shí)，不良反應(yīng)類似于下表1中所述，但一般會(huì)發(fā)生的更頻繁。 表1.固定劑量 II/III期臨床試驗(yàn)中 ≥2％患者報(bào)告、且試驗(yàn)組多于安慰劑組的不良反應(yīng) 視覺(jué)異常：輕度到中度，一過(guò)性，主要表現(xiàn)為視物色淡，但也有對(duì)光的敏感增強(qiáng)或視物模糊。 在推薦的（以需要為準(zhǔn)）靈活劑量下服用時(shí)，2-26周安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，患者每周至少服用西地那非一次，患者報(bào)告了以下不良反應(yīng)： 表2. 按需服藥、靈活劑量 II/III期臨床試驗(yàn)中， ≥2％患者報(bào)告、且試驗(yàn)組多于安慰劑組的不良反應(yīng) 不良反應(yīng) 報(bào)告不良事件患者的百分比 視覺(jué)異常：輕度和一過(guò)性的，主要表現(xiàn)為視物色淡，但也有對(duì)光的敏感增強(qiáng)或視物模糊。在這些試驗(yàn)中，只有一名患者因視覺(jué)異常而停藥。 以下為對(duì)照臨床試驗(yàn)中，發(fā)生率<2％的不良事件。尚不能肯定其發(fā)生是否由西地那非所致。在此包括了那些可能與用藥相關(guān)的事件，但省略了輕微事件和不準(zhǔn)確的報(bào)告。 全身反應(yīng)：面部水腫、光敏反應(yīng)、休克、乏力、疼痛、寒戰(zhàn)、意外跌倒、腹痛、過(guò)敏反應(yīng)、胸痛、意外損傷。 心血管系統(tǒng)：心絞痛、房室傳導(dǎo)阻滯、偏頭痛、暈厥、心動(dòng)過(guò)速、心悸、低血壓、體位性低血壓、心肌缺血、腦血栓形成、心臟驟停、心力衰竭、心電圖異常、心肌病。 消化系統(tǒng)：嘔吐、舌炎、結(jié)腸炎、吞咽困難、胃炎、胃腸炎、食道炎、口腔炎、口干、肝功能異常、直腸出血、齒齦炎。 血液和淋巴系統(tǒng)：貧血和白細(xì)胞減少癥。 代謝和營(yíng)養(yǎng)：口渴、水腫、痛風(fēng)、不穩(wěn)定性糖尿病、高血糖、外周性水腫、高尿酸血癥、低血糖反應(yīng)、高鈉血癥。 骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、肌痛、肌腱斷裂、腱鞘炎、骨痛、肌無(wú)力、滑膜炎。 神經(jīng)系統(tǒng)：共濟(jì)失調(diào)、肌張力過(guò)高、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、感覺(jué)異常、震顫、眩暈、抑郁、失眠、嗜睡、異常夢(mèng)、反射遲緩、感覺(jué)遲鈍。 呼吸系統(tǒng)：哮喘、呼吸困難、喉炎、咽炎、鼻竇炎、支氣管炎、痰多、咳嗽。 皮膚及其附屬器：蕁麻疹、單純性皰疹、瘙癢、出汗、皮膚潰瘍、接觸性皮炎、剝脫性皮炎。 特殊感覺(jué)：突發(fā)聽(tīng)力減退或喪失、瞳孔擴(kuò)大、結(jié)膜炎、畏光、耳鳴、眼痛、耳痛、眼出血、白內(nèi)障、眼干。 泌尿生殖系統(tǒng)：膀胱炎、夜尿多、尿頻、尿失禁、異常射精、生殖器水腫和缺乏性高潮、乳腺增大。 對(duì)照臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的分析顯示，服用西地那非的患者是否同時(shí)服用抗高血壓藥物，所產(chǎn)生的不良反應(yīng)沒(méi)有顯著差異。這是一個(gè)回顧性分析，不足以發(fā)現(xiàn)任何預(yù)先指定的不良反應(yīng)的差別。 上市后的經(jīng)驗(yàn)： 心血管及腦血管系統(tǒng) 上市后曾報(bào)告下列與應(yīng)用西地那非有時(shí)間聯(lián)系的嚴(yán)重心血管，腦血管及血管不良事件：心肌梗死、心源性猝死、室性心律失常、腦出血、一過(guò)性腦缺血發(fā)作，高血壓，蛛網(wǎng)膜下及腦內(nèi)出血和肺出血。上述患者絕大多數(shù)（雖非全部）原已存在心血管危險(xiǎn)因素。所報(bào)告的事件許多發(fā)生于性活動(dòng)過(guò)程中或剛剛結(jié)束后；個(gè)別發(fā)生在服用西地那非后不久尚未進(jìn)行性活動(dòng)時(shí)。還有一些報(bào)告的事件發(fā)生在服藥或性活動(dòng)后幾小時(shí)甚至幾天。對(duì)于這些事件，尚無(wú)法確定它們是否直接與西地那非相關(guān)，還是與性活動(dòng)、已存在的心血管疾病、上述因素的共同作用或其它因素有關(guān)（心血管方面的重要信息詳見(jiàn)“警告”）。 血液和淋巴系統(tǒng)：血管阻塞危象：在一個(gè)提早終止的，肺動(dòng)脈高血壓(PAH)繼發(fā)鐮狀細(xì)胞病患者使用REVATIO(枸櫞酸西地那非注射劑)的小規(guī)模研究中，患者使用西地那非后，發(fā)生血管阻塞危象需要住院的報(bào)告比安慰劑組更普遍。血管阻塞危象與接受枸櫞酸西地那非片治療的ED男性的臨床相關(guān)性尚不清楚。 神經(jīng)系統(tǒng)：癲癇發(fā)作，癲癇復(fù)發(fā)，焦慮，一過(guò)性完全性遺忘癥。 呼吸系統(tǒng)：鼻衄。 特殊感覺(jué)： 聽(tīng)覺(jué)：上市后有突發(fā)聽(tīng)力減退或喪失的個(gè)別病例報(bào)告，與使用PDE5抑制劑（包括本品）有時(shí)間相關(guān)性。其中一些患者，可能存在引起耳科相關(guān)不良事件的基礎(chǔ)疾病或其它因素，很多病例的隨訪信息有限。不能確定突發(fā)聽(tīng)力減退或喪失是否與使用本品直接相關(guān)，是否與患者已存在聽(tīng)力喪失的危險(xiǎn)因素相關(guān)，也無(wú)法判斷以上兩個(gè)因素的共同作用或者存在其它原因（見(jiàn)“[注意事項(xiàng)]/患者須知”部分）。 視覺(jué)：復(fù)視、短暫視覺(jué)喪失或視力下降、紅眼或眼部充血、眼部燒灼感、眼部腫脹和壓迫感、眼內(nèi)壓增高、視網(wǎng)膜血管病變或出血、玻璃體剝離、黃斑周圍水腫等。 在PDE5 抑制劑包括枸櫞酸西地那非片的上市后應(yīng)用中，均有與用藥時(shí)間相關(guān)的非動(dòng)脈性前部缺血性視神經(jīng)?。∟AION）的罕見(jiàn)報(bào)告。NAION 是一種可引起視力下降包括永久性喪失的疾病，在大多數(shù)但非所有情況下，這些患者均具有潛在的患NAION 的解剖或血管方面的基礎(chǔ)或危險(xiǎn)因素，包括但不限于：低杯盤比，年齡超過(guò)50 歲，糖尿病，高血壓，冠狀動(dòng)脈疾病，高脂血癥和吸煙。不能確定這些事件與應(yīng)用PDE5 抑制劑直接相關(guān)；或與患者的基礎(chǔ)血管危險(xiǎn)因素或解剖缺陷有關(guān)；或是二者的共同作用；抑或是其他因素所致。（見(jiàn)“[注意事項(xiàng)]/患者須知”部分）。

禁忌： 由于已知的本品對(duì)一氧化氮/cGMP途徑的作用（見(jiàn)[藥理毒理]），西地那非可增強(qiáng)硝酸酯的降壓作用。故服用任何劑型硝酸酯的患者，無(wú)論是規(guī)律服用或間斷服用，均為禁忌癥。 患者服用西地那非后，何時(shí)可以安全地服用硝酸酯類藥物（如需要）目前尚不清楚。盡管服藥24小時(shí)后的西地那非血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于峰濃度，但尚不了解此時(shí)是否可以安全地服用硝酸酯類藥物。（見(jiàn)[藥物相互作用]） 已知對(duì)本品中任何成份過(guò)敏的患者禁用。 警告 性活動(dòng)對(duì)已有心血管疾病患者的心臟有潛在危險(xiǎn)。因此，其心血管狀態(tài)不宜進(jìn)行性活動(dòng)的患者一般不應(yīng)使用包括西地那非在內(nèi)的治療勃起功能障礙的藥物。 由于西地那非使體循環(huán)血管舒張，健康志愿者的仰臥位血壓發(fā)生短暫的降低（平均最大降幅8.4/5.5mmHg）（見(jiàn)[藥理毒理]）。通常在大多數(shù)患者，此種影響的結(jié)果可以不計(jì)，但醫(yī)師開(kāi)處方前仍要仔細(xì)斟酌這種血管舒張效應(yīng)是否會(huì)給伴有心血管疾病的患者帶來(lái)不良的后果，尤其是在性活動(dòng)時(shí)。 有下列潛在疾病的患者對(duì)包括西地那非在內(nèi)的血管擴(kuò)張劑的作用可能尤為敏感——包括左心室流出道梗阻（如主動(dòng)脈狹窄，特發(fā)性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄）和伴有血壓自主控制嚴(yán)重?fù)p害的疾病。 目前，沒(méi)有以下人群應(yīng)用西地那非的安全性和有效性的臨床對(duì)照試驗(yàn)資料。對(duì)此類患者，處方須謹(jǐn)慎： ?最近6個(gè)月內(nèi)曾有心肌梗死、休克或危及生命的心律失常的患者； ?靜息狀態(tài)低血壓（血壓90/50mmHg 以下）或高血壓（血壓170/110mmHg 以上）的患者； ?有心力衰竭或冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的患者； ?色素視網(wǎng)膜炎的患者（少數(shù)此病患者有視網(wǎng)膜磷酸二酯酶的遺傳性異常）。 ?鐮狀細(xì)胞性貧血或相關(guān)貧血患者。 國(guó)外批準(zhǔn)本品上市后，有少量勃起時(shí)間延長(zhǎng)（超過(guò)4小時(shí)）和異常勃起（痛性勃起超過(guò)6小時(shí)）的報(bào)告。如持續(xù)勃起超過(guò)4小時(shí)，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。 同時(shí)服用蛋白酶抑制劑Ritonavir 會(huì)顯著增加西地那非的血藥濃度（AUC增加11 倍）。服用Ritonavir 的患者需慎用西地那非。有關(guān)高血藥濃度西地那非對(duì)受試者影響的資料很有限，僅知道視覺(jué)異常在高劑量時(shí)更常見(jiàn)。某些服用高劑量西地那非（200～800mg）的健康受試者報(bào)告了血壓下降、暈厥和勃起時(shí)間延長(zhǎng)。為減少服用 Ritonavir 的患者發(fā)生不良事件的可能性，建議減小其西地那非的用藥劑量。

一般事項(xiàng) 診斷勃起功能障礙的同時(shí)應(yīng)明確其潛在的病因，進(jìn)行全面的醫(yī)學(xué)檢查后確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?在給患者應(yīng)用西地那非之前，須注意以下一些重要問(wèn)題： PDE5（5型磷酸二酯酶）抑制劑與α受體阻滯劑合用時(shí)需謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑（包括本品）與α受體阻滯劑同為血管擴(kuò)張劑，都具有降低血壓的作用。當(dāng)合用血管擴(kuò)張劑時(shí)，可以預(yù)期對(duì)血壓的作用可能累加。在部分患者中，這兩類藥物合用可顯著降低血壓，導(dǎo)致低血壓癥狀（如頭暈、頭昏、昏厥）（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 還應(yīng)注意以下情況： –患者接受西地那非治療前，應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)。單獨(dú)服用α受體阻滯劑治療血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，合用PDE5抑制劑后發(fā)生低血壓癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加。 – 接受α受體阻滯劑治療已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的患者，PDE5抑制劑應(yīng)從最低劑量開(kāi)始服用。 – 對(duì)于已經(jīng)服用理想劑量PDE5抑制劑的患者，接受α受體阻滯劑治療應(yīng)從最低劑量開(kāi)始。同時(shí)服用PDE5抑制劑，隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加，可能進(jìn)一步降低血壓。 – 聯(lián)合應(yīng)用PDE5抑制劑與α受體阻滯劑的安全性可能受其它因素的影響，包括血管內(nèi)容量不足和其它抗高血壓藥物。 西地那非使體循環(huán)血管擴(kuò)張，可能增強(qiáng)其它抗高血壓藥物的降壓作用。 在主要的臨床試驗(yàn)中包括了同時(shí)服用多種抗高血壓藥物的患者。另一個(gè)獨(dú)立的藥物相互作用研究顯示，服用5mg或10mg氨氯地平的高血壓患者加用本品100mg量時(shí)，收縮壓和舒張壓平均進(jìn)一步降低8mmHg和7mmHg（見(jiàn)[藥物相互作用]）。 良性前列腺增生（BPH）患者同時(shí)服用α受體阻滯劑多沙唑嗪（4mg）和西地那非（25mg），臥位收縮壓和舒張壓平均進(jìn)一步各降低7mmHg。如同時(shí)服用更大劑量西地那非和多沙唑嗪（4mg），在服藥后1～4 小時(shí)內(nèi)有個(gè)別患者出現(xiàn)體位性低血壓癥狀的報(bào)告。給予α 受體阻滯劑治療的患者同時(shí)服用西地那非可能會(huì)在一些患者中引起低血壓癥狀。因此，西地那非劑量如超過(guò)25mg，不應(yīng)在服用α受體阻滯劑4 小時(shí)之內(nèi)服用。 目前未知出血性疾病患者和活動(dòng)性消化道潰瘍患者服用西地那非是否安全。 以下疾病患者慎用西地那非：陰莖解剖畸形（如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie 氏病），易引起陰莖異常勃起的疾?。ㄈ珑牋罴?xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、白血病）。其他勃起功能障礙的治療方法與本品合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。故不推薦聯(lián)合使用。 無(wú)論單獨(dú)使用或與阿司匹林合用，本品對(duì)人出血時(shí)間沒(méi)有影響。體外實(shí)驗(yàn)中，本品增強(qiáng)硝普鈉（一種一氧化氮供體）的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對(duì)出血時(shí)間的延長(zhǎng)有疊加作用，但未進(jìn)行過(guò)類似的人體研究。 患者須知 醫(yī)生應(yīng)給患者講解禁止西地那非與硝酸酯同時(shí)服用（無(wú)論后者是規(guī)律還是間斷用藥）。 醫(yī)生應(yīng)告知患者，西地那非有增強(qiáng)α受體阻滯劑和其它抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。同時(shí)服用西地那非和α受體阻滯劑可能會(huì)引起一些患者的低血壓癥狀。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時(shí)，西地那非治療前，患者應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)，并且西地那非應(yīng)該從最低劑量開(kāi)始服用。 醫(yī)生應(yīng)給患者講解在已有心血管危險(xiǎn)因素存在時(shí)，性活動(dòng)對(duì)心臟有潛在的危險(xiǎn)。在性活動(dòng)開(kāi)始時(shí)如出現(xiàn)心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動(dòng)，并與醫(yī)生討論這些情況。 醫(yī)生應(yīng)告知患者，若出現(xiàn)單眼或雙眼突然視力喪失，應(yīng)立即停止服用所有5 型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，包括枸櫞酸西地那非片，并向醫(yī)生咨詢。該情況可能是非動(dòng)脈性前部缺血性視神經(jīng)病（NAION）的表現(xiàn)，NAION 是可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病，在所有PDE5 抑制劑的上市后應(yīng)用中均有與用藥時(shí)間相關(guān)的NAION 的罕見(jiàn)報(bào)告。不能確定這些事件與應(yīng)用PDE5抑制劑直接相關(guān)或與其他因素有關(guān)。醫(yī)生應(yīng)告知曾發(fā)生過(guò)單眼NAION 的患者：不論血管擴(kuò)張藥物如PDE5 抑制劑是否會(huì)對(duì)他們有不良影響（見(jiàn)“[不良反應(yīng)]/上市后經(jīng)驗(yàn)/特殊感覺(jué)”部分），他們?cè)俅伟l(fā)生NAION 的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。 醫(yī)生應(yīng)告知患者，如果突然發(fā)生聽(tīng)力減退或喪失，應(yīng)停止服用PDE5 抑制劑（包括本品），并盡快就醫(yī)。此類事件可伴隨耳鳴和頭暈，據(jù)報(bào)導(dǎo)與服用PDE5 抑制劑（包括本品）有時(shí)間相關(guān)性。但不能確定此類事件是否與使用PDE5 抑制劑或其它因素有直接關(guān)系(見(jiàn)[不良反應(yīng)]/上市前經(jīng)驗(yàn)部分及上市后經(jīng)驗(yàn)部分)。 醫(yī)生應(yīng)警告患者：國(guó)外批準(zhǔn)本品上市后，有少量勃起時(shí)間延長(zhǎng) （超過(guò)4 小時(shí)）和異常勃起（痛性勃起超過(guò)6 小時(shí)）的報(bào)告。如持續(xù)勃起超過(guò)4小時(shí)，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。 醫(yī)生應(yīng)告知患者，本品不應(yīng)與其它PDE5抑制劑合用。本品與其它PDE5抑制劑合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。 西地那非對(duì)性傳播疾病無(wú)保護(hù)作用。應(yīng)酌情告知患者預(yù)防性傳播疾?。òㄈ祟惷庖呷毕莶《?，HIV）的措施。

其他藥物對(duì)西地那非的作用 體外實(shí)驗(yàn)：本品代謝主要通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4（主要途徑）和2C9（次要途徑）。故這些同功酶的抑制劑會(huì)降低西地那非的清除，而這些同功酶的誘導(dǎo)劑會(huì)增加西地那非的清除。 體內(nèi)試驗(yàn)：健康志愿者同時(shí)服用本品50mg 和西咪替丁（一種非特異性細(xì)胞色素P450抑制劑）800mg，導(dǎo)致血漿西地那非濃度增高56％。 當(dāng)單劑西地那非100mg與細(xì)胞色素P4503A4的特異性抑制劑紅霉素（500mg一日兩次，共5天達(dá)到穩(wěn)態(tài)）合用時(shí)，西地那非的藥時(shí)曲線下面積（AUC）升高182％。此外，在健康男性志愿者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，當(dāng)HIV蛋白酶抑制劑saquinavir（另一種CYP4503A4 抑制劑）達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)（1200mg，一日三次），服用單劑100mg西地那非則后者的Cmax提高140％，AUC增加210％。西地那非不影響saquinavir的藥代動(dòng)力學(xué)。酮康唑和伊曲康唑等更強(qiáng)效的CYP4503A4 抑制劑，上述作用可能更大。臨床試驗(yàn)的人群數(shù)據(jù)亦表明，當(dāng)與CYP4503A4 抑制劑（如酮康唑、紅霉素、西咪替?。┖嫌脮r(shí)，西地那非的清除率降低（見(jiàn)[用法用量]）。 在健康男性志愿者進(jìn)行的另一項(xiàng)研究中，當(dāng)HIV蛋白酶抑制劑retonavir（為CYP450 的高效抑制劑）達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)（500mg，一日兩次），單劑服用100mg 西地那非則后者Cmax提高300％（4倍），AUC 增加1000％（11倍）。服藥24小時(shí)后，血漿西地那非濃度仍接近200ng/ml，而單用西地那非時(shí)僅約5ng/ml。這與retonavir對(duì)很多CYP450 底物有顯著作用一致。本品不影響retonavir 的藥代動(dòng)力學(xué)（見(jiàn)[用法用量]）。 雖然沒(méi)有研究西地那非與其他蛋白酶抑制劑合用后的相互作用，但可以預(yù)測(cè)合用后會(huì)提高西地那非的血漿濃度水平。 一項(xiàng)男性健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用穩(wěn)態(tài)劑量的西地那非(80mg，每日三次)與穩(wěn)態(tài)劑量的內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦 (125mg，每日兩次，一種CYP3A4 、CYP2C9 的中等強(qiáng)度誘導(dǎo)劑，也可能是細(xì)胞色素P4502C19的中等強(qiáng)度誘導(dǎo)劑)時(shí)，西地那非AUC下降63％，西地那非Cmax下降55％?？梢灶A(yù)測(cè)，同時(shí)服用強(qiáng)效CYP3A4 誘導(dǎo)劑如利福平會(huì)引起血漿西地那非水平更多地下降。 單劑抗酸藥（氫氧化鎂/氫氧化鋁）對(duì)本品的生物利用度沒(méi)有影響。 臨床試驗(yàn)中患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，CYP4502C9 抑制劑（如甲苯磺丁脲,華法林）、CYP4502D6 抑制劑（如選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑，三環(huán)抗抑郁藥）、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等，對(duì)西地那非的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。袢利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產(chǎn)物（N－去甲基西地那非）的AUC 增加62％，而非選擇性β－受體阻滯劑使其增加102％。這些對(duì)西地那非代謝產(chǎn)物的影響不會(huì)引起臨床變化。 西地那非對(duì)其他藥物的作用 體外實(shí)驗(yàn)：本品是一種細(xì)胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1 和3A4（IC50>150μM）的弱抑制劑。由于服用推薦劑量西地那非后其血漿峰濃度約為1μM，故西地那非不會(huì)改變這些同功酶作用底物的清除。 體內(nèi)試驗(yàn)：高血壓患者同時(shí)服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg 或10mg，仰臥位收縮壓平均進(jìn)一步降低8mmHg，舒張壓平均進(jìn)一步降低7mmHg。 未發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP4502C9代謝的甲苯磺丁脲（250mg）和華法林（40mg）與西地那非有明顯的相互作用。 西地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所致的出血時(shí)間延長(zhǎng)。 一項(xiàng)健康男性志愿者的研究表明：西地那非（100mg）不影響 HIV 蛋白酶抑制劑saquinavir和ritonavir 穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)，后兩者都是CYP4503A4 的底物。 穩(wěn)態(tài)劑量的西地那非（80mg，每日三次）引起波生坦（125 mg，每日兩次）的AUC增加50％，Cmax提高42％。 合并服用硝酸甘油時(shí)西地那非對(duì)血壓的影響 健康志愿者單劑量口服西地那非100mg 的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)表明，24h后血漿中西地那非的含量約為2 ng/mL（峰濃度約為440 ng/mL）。對(duì)于年齡大于65歲，肝損害（如肝硬化），嚴(yán)重腎損害（清除率<30 mL/min），同時(shí)服用紅霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑的患者，服用24h后血漿中西地那非的含量較健康志愿者高3-8倍。盡管24h后血漿中西地那非的含量遠(yuǎn)低于峰濃度，同時(shí)服用硝酸鹽類的安全性尚未可知。 同時(shí)服用α受體阻斷劑時(shí)西地那非對(duì)血壓的影響 三項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照，隨機(jī)，雙交叉試驗(yàn)評(píng)估了西地那非與一種α腎上腺素能阻滯劑——多沙唑嗪的相互作用。 研究1：西地那非和多沙唑嗪 一項(xiàng)雙周期交叉單劑量口服100mg西地那非或安慰劑的試驗(yàn)納入4名患良性前列腺增生的健康男性。受試者至少連續(xù)14天服用多沙唑嗪，之后同時(shí)服用100mg西地那非或安慰劑。綜合這4位受試者的數(shù)據(jù)（詳見(jiàn)下表），西地那非的劑量減至25mg。之后，17名受試者服用25mg西地那非或安慰劑并同時(shí)服用多沙唑嗪4mg（15名）或8mg（2名）。受試者平均年齡為66.5歲。 17名服用25mg西地那非或安慰劑的受試者，扣除安慰劑后收縮壓基線（95％ CI）平均最大降低值如下： 同時(shí)服用25mg西地那非或安慰劑加多沙唑嗪的受試者，直立收縮壓相對(duì)基線的平均變化值如圖1所示。 給西地那非或安慰劑前或給藥后15 min、30 min、45 min、1、1.5、2、2.5、3、4、6 和 8 h測(cè)量血壓。極端值定義為有一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的直立收縮壓<85 mmHg或直立收縮壓較基線降低>30 mmHg。服用25mg西地那非的受試者的直立收縮壓均不低于85 mmHg。該組未見(jiàn)與血壓相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報(bào)告。 該試驗(yàn)第一部分服用100mg西地那非的4名受試者，有一例與血壓相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件（服藥35分鐘后出現(xiàn)體位性低血壓并持續(xù)8小時(shí)），兩例可能與血壓相關(guān)的輕度不良反應(yīng)（服藥后1小時(shí)出現(xiàn)頭暈、頭痛及疲勞，服藥后4小時(shí)出現(xiàn)頭暈、頭昏目眩、惡心）。未有暈厥報(bào)告。4名受試者臥位和直立收縮壓的平均最大基線降低值分別是14.8mmHg和21.5 mmHg。其中有2名的直立收縮壓< 85mmHg，1名是低基線直立收縮壓，另1名是基線直立性低血壓。 研究2：西地那非和多沙唑嗪 一項(xiàng)雙周期交叉單劑量口服50mg西地那非或安慰劑的試驗(yàn)納入20名患良性前列腺增生的健康男性。受試者至少連續(xù)14天服用多沙唑嗪，之后同時(shí)服用50mg西地那非或安慰劑。多沙唑嗪劑量為4mg（17名）或8mg（3名）。受試者平均年齡為63.9歲。 20名受試者服用50mg西地那非，但只有19名服用安慰劑。一名患者因?yàn)槌霈F(xiàn)低血壓不良事件而終止了試驗(yàn)，該患者在試驗(yàn)期間服用一種強(qiáng)力擴(kuò)血管劑米諾地爾。 19名服用西地那非或安慰劑的受試者，扣除安慰劑后收縮壓基線（95％ CI）平均最大降低值如下： 同時(shí)服用50mg西地那非或安慰劑加多沙唑嗪的受試者，直立收縮壓相對(duì)基線的平均變化值如圖2所示。 血壓測(cè)量的時(shí)間點(diǎn)與多沙唑嗪的第一個(gè)試驗(yàn)一致。有2名受試者的直立收縮壓<85 mmHg。這2名受試者被報(bào)告發(fā)生中度不良反應(yīng)事件，服用50mg西地那非1小時(shí)后出現(xiàn)低血壓，約7.5小時(shí)緩解。有1名受試者服用50mg西地那非后直立收縮壓的基線降低值> 30 mmHg，另1名受試者服用50mg西地那非或安慰劑后直立收縮壓的基線降低值均> 30 mmHg。未見(jiàn)與血壓可能相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報(bào)告。沒(méi)有暈厥報(bào)告。 研究3：西地那非和多沙唑嗪 一項(xiàng)三周期交叉單劑量口服100mg西地那非或安慰劑的試驗(yàn)納入20名患良性前列腺增生的健康男性。第一周期試驗(yàn)，受試者至少連續(xù)14天服用多沙唑嗪（開(kāi)放式標(biāo)簽），之后同時(shí)服用50mg單劑量西地那非及多沙唑嗪。如果受試者未能完成第一劑量周期則終止試驗(yàn)。如果受試者順利完成之前的多沙唑嗪相互作用試驗(yàn)且未出現(xiàn)明顯血液動(dòng)力學(xué)不良事件則跳過(guò)劑量第一周期。劑量第一周期后服用多沙唑嗪至少7天，之后服用100mg西地那非或安慰劑并同時(shí)服用多沙唑嗪4mg（14名）或8mg（6名）。受試者平均年齡為66.4歲。 共篩選25名受試者。在第一周期研究時(shí)終止2名，1名未通過(guò)劑量預(yù)篩選試驗(yàn)，另1名在服用50mg西地那非30分鐘后出現(xiàn)中等不良事件—癥狀性低血壓。最終參與試驗(yàn)的20名受試者，其中13名順利完成第一周期試驗(yàn)，7名順利完成之前的多沙唑嗪試驗(yàn)（使用50mg的西地那非）。 20名服用100mg西地那非或安慰劑的受試者，扣除安慰劑后收縮壓基線（95％ CI）平均最大降低值如下： 同時(shí)服用100mg西地那非或安慰劑加多沙唑嗪的受試者，直立收縮壓相對(duì)基線的平均變化值如圖3所示。 受試者的直立收縮壓<85 mmHg。這3名受試者均在服用100mg西地那非后出現(xiàn)輕度不良事件，在直立收縮壓降低的同時(shí)伴隨血管擴(kuò)張和頭暈?zāi)垦?。?名受試者服用100mg西地那非后直立收縮壓的基線降低值> 30 mmHg，1名受試者服用安慰劑后直立收縮壓的基線降低值> 30 mmHg，1名受試者服用100mg西地那非或安慰劑后直立收縮壓的基線降低值均> 30 mmHg。未見(jiàn)與血壓可能相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報(bào)告，有1名報(bào)告服用50及100mg西地那非時(shí)均出現(xiàn)中等程度的血管擴(kuò)張。沒(méi)有暈厥報(bào)告。 與抗高血壓藥同時(shí)服用時(shí)西地那非對(duì)血壓的影響 西地那非100mg與氨氯地平5mg或10mg一起口服，對(duì)高血壓患者，臥位收縮壓和舒張壓平均降低8 mmHg 和 7 mmHg。 與酒精同時(shí)服用時(shí)西地那非對(duì)血壓的影響 50mg西地那非不影響酒精（0.5/kg）對(duì)健康志愿者（平均最大血液酒精含量為0.08％）的降壓作用。酒精單用時(shí)收縮壓最大降低17.4 mmHg，而與西地那非合用時(shí)最大降低18.5 mmHg。酒精單用時(shí)舒張壓最大降低11.1mmHg，而與西地那非合用時(shí)最大降低17.2 mmHg。未見(jiàn)體位性頭暈或直立性低血壓的報(bào)告。該實(shí)驗(yàn)未考察西地那非最大推薦劑量100mg。

藥理作用 本品是治療勃起功能障礙的口服藥物。它是西地那非的枸櫞酸鹽，一種環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）的選擇性抑制劑。 作用機(jī)制 陰莖勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過(guò)程中陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮（NO）的釋放。NO激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷 (cGMP) 水平增高，使得海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液流入。西地那非對(duì)離體人海綿體無(wú)直接松弛作用，但能夠通過(guò)抑制海綿體內(nèi)分解cGMP的5型磷酸二酯酶（PDE5）來(lái)增強(qiáng)一氧化氮（NO）的作用。當(dāng)性刺激引起局部NO釋放時(shí)，西地那非抑制PDE5可增加海綿體內(nèi)cGMP 水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體。在沒(méi)有性刺激時(shí)，推薦劑量的西地那非不起作用。 體外實(shí)驗(yàn)顯示西地那非對(duì)PDE5具有選擇性。它對(duì)PDE5的作用遠(yuǎn)較對(duì)其他已知的磷酸二酯酶強(qiáng)（是對(duì)PDE6作用的10倍、是對(duì)PDE1作用的80多倍、對(duì)PDE2、PDE3 、PDE4、PDE7 、PDE8、PDE9 、PDE10、PDE11作用的700多倍）。西地那非對(duì)PDE5的選擇性大約為對(duì)PDE3的4000倍，由于后者與心肌收縮力的控制有關(guān)，故該特點(diǎn)有重要的意義。西地那非對(duì)PDE5的作用約是對(duì)PDE6作用的10倍。PDE6是存在于視網(wǎng)膜中的一種酶。西地那非對(duì)PDE6的選擇性相對(duì)較低是它在高劑量或高血漿濃度時(shí)出現(xiàn)色覺(jué)異常的原因。 除人海綿體平滑肌外，在血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、大腦、心臟、肝臟、腎臟、肺、脾臟、前列腺、膀胱、睪丸、精囊內(nèi)也發(fā)現(xiàn)PDE5存在。西地那非對(duì)這些組織中PDE5的抑制，可能是其增強(qiáng)一氧化氮的抗血小板聚集作用（體外實(shí)驗(yàn)）、抑制血小板血栓形成（體內(nèi)實(shí)驗(yàn)）以及舒張外周動(dòng)靜脈（體內(nèi)實(shí)驗(yàn)）的基礎(chǔ)。 西地那非對(duì)勃起反應(yīng)的作用：對(duì)器質(zhì)性或心理性勃起功能障礙患者進(jìn)行的8個(gè)雙盲、安慰劑交叉對(duì)照試驗(yàn)中，經(jīng)硬度計(jì)測(cè)量勃起硬度和持續(xù)時(shí)間發(fā)現(xiàn)：服用西地那非后，性刺激引起的勃起較安慰劑組有改善。大多數(shù)試驗(yàn)在服藥后約60分鐘評(píng)估西地那非的藥效。經(jīng)硬度計(jì)測(cè)量發(fā)現(xiàn)，勃起反應(yīng)一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強(qiáng)。一項(xiàng)測(cè)定藥效持續(xù)時(shí)間的試驗(yàn)顯示，藥效可持續(xù)至4小時(shí)，但反應(yīng)較2小時(shí)時(shí)弱。 西地那非對(duì)血壓的影響：健康男性志愿者單劑口服西地那非100毫克，導(dǎo)致臥位血壓下降（平均最大降幅8.3/5.3mmHg）。服藥后1-2小時(shí)血壓下降最明顯，服藥后8小時(shí)則與安慰劑組無(wú)差別。25mg、50mg或100mg西地那非對(duì)血壓的影響相似，故這一作用與藥物劑量和血藥濃度無(wú)關(guān)。在同時(shí)服用硝酸酯類藥物的患者這種作用更大（見(jiàn)[禁忌]）。 圖4 健康志愿者坐位收縮壓較服藥前變化的均值 西地那非對(duì)心臟參數(shù)的影響 正常男性志愿者單劑口服本品至100毫克，未發(fā)生有臨床意義的心電圖改變。 相關(guān)的研究提供了西地那非對(duì)心輸出量影響的資料。在一個(gè)小規(guī)模的開(kāi)放性、非對(duì)照前期試驗(yàn)中，8位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz導(dǎo)管監(jiān)測(cè)下，分4次靜脈注射了總量為40毫克的西地那非 。該試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。靜息狀態(tài)下，患者的收縮和舒張血壓較基線時(shí)分別下降了7％和10％。靜息右心房壓、肺動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈楔壓和心輸出量分別平均下降28％、28％、20％和7％。盡管此靜脈注射劑量下的血藥濃度較健康男性志愿者單劑口服100毫克西地那非的平均峰值血藥濃度高2～5倍，但上述患者運(yùn)動(dòng)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答仍存在。 表3 穩(wěn)定性缺血性心臟病患者 靜脈注射西地那非40毫克后的血流動(dòng)力學(xué)資料 在一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)中，144例未接受長(zhǎng)期口服硝酸鹽治療的勃起功能障礙伴運(yùn)動(dòng)限制性慢性心絞痛患者在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)前1小時(shí)隨機(jī)給與單劑量安慰劑或100mg西地那非。主要終點(diǎn)指標(biāo)為可評(píng)價(jià)人群中限制性心絞痛發(fā)作的時(shí)間。西地那非組（N=70）和安慰組的限制性心絞痛平均發(fā)作時(shí)間（通過(guò)基線調(diào)整）分別為423.6秒和403.7秒。這一結(jié)果證明西地那非對(duì)于主要終點(diǎn)的影響統(tǒng)計(jì)學(xué)上不劣于安慰劑。 西地那非對(duì)視覺(jué)的影響：?jiǎn)蝿┛诜?00毫克和200毫克藥物后，經(jīng)Farnsworth-Munsell-100色調(diào)檢查發(fā)現(xiàn)有一過(guò)性藍(lán)/綠顏色辨別異常，其發(fā)生與劑量相關(guān)；峰效應(yīng)時(shí)間接近血藥濃度峰值時(shí)間。這一現(xiàn)象與該藥物對(duì)PDE6的抑制作用一致。PDE6參與視網(wǎng)膜中的光傳導(dǎo)。研究表明，服用2倍于最大推薦劑量的藥物時(shí)，本品對(duì)視力、眼壓和視乳頭大小無(wú)影響。 西地那非對(duì)精子的影響：健康志愿者口服100mg西地那非后對(duì)精子死亡率和形態(tài)學(xué)均無(wú)影響。 毒理研究 遺傳毒性：西地那非在以下檢測(cè)中均為陰性：細(xì)菌和中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞的體外致突變實(shí)驗(yàn)、體外人類淋巴細(xì)胞遺傳毒實(shí)驗(yàn)和在體小鼠微核實(shí)驗(yàn)。 生殖毒性：雌性大鼠給藥36天、雄性大鼠給藥102天，高達(dá)60mg/kg體重/天的西地那非（該劑量所達(dá)到的AUC值為人類男性AUC的25倍以上），未見(jiàn)生殖毒性。在健康志愿者單劑口服西地那非100mg后，精子的活動(dòng)力和形態(tài)未受影響。 在器官形成階段大鼠和家兔接受高達(dá)200mg/kg體重/天的西地那非，未見(jiàn)致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。此劑量按mg/m2計(jì)算，分別相當(dāng)于50kg受試者M(jìn)RHD的20倍和40倍。在大鼠產(chǎn)前和產(chǎn)后的發(fā)育實(shí)驗(yàn)中，給藥36天，安全劑量（NOAEL）為30mg/kg體重/天。非妊娠大鼠在這一劑量下的AUC約為人類AUC的20倍。對(duì)妊娠婦女沒(méi)有進(jìn)行充分和嚴(yán)格對(duì)照的西地那非試驗(yàn)。 致癌性：雄性和雌性大鼠西地那非給藥24個(gè)月，用藥劑量分別使體內(nèi)的肺結(jié)核西地那非及其主要代謝產(chǎn)物的總藥時(shí)曲線下體積(AUCs)達(dá)到男性服用人類最大推薦劑量（MRHD）100mg時(shí)這一指標(biāo)的29倍和42倍時(shí)，未見(jiàn)致癌性。小鼠西地那非給藥18-21個(gè)月，當(dāng)劑量高達(dá)100mg/kg/體重/天（最大耐受劑量（MTD）），即按mg/m2計(jì)算約為MRHD的0.6倍時(shí)，未見(jiàn)致癌性。

本品口服后吸收迅速，絕對(duì)生物利用度約為41％（25-63％）。其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在推薦劑量范圍內(nèi)與劑量成比例。消除以肝臟代謝為主（細(xì)胞色素P450同功酶3A4途徑），生成一有活性的代謝產(chǎn)物，其性質(zhì)與西地那非近似。細(xì)胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4 ）的強(qiáng)效抑制劑（如紅霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及細(xì)胞色素P450（CYP450）的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致西地那非血漿水平升高（見(jiàn)[用法用量]）。西地那非及其代謝產(chǎn)物的消除半衰期約為4小時(shí)。 健康男性志愿者單劑口服西地那非100毫克后，平均血藥濃度如圖5： 圖5 健康男性志愿者平均血漿西地那非濃度 吸收和分布： 本品吸收迅速?？崭?fàn)顟B(tài)下口服30至120分鐘 （中位值60分鐘）后達(dá)到血漿峰濃度（Cmax ）。在與高脂肪飲食同服時(shí)，吸收速率降低，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）平均延遲60分鐘，Cmax平均下降29％。西地那非的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）為105升，說(shuō)明其在組織中有分布。西地那非及其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（N－去甲基化物）均有大約96％與血漿蛋白結(jié)合。蛋白結(jié)合率與藥物總濃度無(wú)關(guān)。據(jù)健康志愿者服藥90分鐘后精液檢查的結(jié)果，可推知患者服藥后精液中西地那非的量不足服藥劑量的0.001％。 代謝和排泄： 西地那非主要通過(guò)肝臟的微粒體酶細(xì)胞色素P4503A4（主要途徑）和細(xì)胞色素P4502C9（次要途徑）清除。主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是西地那非的N－去甲基化物，后者將被進(jìn)一步的代謝。N－去甲基代謝產(chǎn)物具有與西地那非相似的PDE選擇性，在體外，它對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度約為西地那非的50％。此代謝產(chǎn)物的血漿濃度約為西地那非的40％，故西地那非的藥理作用大約有20％來(lái)自于其代謝產(chǎn)物。 口服或靜脈給藥后，西地那非主要以代謝產(chǎn)物的形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80％），一小部分從尿中排泄（約為口服劑量的13％）。通過(guò)人群藥代動(dòng)力學(xué)研究得到的患者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值和健康志愿者相似。 特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué) 老年人：健康老年志愿者（≥65歲）的西地那非清除率降低，西地那非及其活性N-去甲基代謝產(chǎn)物的藥時(shí)曲線下面積（AUC）分別比年輕健康志愿者（18～45歲）約高84％和107％。考慮到年齡差異對(duì)血漿蛋白結(jié)合的影響，游離的（未于血漿蛋白結(jié)合）西地那非及其活性N-去甲基代謝產(chǎn)物的AUC相應(yīng)地分別增加45％和57％。 腎功能不全：有輕度（肌酐清除率＝50～80ml/min）和中度（肌酐清除率＝30～49 ml/min）腎損害的志愿受試者，單劑口服西地那非50毫克的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有改變。重度腎損害（肌酐清除率?30 ml/min）的志愿受試者，西地那非的清除率降低，與無(wú)腎臟受損的同年齡組志愿者相比，藥時(shí)曲線下面積（AUC）和Cmax幾乎加倍。 另外，與腎功能正常的受試者相比，西地那非N-去甲基代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax在重度腎損害的受試者中顯著提高，分別增加200％和79％。 肝功能不全：肝硬變（Child－Pugh分級(jí)A級(jí)和B級(jí)）志愿受試者的西地那非清除率降低，與同年齡組無(wú)肝損害的志愿者相比，AUC和 Cmax分別增高84％和47％。重度肝功能損害患者（Child－Pugh分級(jí)C級(jí)）的西地那非藥代動(dòng)力學(xué)尚未進(jìn)行研究。 因此，年齡65歲以上、肝功能損害、嚴(yán)重腎功能損害會(huì)導(dǎo)致血漿西地那非水平升高。這類患者的起始劑量以25毫克為宜（見(jiàn)[用法用量]）。