重要用藥說明
請勿在淋巴細胞絕對計數(shù)低于 500 細胞/mm3、中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）低于 1000 細胞/mm3 或血紅蛋白水平低于 9 g/dL 的患者中開始托法替布用藥。
出現(xiàn)淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血癥時，建議中斷給藥(見注意事項，不良反應)。
如果患者發(fā)生嚴重感染，在感染得到控制之前應該中斷托法替布給藥 (見注意事項)。
托法替布與食物同服或不同服均可。
針對類風濕關節(jié)炎的推薦劑量
表1 列出了托法替布的成人推薦日劑量和針對接受 CYP2C19 和/或 CYP3A4 抑制劑治療 的；中度或重度腎功能損傷或中度肝功能損傷；以及伴隨有淋巴細胞減少癥、中性粒細胞 減少癥或貧血癥患者的劑量調(diào)整。
表1： 針對類風濕關節(jié)炎 1 患者的托法替布推薦劑量
托法替布在類風濕關節(jié)炎患者中可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥（DMARD）聯(lián)合使用。
*不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。

以下具有臨床意義的不良反應在說明書中其他章節(jié)描述：
嚴重感染(見注意事項)
惡性腫瘤和淋巴增殖性疾病(見注意事項)
胃腸道穿孔(見注意事項)
實驗室檢查異常(見注意事項)
臨床試驗經(jīng)驗
因為不同的臨床研究是在不同的條件下進行的，所以一種藥物在臨床研究中觀察到的不良反應發(fā)生率不能與另一種藥物在臨床研究中的發(fā)生率進行直接比較，因而不能預測在患者群體更廣泛的臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。
雖然已對其他劑量進行了研究，但托法替布的推薦劑量為5mg，每天兩次。
下面的數(shù)據(jù)包括兩項2期和五項3期雙盲、對照、多中心臨床試驗。在這些試驗中，患者隨機分組情況為托法替布單藥治療：5mg，每天兩次（292例患者）和10mg，每天兩次（306例患者）；聯(lián)合用藥：托法替布5mg，每天兩次（1044例患者）和10mg，每天兩次（1043例患者）與DMARD類聯(lián)用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰劑組（809例患者）。所有七項研究的方案都有這樣一個前提，即服用安慰劑的患者要在第3個月或第6個月根據(jù)患者的緩解情況（疾病活動度未得到控制的）或研究設計接受托法替布治療，從而使不良事件不能總是準確的歸因于一種指定的治療。
因此，某些分析遵循的是在給定的時間間隔，將安慰劑和托法替布兩組患者中根據(jù)研究設計或患者緩解情況而改變了治療的患者從安慰劑組納入托法替布組。基于前3個月的藥物暴露情況在安慰劑和托法替布之間進行比較，基于前12個月的藥物暴露情況在托法替布5mg每天兩次和托法替布10mg每天兩次之間進行比較。
長期安全性人群包括所有參加了一項雙盲、對照試驗（早期的開發(fā)階段研究），然后參加了兩項長期安全性研究之一的患者。長期安全性研究的研究設計允許根據(jù)臨床判斷結果來調(diào)整托法替布的劑量。這限制了從劑量方面對長期安全性數(shù)據(jù)的解釋。
最常見的嚴重不良反應是嚴重感染（見注意事項）。 一項雙盲、安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，因任何不良反應而停止治療的患者比例托法替布組為4％，安慰劑組為3％。
總體感染情況
這七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次治療組和10mg每天兩次治療組內(nèi)感染的總體發(fā)生率分別為20％和22％，安慰劑組為18％。
隨托法替布報告的最常見感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系統(tǒng)感染（分別為4％，3％和2％的患者）。
嚴重感染
這七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組患者報告了1例嚴重感染（0.5次每100患者年），接受托法替布5mg或10mg每天兩次的患者中報告了11例嚴重感染（1.7次每100患者年）。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應的95％置信區(qū)間）為1.1（-0.4，2.5）次每100患者年。
這七項對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報告了34例嚴重感染（2.7次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組報告了33例嚴重感染（2.7次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應的95％置信區(qū)間）為-0.1（-1.3，1.2）次每100患者年。
最常見的嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹，泌尿系統(tǒng)感染（見注意事項）。
結核病
這七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報告結核病。
這七項對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報告了0例結核病，10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了6例結核?。?.5次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應的95％置信區(qū)間）為0.5（0.1，0.9）次每100患者年。
還報告了播散型結核病例。診斷出結核病之前的中位托法替布暴露時間為10個月（范圍從152天至960天）（見注意事項）。
機會性感染（不包括結核病）
這七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報告機會性感染。
這七項對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報告了4例機會性感染（0.3次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了4例機會性感染（0.3次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應的95％置信區(qū)間）為0（-0.5，0.5）次每100患者年。
診斷出機會性感染之前的中位托法替布暴露時間為8個月（范圍從41至698天）（見注意事項）。
惡性腫瘤
這七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組報告了0例惡性腫瘤（不包括NMSC），5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均報告了2例（0.3次每100患者年）。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應的95％置信區(qū)間）為0.3（-0.1，0.7）次每100患者年。
這七項對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報告了5例惡性腫瘤（不包括NMSC）（0.4次每100患者年），10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了7例（0.6次每100患者年）。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次托法替布治療組，得到的治療組之間的發(fā)生率差異（以及相應的95％置信區(qū)間）為0.2（-0.4，0.7）次每100患者年。這些惡性腫瘤之一是一例淋巴瘤，在0至12個月期間，出現(xiàn)于托法替布10mg每天兩次治療組的1例患者。
最常見的惡性腫瘤，包括長期擴展研究期間觀察到的惡性腫瘤，為肺癌和乳腺癌，其次為胃癌、結直腸癌、腎細胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤（見注意事項）。
實驗室檢查異常
淋巴細胞減少癥
在臨床對照試驗中已證實，在前3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經(jīng)檢測確認的絕對淋巴細胞計數(shù)下降至低于500細胞/mm3的患者為0.04％。
經(jīng)檢測確認的淋巴細胞計數(shù)低于500細胞/mm3與治療和嚴重感染的發(fā)生率增加有關（見注意事項）。
中性粒細胞減少癥
在臨床對照試驗中已證實，在前3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經(jīng)檢測確認的ANC下降至低于1000細胞/mm3的患者為0.07％。
沒有在任何治療組中觀察到ANC下降至低于500細胞/mm3。中性粒細胞減少癥和嚴重感染的發(fā)生之間沒有明確關系。
在長期的安全性人群中，ANC確定性下降的模式和發(fā)生率與在臨床對照試驗中觀察到的發(fā)生率保持一致（見注意事項）。
肝酶升高
在托法替布治療組患者中觀察到了肝酶確定性增高至大于3倍正常上限（3xULN）。在出現(xiàn)肝酶增高的患者中，治療方案調(diào)整后，如減少DMARD合并用藥的劑量，中斷托法替布治療或降低托法替布劑量，可使肝酶降低或正?；?。
在對照、單藥治療試驗中（0-3個月），安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中觀察到的ALT或AST升高的發(fā)生率無顯著差異。
在使用DMARD做背景治療的對照試驗中（0-3個月），在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中分別觀察1.0％、1.3％和1.2％的患者ALT升高到3倍正常值上限之上。在這些試驗中，在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中AST升高到3倍正常值上限之上的患者比例分別為0.6％，0.5％和0.4％。
10mg每天兩次托法替布治療組報告了1例藥源性肝損傷，治療持續(xù)時間大約為2.5個月。該患者出現(xiàn)癥狀性AST和ALT值升高超過3倍ULN，并且膽紅素升高超過2倍ULN，需要住院治療和肝活檢。
血脂升高
在臨床對照試驗中，在藥物暴露一個月時觀察到血脂參數(shù)（總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯）呈劑量相關性升高，其后保持穩(wěn)定。在對照臨床試驗中，前3個月藥物暴露期間的血脂參數(shù)變化總結如下：
5mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了15％，10mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了19％。
5mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了10％，10mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了12％。
托法替布治療組患者中的平均LDL/HDL比值基本保持不變。
在對照臨床試驗中，升高的LDL膽固醇和ApoB隨著他汀類藥物治療而相應緩解，下降至治療前水平。
在長期安全性人群中，血脂參數(shù)的升高情況與臨床對照試驗中所觀察到的結果保持一致。
血清肌酐升高
在對照臨床試驗中，在托法替布治療組觀察到了劑量相關性血清肌酐升高。在12個月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅為＜0.1mg/dL；然而，隨著長期擴展研究中暴露時間的增加，高達2％的患者因為研究方案規(guī)定的停藥標準而停止托法替布治療，即肌酐增高超過基線值的50％。尚未明確所觀察到的血清肌酐升高現(xiàn)象的臨床意義。
其他不良反應
在聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD的情況下，5mg每天兩次托法替布治療組或10mg每天兩次托法替布治療組患者中發(fā)生率≥2％并比安慰劑組的報告比例至少高出1％的不良反應，如表2所示。
表 2：托法替布聯(lián)用或不聯(lián)用 DMARD（0-3 個月）治療類風濕關節(jié)炎臨床試驗中的常見不良反應
發(fā)生在對照和開放式擴展研究中的其他不良反應包括：
血液和淋巴系統(tǒng)異常：貧血
感染和侵染：憩室炎
代謝和營養(yǎng)異常：脫水
精神異常：失眠
神經(jīng)系統(tǒng)異常：感覺異常
呼吸、胸和縱隔異常：呼吸困難，咳嗽，鼻竇充血，間歇性肺?。▋H限于類風濕關節(jié)炎患者，并且某些是致命性的）
胃腸道異常：腹痛，消化不良，嘔吐，胃炎，惡心
肝膽異常：肝脂肪變性
皮膚和皮下組織異常：皮疹，紅斑，瘙癢
肌肉骨骼、結締組織和骨異常：肌肉骨骼疼痛，關節(jié)痛，肌腱炎，關節(jié)腫脹良性、惡性和性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）：非黑色素瘤皮膚癌
全身性異常和給藥部位癥狀：發(fā)熱，疲勞，外周水腫
與接受5mg每天兩次的患者相比，接受托法替布治療10mg每天兩次的患者中觀察到劑量依賴性不良反應，包括以下各項：帶狀皰疹感染、嚴重感染和NMSC。

嚴重感染
在接受托法替布治療的類風濕關節(jié)炎患者中曾報道過細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會致病菌引起的嚴重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報告的最常見嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機會性感染中，隨托法替布報告的有結核和其他分枝桿菌感染、隱球菌病、組織胞漿菌病、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細胞病毒、BK病毒和李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。
也可能發(fā)生臨床研究中沒有報道的其他嚴重感染（例如，球孢子菌?。?。
避免在嚴重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中開始托法替布用藥之前應該考慮治療的風險和獲益：
患有慢性或復發(fā)性感染
曾有結核病接觸史
具有嚴重或機會性感染史
曾在結核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游
患有可能使其易于受感染的基礎病癥
使用托法替布治療期間和之后應該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴重感染、機會性感染或膿毒癥，應該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應該進行適用于免疫功能低下患者的及時和完整的診斷性檢測；應該開始適當?shù)目咕委煟⑶覍颊哌M行密切監(jiān)測。
也建議有慢性肺部疾病史或患有間質(zhì)性肺疾病的患者慎用，因為這些患者更容易發(fā)生感染。
感染風險可能隨著淋巴細胞減少程度的增加而增加，在評估個體患者感染風險時應考慮淋巴細胞計數(shù)。針對淋巴細胞減少癥，建議根據(jù)[用法用量]項下淋巴細胞計數(shù)標準停藥和進行監(jiān)測。
結核病
開始托法替布給藥之前以及給藥期間，應該根據(jù)適用的指南，對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。
開始托法替布給藥之前，應該對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。
在具有潛伏性或活動性結核病既往病史的患者中開始進行托法替布給藥之前，還應該考慮進行抗結核治療，在這些患者中，不能確認一個充分療程，并且雖然患者的潛伏性結核病檢測結果呈陰性，但仍存在結核病感染的風險因素。建議咨詢結核病治療專科醫(yī)生，以便幫助決定針對某一患者個體開始抗結核治療是否適當。
應該密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)結核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結核感染檢測結果呈陰性的患者。
在托法替布給藥之前，應該使用標準的抗分枝桿菌療法對潛伏性結核病患者進行治療。
病毒再激活
在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。尚未明確托法替布對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗中排除了乙型或丙型肝炎篩查結果呈陽性的患者。在開始托法替布治療之前，應根據(jù)臨床指導原則進行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風險會升高，且在接受托法替布治療的日本患者中風險似乎更高。
惡性腫瘤及淋巴增生性疾病
在患有獲得成功治療的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）之外的某種已知惡性腫瘤的患者中開始治療之前或者考慮在發(fā)生惡性腫瘤的患者中繼續(xù)進行托法替布治療時，要考慮托法替布治療的風險和獲益。在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤（見不良反應）。
在七項類風濕關節(jié)炎的臨床對照研究中，前12個月藥物暴露期間，在接受托法替布
聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD治療的3328例患者中，診斷出了11例實體癌和1例淋巴瘤，相比之下，安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD治療的809例患者中的實體癌和淋巴瘤病例均為0。在使用托法替布治療類風濕關節(jié)炎患者的長期擴展研究中也觀察到了淋巴瘤和實體癌。
2期B階段，在首次進行腎移植的患者中展開了對照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導治療、高劑量皮質(zhì)激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例（2.3％）EB病毒相關性移植后淋巴增生性疾病，而111例環(huán)孢霉素治療組患者中為0例。
在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。
非黑色素瘤皮膚癌
在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報告。建議對皮膚癌風險增高的患者進行定期的皮膚檢查。
胃腸道穿孔
在類風濕關節(jié)炎患者中進行的托法替布臨床研究中已報道了胃腸道穿孔事件，但JAK抑制作用在這些事件中所起的作用不明。在這些研究中，許多類風濕關節(jié)炎患者正在接受非甾體類抗炎藥物（NSAID）背景治療。
胃腸道穿孔風險可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史的患者）應該慎用托法替布。應該對新發(fā)腹部癥狀的患者及時進行評價，以便及早識別胃腸道穿孔（見不良反應）。
實驗室檢查異常
淋巴細胞異常
在12個月的治療期間，在藥物暴露一個月時，出現(xiàn)托法替布治療相關性初始淋巴細胞增多，隨后逐漸下降，平均絕對淋巴細胞計數(shù)大約比基線低10％。淋巴細胞計數(shù)低于500細胞/mm3時引起嚴重感染的發(fā)生率增加。
避免在淋巴細胞計數(shù)低（即低于500細胞/mm3）的患者中開始托法替布治療。在發(fā)生確定性淋巴細胞絕對計數(shù)低于500細胞/mm3的患者中，不建議使用托法替布治療。
在基線時以及之后每3個月對淋巴細胞計數(shù)監(jiān)測一次?；诹馨图毎嫈?shù)建議的劑量調(diào)整參見用法用量。
中性粒細胞減少癥
與安慰劑相比，托法替布治療與中性粒細胞減少癥（低于2000細胞/mm3）的發(fā)生率增加有關。
避免在中性粒細胞計數(shù)低（即ANC低于1000細胞/mm3）的患者中開始托法替布治療。對于出現(xiàn)ANC持續(xù)處于500-1000細胞/mm3的患者，中斷托法替布給藥直至ANC大于或等于1000細胞/mm3。在出現(xiàn)ANC小于500細胞/mm3的患者中，不推薦使用托法替布治療。
在基線時以及治療4-8周后監(jiān)測中性粒細胞計數(shù)，此后每3個月監(jiān)測一次?；贏NC結果建議的劑量調(diào)整參見用法用量。
貧血
避免在血紅蛋白水平低（即低于9g/dL）的患者中開始托法替布治療。在治療時出現(xiàn)血紅蛋白水平低于8g/dL或血紅蛋白水平降幅大于2g/dL的患者中，應該中斷托法替布治療。
在基線時以及治療4-8周后監(jiān)測血紅蛋白，此后每3個月監(jiān)測一次?；谘t蛋白結果建議的劑量調(diào)整參見用法用量。
肝酶升高
與安慰劑組相比，托法替布治療與肝酶升高的發(fā)生率上升有關。這些異常大多數(shù)出現(xiàn)于使用DMARD（主要是甲氨蝶呤）做背景治療的研究項目中。
建議對肝功能檢查項目進行常規(guī)監(jiān)測，迅速調(diào)查肝酶升高的原因，以識別潛在的藥物性肝損傷病例。如果懷疑出現(xiàn)藥物性肝損傷，則應中斷托法替布給藥直至排除此診斷結果。
血脂升高
托法替布治療與血脂參數(shù)的升高呈劑量依賴性，包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇。一般在6周內(nèi)觀察到最大影響。LDL/HDL膽固醇比值無臨床相關變化。這些血脂參數(shù)升高對心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。
應該在開始托法替布治療約4-8周后進行血脂參數(shù)的評估。根據(jù)臨床指導原則對患者進行高脂血癥管理。
疫苗接種
避免活疫苗接種與托法替布給藥同時進行?；钜呙缃臃N和托法替布治療開始之間的間隔應符合目前關于免疫抑制藥物的疫苗接種指南。
一例患者在接種減毒活疫苗（Zostavax）16天后，開始托法替布（5mg，每天兩次）治療2天后發(fā)生了水痘帶狀皰疹病毒疫苗株感染。該患者未接觸過水痘病毒，因為該患者在基線檢查時沒有既往水痘感染史和沒有抗水痘抗體?；颊咴谕Ｓ猛蟹ㄌ娌疾⑹褂脴藴蕜┝康目共《舅幬镏委熀蠡謴?。
在開始托法替布治療之前，要依照現(xiàn)行的免疫指導原則對免疫法進行更新。
糖尿病患者用藥
由于糖尿病患者人群中的感染發(fā)生率通常較高，因此治療糖尿病患者時應謹慎。
腎功能損傷
中度和重度損傷
與接受托法替布治療的腎功能正?；颊呦啾?，接受托法替布治療的中度和重度腎功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高。因此在中度或重度腎功能損傷患者中，建議調(diào)整托法替布劑量（見用法用量）。
輕度損傷
輕度腎功能損傷患者不需要調(diào)整劑量。
肝功能損傷
重度損傷
尚未在重度肝功能損傷患者中研究托法替布；因此，不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。
中度損傷
與接受托法替布治療的肝功能正?；颊呦啾龋邮芡蟹ㄌ娌贾委煹闹卸雀喂δ軗p傷患者的托法替布血藥濃度更高[見藥代動力學]。升高的血藥濃度可能會增加某些不良反應的風險。因此，在中度肝功能損傷患者中，建議調(diào)整托法替布劑量（見用法用量）。
輕度損傷
輕度肝功能損傷患者不需要調(diào)整托法替布的劑量。
乙型或丙型肝炎血清學
尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清學檢查結果呈陽性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。

藥理作用 托法替布是一種 Janus 激酶（JAK）抑制劑。JAK 屬于胞內(nèi)酶，可傳導細胞膜上的細胞因子或生長因子-受體相互作用所產(chǎn)生的信號，從而影響細胞造血過程和細胞免疫功能。在該信號轉(zhuǎn)導通路內(nèi)，JAK 磷酸化并激活信號轉(zhuǎn)導因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT），從而調(diào)節(jié)包括基因表達在內(nèi)的細胞內(nèi)活動。托法替布在JAK 這一點對該信號轉(zhuǎn)導通路進行調(diào)節(jié)，防止 STAT 磷酸化和激活。JAK 酶通過配對 JAK（比如，JAK1/JAK3，JAK1/JAK2，JAK1/TyK2，JAK2/JAK2）傳遞細胞因子信號。托法替布抑制 JAK1/JAK2，JAK1/JAK3和 JAK2/JAK2 組合酶的體外活性，IC50 分別為 406、56 和 1377 nM。但特定 JAK 組合酶與治療有效性的相關性尚未明確。
遺傳毒性
托法替布在細菌回復突變試驗中不致突變。在代謝酶的存在下，托法替布人體淋巴細胞體外染色體畸變試驗結果陽性，在沒有代謝酶存在時結果陰性。托法替布Ames試驗、CHO-HGPRT試驗、大鼠微核試驗和大鼠肝細胞程序外DNA合成試驗結果均為陰性。
生殖毒性
大鼠給予托法替布約為推薦劑量5mg每天兩次17倍的暴露水平，和約為10mg每天2次劑量的8.3倍（以口服10mg/kg/天劑量的AUC計），可見雌性動物著床后丟失率增加，生育力降低。托法替布在等于推薦劑量5mg每天兩次，和約為10mg每天兩次劑量的0.5倍暴露水平（以口服1mg/kg/天劑量的AUC計），未見對雌性大鼠生育力的影響。托法替布在約133倍推薦劑量5mg每天兩次)的暴露水平，和約為10mg每天兩次劑量的67倍的暴露水平（以口服100mg/kg/天劑量的AUC計），對雄性生育力、精子活力、精子濃度未見影響。
在一項大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠在胎仔器官形成期接受托法替布約146倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的73倍（以大鼠口服劑量100mg/kg/天的AUC計）的藥物暴露水平具有致畸作用。
致畸作用包括外部畸形和軟組織畸形，分別為全身水腫和室間隔膜部缺損，以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；分叉肋；融合肋骨；融合胸骨節(jié)；胸椎半椎體畸形）。
此外，著床后丟失增加，包括早期和晚期再吸收，由此導致活胎數(shù)減少，平均胎仔體重下降。在約58倍推薦劑量5mg每天兩次的暴露水平,和約為最大推薦劑量10mg每天2次的29倍（以妊娠大鼠口服劑量30mg/kg/天的AUC計）在大鼠中未觀察到發(fā)育毒性。
在一項兔胚胎-胎仔發(fā)育研究中，妊娠兔在胎仔器官形成期接受托法替布約13倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的6.3倍（以兔口服劑量30mg/kg/天的AUC計）的藥物暴露水平具有致畸作用，沒有母體毒性。致畸作用包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，與晚期再吸收有關的著床后失胎情況增加。藥物暴露水平約為3倍于推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的1.53倍（以妊娠兔口服劑量10mg/kg/天的AUC計）時，未在兔中觀察到發(fā)育毒性。
妊娠大鼠在妊娠期第6天至哺乳期第20天接受托法替布的圍產(chǎn)期和產(chǎn)后研究中，在大約73倍推薦劑量5mg每天兩次的暴露水平，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的36倍（以大鼠口服劑量為50mg/kg/天的AUC計），窩仔數(shù)減少、出生后生存率減少以及幼仔體重下降。在約17倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為最大推薦劑量10mg每天2次的8.3倍（以大鼠口服劑量為10mg/kg/天的AUC計）的暴露水平，對行為和學習方面的評估結果、F1代大鼠性成熟以及交配并產(chǎn)生活F2代大鼠胎兒的能力沒有影響。
致癌性
在rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠6個月致癌性試驗和大鼠2年致癌性試驗中評價了托法替布的致癌性。托法替布約34倍推薦劑量5mg每天兩次和約為最大推薦劑量10mg每天2次的17倍（以口服200mg/kg/天的劑量的AUC計）水平時，在小鼠中未見致癌性。
SD大鼠經(jīng)口給藥2年致癌性試驗中，托法替布在大于或等于30mg/kg/天的劑量下（暴露水平以推薦劑量5mg每天兩次的AUC計約42倍，和約為劑量10mg每天2次的AUC計約21倍），可見良性睪丸間質(zhì)細胞瘤、冬眠瘤（褐色脂肪組織惡性腫瘤）和良性胸腺瘤。良性睪丸間質(zhì)細胞瘤與人體的相關性風險尚未明確。
猴39周毒理學試驗中，托法替布暴露水平約為推薦劑量5mg每天兩次的6倍時，和約為劑量10mg每天兩次的3倍（以口服5mg/kg劑量每天兩次的AUC計）可見淋巴瘤。托法替布暴露水平為1倍推薦劑量5mg每天兩次，和約為劑量10mg每天兩次的0.5倍（以口服1mg/kg劑量每天兩次的AUC計）未觀察到淋巴瘤。