用法 本品適合于單獨或與其它的抗癲癇藥聯(lián)合使用。在單藥治療和聯(lián)合用藥中，本品可從臨床有效劑量開始用藥，一天內(nèi)分為兩次給藥，根據(jù)病人的臨床反應增加劑量；當使用奧卡西平代替其他抗癲癇藥治療時，在奧卡西平治療開始后，應逐漸減少其他抗癲癇藥的劑量。如果本品與其它抗癲癇藥聯(lián)合使用，由于病人總體的抗癲癇藥物劑量的增加，需要減少其它抗癲癇藥的劑量或/和更加緩慢的增加本品的劑量。 本品可以空腹或與食物一起服用。 藥片上有刻痕，每一片可以分成兩等份，以利于病人服藥。 用量 對沒有腎功能損害的病人，推薦治療劑量如下所示。奧卡西平藥代動力學的特點是不需要監(jiān)測血藥濃度從而使本品治療更加方便。 成人 單藥治療 用本品治療，起始劑量可以為一天600mg(8～10mg/kg/天)，分兩次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔一個星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600mg。每日維持劑量范圍在600～2400mg之間，絕大多數(shù)病人對每日900mg的劑量即有效果。 單藥治療的對照研究顯示，以前沒有用其它抗癲癇藥治療的病人，有效藥物劑量為每日1200mg。一些用其它的抗癲癇藥控制不好，而換用本品單獨治療的難治性癲癇病人，每日2400mg的劑量證明是有效的。 聯(lián)合治療 用本品治療，起始劑量可以為一天600mg(8-10mg/kg/天)分兩次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔一個星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600mg。每日維持劑量范圍在600～2400mg之間。 聯(lián)合用藥的對照研究顯示，每日有效的治療劑量為600～2400mg。然而，在其它抗癲癇藥不減量的情況下，主要因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應，大多數(shù)病人不能耐受每日2400mg的劑量。 對每日服用劑量超過2400mg沒有進行過系統(tǒng)研究。 對劑量高達4200mg/日的應用經(jīng)驗非常有限。 5歲和5歲以上的兒童 在單藥和聯(lián)合用藥過程中，起始的治療劑量為(8～10mg/kg/日)，分為兩次給藥。 聯(lián)合治療中，平均大約30mg/kg/日的維持劑量就能獲得成功的治療效果。如果臨床提示需要增加劑量，為了獲得理想的效果，可以每隔一個星期增加每天的劑量，每次增量不要超過10mg/kg/日，最大劑量為46mg/kg/日。 上面提到的推薦劑量來自于臨床試驗中所有年齡組的藥物用量。然而，在某些情況下，起始時用藥可以比推薦劑量小。 5歲以下的兒童 目前沒有充足的資料支持5歲以下的兒童使用本品。 老年人 建議對有腎功能損害的老年人，調(diào)整藥物劑量(見腎功能損害的病人)。對易發(fā)生低鈉血癥的病人，參見[注意事項]。 肝功能損害的病人 對于有輕到中度肝功能損害的病人，不必進行藥物劑量調(diào)整。對重度肝功能損害病人未進行過服用本品的臨床試驗，見[藥代動力學]。 腎功能損害的病人 有腎功能損害的病人(肌酐清除率＜30ml/分)，本品起始劑量應該是常規(guī)劑量的一半(300mg/日)，并且增加劑量時間間隔不得少于一周，直到獲得滿意的臨床療效。(見[藥代動力學])。有腎功能損害的病人在增加劑量時，必須進行仔細的監(jiān)測。 具體用法用量請遵醫(yī)囑。

安全性特點概要 最常報道的不良反應包括：嗜睡、頭痛、頭暈、復視、惡心和嘔吐和疲勞，超過10％的患者發(fā)生了上述反應。 在臨床研究中，不良反應(AE)的程度一般為輕度到中度，且為一過性，主要發(fā)生在治療初期。 按照身體系統(tǒng)進行的不良反應特點分析，是基于臨床研究中被評定與奧卡西平相關(guān)的AE得出的。此外，已知患者姓名項目和上市后用藥經(jīng)驗中有臨床意義的AE報道，也被納入考慮。 臨床試驗藥品不良反應匯總表 我們根據(jù)MedDRA的系統(tǒng)器官分類對來自臨床試驗的藥品不良反應進行了匯總(表1)。每個系統(tǒng)器官分類內(nèi)，不良藥物反應通過頻率分級，最常見的反應排在首位。在同一發(fā)生率組段內(nèi)，按嚴重性的降序?qū)Σ涣妓幬锓磻M行排列。此外，還按照下列慣例(CIOMS Ⅲ)顯示了各類藥物不良反應所對應的發(fā)生率：很常見≥1/10；常見≥1/100-＜1/10；不常見≥1/1,000-＜1/100；罕見≥1/10,000-＜1/1,000；非常罕見＜1/10,000。 表1： 在奧卡西平使用中，臨床顯著性低血鈉癥(鈉＜125mmol/L)非常罕見。該不良反應一般發(fā)生在采用奧卡西平治療的頭三個月內(nèi)，然而有患者在開始治療1年后發(fā)生血清鈉含量＜125mmol/L。 在對1個月至4歲以下兒童進行的臨床研究中，最常報告的不良反應為嗜唾，大約在11％的患者中發(fā)生。發(fā)生率在≥1％-＜10％(常見)之間的不良反應是：共濟失調(diào)、易怒、嘔吐、嗜睡、疲勞、眼球震顫、震顫、食欲下降、血液尿酸增高。 自發(fā)報告和文獻病例中的不良反應(頻率未知) 下列藥品不良反應來源于通過自發(fā)報告病例和文獻病例得到的奧卡西平上市后經(jīng)驗。因為這些不良反應是從不確定樣本大小的人群中自發(fā)報告的，不可能可靠地估計出不良反應的頻率，因此分類為未知。藥品不良反應按照MedDRA中系統(tǒng)器官分類列出。在每個系統(tǒng)器官分類中，不良反應依據(jù)嚴重性降序排列。 代謝疾病和營養(yǎng)疾病 ADH分泌異常綜合征的癥狀和體征包括昏睡、惡心、頭暈、血清(血)滲透壓下降、嘔吐、頭痛、意識模糊或其他神經(jīng)病學癥狀和體征 皮膚及皮下組織疾病 伴有嗜酸性粒細胞增多及全身癥狀的藥物疹(DRESS)，急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿包病(AGEP)。 外傷、中毒和醫(yī)療操作并發(fā)癥 跌倒 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 語言障礙(包括構(gòu)音障礙)；奧卡西平劑量增加時更常見 肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病 長期奧卡西平治療患者已經(jīng)有報告骨密度降低、骨質(zhì)減少和骨折。尚未確定奧卡西平影響骨代謝的機制。

超敏反應 該產(chǎn)品上市后收到的Ⅰ型超敏反應包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫和過敏反應報告。在使用過奧卡西平的患者中有過敏反應和包括咽喉、舌唇和眼瞼在內(nèi)的血管性水腫的病例報道。使用奧卡西平的患者若有上述反應發(fā)生，應停藥并換用其他藥物治療。 對卡馬西平過敏的病人，在使用本品治療過程中，也可能發(fā)生過敏反應(如嚴重的皮膚反應)?？R西平和奧卡西平的交叉過敏反應率為25～30％，參見[不良反應]。 過敏反應也可以發(fā)生在對卡馬西平?jīng)]有過敏史的病人(包括多器官過敏反應)。該過敏反應可影響到皮膚、肝臟、血液和淋巴系統(tǒng)或其他器官，可以是單獨反應，也可能是一系列全身反應(參見[不良反應])。作為一條原則，在首次出現(xiàn)過敏反應征象的時候，應該立即停用本品，參見[不良反應]。 皮膚影響 極個別案例中報道了與奧卡西平使用相關(guān)的嚴重皮膚反應，包括：Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥(Lyell‘s綜合征)和多形性紅斑。發(fā)生嚴重皮膚反應的患者可能需要住院治療，因為可能危及生命并且有極罕見的致命情況。在兒童和成人患者中都發(fā)生了相關(guān)案例。發(fā)作的中位時間為19天。個別重新使用奧卡西平的患者，報道了嚴重皮膚反應的復發(fā)。如果患者在使用奧卡西平時出現(xiàn)皮膚反應，應當考慮停用奧卡西平，而采用其它抗癲癇藥治療。 藥物基因組學 越來越多的證據(jù)表明，不同的人白細胞抗原(HLA)等位基因在易感人群出現(xiàn)皮膚不良反應中發(fā)揮著重要作用。 與HLA-B*1502的相關(guān)性 對中國和泰國漢族人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，卡馬西平與SJS/TEN皮膚反應有強烈相關(guān)性，這些患者均攜帶人白細胞抗原(HLA)-B*1502等位基因。由于奧卡西平的化學結(jié)構(gòu)與卡馬西平相似，攜帶HLA-B*1502等位基因患者使用奧卡西平后，出現(xiàn)SJS/TEN皮膚反應風險的可能性增加。 中國漢族人群HLA-B*1502等位基因發(fā)生頻率的范圍是2～12％，泰國人約為8％，菲律賓和某些馬來西亞人群為15％以上，韓國和印度報道的等位基因發(fā)生頻率分別約為2％和6％。歐洲血統(tǒng)人群中HLA-B*1502等位基因的發(fā)生頻率可忽略不計，幾種非洲人群、美洲土著人群、西班牙樣本人群和日本人群的發(fā)生頻率均＜1％。 本文所列等位基因的發(fā)生頻率是用攜帶所關(guān)注等位基因的特定人群的染色體百分比表示，意思是患者兩條染色體至少有一條攜帶一份等位基因拷貝的患者百分比(即“攜帶者發(fā)生頻率”)差不多是等位基因發(fā)生頻率的兩倍。因此，可能存在危險因素的患者百分比差不多是等位基因發(fā)生頻率的兩倍。 使用奧卡西平開始治療前，應考慮對存在遺傳風險家系的患者進行HLA-B*1502等位基因檢查(參見下文醫(yī)療保健專業(yè)人士信息)。對于發(fā)現(xiàn)已檢查患者HLA-B*1502呈陽性，應避免使用奧卡西平治療，除非獲益顯著高于風險。HLA-B*1502可能是同時服用與SJS/TEN相關(guān)的其他抗癲癇藥物(AED)的中國患者出現(xiàn)SJS/TEN的一種風險因素，因此，認為HLA-B*1502陽性患者應避免使用與SJS/TEN相關(guān)的其他藥物，可以使用其他等效的替代療法。一般不建議對HLA-B*1502患病率低的人群或目前奧卡西平使用者進行篩查，因為SJS/TEN的風險大多局限于治療的前幾個月出現(xiàn)，不論是否攜帶HLA-B*1502等位基因。 與HLA-A*3101的相關(guān)性 人白細胞抗原(HLA)-A*3101可能是出現(xiàn)皮膚藥物不良反應(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹)的一種風險因素。 不同種族人群之間HLA-A*3101等位基因的發(fā)生頻率差別很大，歐洲人群的發(fā)生頻率約2～5％，日本人群約為10％。大多數(shù)澳大利亞、亞洲、非洲和北美洲人群中該等位基因的發(fā)生頻率預估值小于5％，某些例外人群在5～12％之間。在南美州(阿根廷和巴西)、北美州(美國Navajo和Sioux、和墨西哥Sonora Seri)以及南印度(Tamil Nadu)某些種族人群中發(fā)生頻率的預估值在15％以上，在以上地區(qū)其他原住種族人群為10％～15％。 本文所列等位基因的發(fā)生頻率是用攜帶所關(guān)注等位基因的特定患者的染色體百分比表示，意思是患者兩條染色體至少有一條攜帶一份等位基因拷貝的患者百分比(即“攜帶者發(fā)生頻率”)差不多是等位基因發(fā)生頻率的兩倍。因此，可能存在危險因素的患者百分比差不多是等位基因發(fā)生頻率的兩倍。 一些數(shù)據(jù)表明HLA-A*3101與卡馬西平誘導的皮膚藥物不良反應相關(guān)，包括SJS、TEN、伴有嗜酸性細胞增多的藥疹(DRESS)、或較不嚴重的急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)和斑丘疹。 使用奧卡西平開始治療前，缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持對患者進行HLA-A*3101等位基因檢查的建議。一般不建議對任一目前奧卡西平使用者進行篩查，因為SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的風險大多局限于治療的前幾個月出現(xiàn)，不論是否攜帶HLA-A*3101等位基因。 基因篩查的局限性 基因篩查結(jié)果絕不能代替適當?shù)呐R床警戒和患者管理。大多數(shù)HLA-B*1502陽性亞洲患者用奧卡西平治療并未出現(xiàn)SJS/TEN，任何種族HLA-B*1502陰性患者仍會出現(xiàn)SJS/TEN。與之相似的，大多數(shù)HLA-A*3101陽性患者用奧卡西平治療并未出現(xiàn)SJS、TEN、DRESS、AGEP或斑丘疹，任何種族HLA-A*3101陰性患者仍會出現(xiàn)重度皮膚不良反應。對其他可能因素如AED劑量、依從性、合并用藥、共患病、以及皮膚監(jiān)測水平)在上述重度皮膚不良反應出現(xiàn)和發(fā)病率中的作用均未進行研究。 醫(yī)療專業(yè)人員的信息 如果進行HLA-B*1502等位基因的檢查，建議采用高分辨率“HLA-B*1502基因分型”，如果檢出一個或兩個HLA-B*1502等位基因，則該檢查結(jié)果呈陽性；如果未檢出HLA-B*1502等位基因，則該檢查結(jié)果呈陰性。與之相似的，如果進行HLA-A*3101等位基因的檢查，建議采用高分辨率“HLA-A*3101基因分型”，如果檢出一個或兩個HLA-A*3101等位基因，則該檢查結(jié)果呈陽性；如果未檢出HLA-A*3101等位基因，則該檢查結(jié)果呈陰性。 加重癲癇發(fā)作的風險 據(jù)報道奧卡西平有加重癲癇發(fā)作的風險。癲癇發(fā)作加重的風險常見于兒童，但成人也可能發(fā)生。若出現(xiàn)癲癇發(fā)作加重，應停用奧卡西平。 低鈉血癥 在高達2.7％的病人使用本品治療時，血鈉濃度會下降到125mmol/L以下，但通常沒有臨床癥狀，并不需要調(diào)整治療。如果考慮臨床干預，來自臨床試驗的經(jīng)驗顯示，減少或者停用本品，或者對病人采取保守治療(例如，減少液體的攝入)，血鈉水平都會回到正?；€以上。以下情況需注意：有腎臟疾病并且有低鈉血癥的病人；同時使用能降低血鈉水平的藥物(例如，利尿劑，和ADH不適當分泌相關(guān)的藥物)治療的病人，在開始用本品前應該測定血鈉水平，開始治療以后大約兩周測定血鈉水平。然后，在治療的前三個月中，每隔一個月，或者根據(jù)臨床需要測定血鈉水平。對于上述提到的危險因素在老齡病人中應更加注意。在用降低血鈉水平的藥物治療的同時又使用本品治療的病人，也應進行血鈉的監(jiān)測。作為一條原則，在用本品治療時，如果出現(xiàn)低鈉血癥的臨床表現(xiàn)，就應該考慮測定血鈉水平。另外，測定血鈉水平可以作為某些患者常規(guī)實驗室監(jiān)測的一部分。如果觀察到低鈉血癥，限制水攝入是一種重要的糾正方法。 所有心功能不全患者以及繼發(fā)性心臟衰竭患者應定期進行體重監(jiān)測，以確定是否有液體潴留。如果有液體潴留或者心功能的惡化，應測定血清鈉水平。如果明確有低鈉血癥，限制液體的攝入是一條重要的治療辦法。盡管奧卡西平極少導致心臟傳導功能障礙，但是對既往有過傳導障礙(如AV阻滯、心律不齊)的患者應慎用此藥。 甲狀腺功能減退 甲狀腺功能減退是非常罕見的奧卡西平藥物不良反應?？紤]到甲狀腺激素對兒童出生后生長發(fā)育的重要性，建議在兒童人群，特別是2歲以下的兒童開始奧卡西平治療前應進行甲狀腺功能檢測。同時建議在奧卡西平治療的同時也應監(jiān)測甲狀腺功能。 肝臟功能 有關(guān)肝炎的病例報道非常罕見，且在大多數(shù)病例中，疾病的預后良好。一旦懷疑有肝炎，應進行檢查，考慮終止本品的治療。治療重度肝功能損害患者應當特別慎重(參見[用法用量]和[藥代動力學]) 腎功能 對于腎功能不全(肌酐清除率小于30毫升/分)的患者，在奧卡西平治療過程特別是首劑量和增加劑量時應特別慎重(參見[用法用量]和[藥代動力學])。 自殺傾向和行為 已經(jīng)有報告抗癲癇藥對數(shù)個適應癥治療的患者出現(xiàn)自殺傾向和行為。對使用抗癲癇藥物進行隨機、安慰劑對照研究的meta-分析顯示，患者出現(xiàn)自殺傾向及行為的風險略有增加。這種風險的機制尚不清楚。 因此，應該對患者的自殺傾向和行為信號進行監(jiān)測，考慮進行適當?shù)闹委?。在出現(xiàn)自殺傾向和行為信號時，應該建議患者(及其監(jiān)護人)尋求醫(yī)學幫助。 血液學影響 在奧卡西平上市后的臨床使用中罕有粒細胞減少、再生障礙性貧血和全血細胞減少的報告(參見[不良反應])。但是，由于此類疾病發(fā)生率極低且易受其他因素混淆(如潛在的疾病、合并用藥)，其病因較難確定，因此，如果出現(xiàn)任何明顯的骨髓抑制反應，應考慮停止用藥。 撤藥反應 和其它抗癲癇藥一樣，本品應避免突然停藥。應該逐漸地減少劑量，以避免誘發(fā)癇性發(fā)作(發(fā)作加重或癲癇持續(xù)狀態(tài))的頻率。如果不得不突然停藥，例如，由于嚴重的不良反應，應該在合適的抗癲癇藥(如安定靜脈或直腸給藥，苯妥英靜脈給藥)發(fā)揮作用的情況下?lián)Q用另外一種抗癲癇藥，并在嚴格的觀察下進行。 奧卡西平的酶誘導能力低于卡馬西平。在某些情況下，同時使用的其它抗癲癇藥的劑量應該降低，參見[藥物相互作用]。 藥物相互作用 激素類避孕藥：應告知育齡期的女性，本品和激素類避孕藥同時使用能夠?qū)е卤茉行Ч膯适?見[藥物相互作用]和[孕婦及哺乳期婦女用藥])。對于使用本品的育齡女性，建議使用其它非激素類避孕藥。 酒精 接受本品治療的病人，應避免飲酒以免發(fā)生累加的鎮(zhèn)靜作用。 對駕駛和操縱機器能力的影響 報道的不良反應，例如頭暈、嗜睡、共濟失調(diào)、復試、視物模糊、視覺障礙、低鈉血癥和意識水平下降(全部ADR列表參見[不良反應])，特別是在起始治療或劑量調(diào)整時(更常見于劑量增加的過程中)。因此，患者在操作機械和駕駛時應特別慎重。

妊娠 已知患有癲癇的母親的后代更容易出現(xiàn)發(fā)育性疾病，包括畸形。數(shù)目有限的妊娠期數(shù)據(jù)顯示，妊娠期給予奧卡西平可能造成嚴重的出生缺陷(見[藥理毒理])。奧卡西平治療中最常見的先天畸形有室間隔缺損、房室間隔缺損、腭裂伴唇裂、唐氏綜合征、髖關(guān)節(jié)發(fā)育異常(雙側(cè)和單側(cè))、結(jié)節(jié)性硬化癥和耳朵的先天畸形。根據(jù)北美妊娠注冊的數(shù)據(jù)，妊娠前三個月處于暴露奧卡西平單藥治療中的母親中，分娩后12周內(nèi)診斷的嚴重先天畸形發(fā)生率為2.0％(95％CI 0.6至5.1％)，嚴重先天畸形是指內(nèi)外科或整形科認為有意義的結(jié)構(gòu)異常。妊娠期暴露于奧卡西平的女性與妊娠期未暴露于任何抗癲癇藥物的女性相比，其先天畸形的相對風險(RR)為1.6，95％CI 0.46至5.7。 用藥時應考慮以下情況： ?女性患者如果在接受奧卡西平期間懷孕，或計劃懷孕，或在妊娠期需要開始奧卡西平治療，必須仔細權(quán)衡藥物的療效與可能的致畸危險。這一點在懷孕最初的三個月尤為重要。 ?應當給予最小有效劑量。 ?對育齡婦女給與奧卡西平時，應當盡可能采用單藥治療。 ?應向患者告知，致畸危險可能增加，并建議其進行產(chǎn)前初篩檢查。 ?妊娠期間，疾病的惡化會對母親和胎兒同時產(chǎn)生傷害，因此切不可中斷有效的抗癲癇治療。 監(jiān)測和預防 抗癲癇藥可能導致葉酸缺乏癥，而葉酸缺乏是造成胚胎異常的可能原因。因此在懷孕前及懷孕期應補充葉酸。 由于妊娠期間的生理變化，奧卡西平活性代謝物10-羥基衍生物(MHD)的血漿濃度可能逐漸下降。建議婦女妊娠期間使用奧卡西平時，應當仔細觀察其臨床反應，并考慮檢測MHD血漿濃度的變化，以保持妊娠期間對癲癇的足夠控制(參見[用法用量]和[藥代動力學])。對產(chǎn)后MHD血漿濃度水平也應考慮進行監(jiān)測，特別是在妊娠期劑量增大的情況下。 新生兒 在新生兒中報道了因抗癲癇藥導致的出血障礙。作為一種預防措施，對在懷孕后期數(shù)周的孕婦及新生兒給予維生素K1。 奧卡西平及其活性代謝產(chǎn)物(MDH)能夠通過胎盤屏障。在一個案例中，新生兒和母體的血漿MHD濃度相似。 動物研究中，在母體毒性劑量水平，觀察到胚胎死亡，生長延遲和胚胎畸形發(fā)生率的增加。 育齡期和采取避孕措施的女性 應建議正接受奧卡西平治療的育齡期女性采用高效的避孕措施(最好采用非激素類；例如宮內(nèi)植入物)。奧卡西平能導致含有炔雌醇(EE)和左炔諾孕酮(LNG)的口服避孕藥失效(參見[注意事項]和[藥物相互作用]) 哺乳 奧卡西平和其活性代謝物能通過乳汁分泌。二者的乳汁/血清濃度比值為0.5。 通過此途徑本品對嬰兒的影響并不清楚，因此，用母乳喂養(yǎng)的母親不得給予本品治療。 生殖能力 沒有關(guān)于生殖能力的人體數(shù)據(jù)。 在大鼠中，分別給予奧卡西平或MHD口服劑量最高150和450mg/kg/天，雌性和雄性大鼠的生殖能力均未受影響。然而，雌性試驗動物給予MHD最高劑量后，出現(xiàn)發(fā)情周期紊亂，以及黃體、植入和活胎數(shù)量減少。

酶抑制 在人肝臟的微粒體中，研究了奧卡西平對細胞色素P450復合物中大多數(shù)與其它藥物代謝有關(guān)的酶。結(jié)果顯示，奧卡西平和其活性代謝物MHD抑制了CYP2C19。如果在服用大劑量本品的同時也服用了需經(jīng)過CYP2C19代謝的藥物(例如，苯巴比妥，苯妥英鈉)，就很可能發(fā)生藥物相互作用。因此，某些病人如果同時服用本品和其它經(jīng)過CYP2C19代謝的藥物，需要降低同時服用的這些藥物的劑量。奧卡西平或MHD對在人肝臟的微粒體中存在的下列細胞色素-P450復合物有抑制作用，但非常罕見或輕微：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9和CYP4A11。 酶誘導 體內(nèi)和體外的研究顯示，奧卡西平和MHD對細胞色素CYP3A4、CYP3A5有誘導作用。CYP3A4、CYP3A5與二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑、口服激素類避孕藥和某些抗癲癇藥(例如，卡馬西平)的代謝有關(guān)。故能導致這些藥物血清濃度降低(見下表)。血漿濃度下降在其他主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝的藥物中也可以觀察到，如免疫抑制劑(環(huán)孢素)。 在體外研究中，奧卡西平和MHD僅能輕微地誘導UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)，因此MHD在體內(nèi)不可能作用于那些主要通過與UDPGT結(jié)合而清除的藥物(例如，丙戊酸類，拉莫三嗪)。盡管奧卡西平和MHD僅有輕微的誘導能力，但當與這些主要由CYP3A4或通過與UDPGT結(jié)合而代謝的藥物聯(lián)合使用時，可能需要增加這些藥物的劑量。相應地，當停止本品治療時，需要降低這些藥物的劑量。 對人肝臟細胞酶誘導研究顯示，奧卡西平和MHD對CYP2B和CYP3A4亞群的同功酶有微弱的誘導作用，奧卡西平和MHD是否對其它的CYP同功酶也有誘導作用現(xiàn)在還不十分清楚。 與其它抗癲癇藥和酶誘導藥物的相互作用 在臨床試驗中，對奧卡西平與其它的抗癲癇藥間可能的相互作用進行了研究。對平均AUC和Cmin的影響總結(jié)如下表： 在體內(nèi)研究中，當給予本品劑量超過1200mg/天，苯妥英鈉的血漿濃度升高40％以上。因此，如果本品和苯妥英鈉聯(lián)合使用時，當劑量超過1200mg/天，就需要降低苯妥英鈉的劑量。然而，當苯巴比妥與本品聯(lián)合使用時，其血濃度僅有輕微的升高(15％)。 細胞色素P450酶和/或UGT的強誘導劑-(如：利福平、卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥)，能夠降低MHD的血漿濃度(29～49％)。 沒有觀察到本品的自身誘導作用。 激素類避孕藥 本品對兩類口服激素類避孕藥有影響：炔雌醇和左炔諾孕酮。炔雌醇和左炔諾孕酮的平均AUC分別降低了48～52％和32～52％。對其它口服或植入性的避孕藥未進行研究。因此，與本品同時使用可能會使激素類避孕藥失效，參見[注意事項]。 鈣離子拮抗劑 反復同時與本品一起服用，非洛地平的AUC降低28％，然而血漿濃度仍保持在推薦的治療范圍內(nèi)。 維拉帕米能夠使MHD的血漿濃度降低20％，這種降低被認為和臨床不相關(guān)。 與其它藥物的相互作用 西咪替丁，紅霉素和鎮(zhèn)痛藥右旋丙氧酚對MHD的藥代動力學沒有影響。而乙氧苯氧甲嗎啉能夠造成MHD血漿濃度的輕微變化(反復同時服用大約升高10％)。在對華法令的研究中，單次或多次的口服沒有發(fā)現(xiàn)有相互作用的跡象。 由于理論上的原因(結(jié)構(gòu)與三環(huán)類抗抑郁藥相似)，不推薦本品與單胺氧化酶抑制劑同時使用。 臨床試驗中有同時用三環(huán)類抗抑郁藥治療的病人，沒有觀察到本品與這些藥物間的相互作用。 鋰劑與奧卡西平聯(lián)合使用能導致神經(jīng)毒性反應增加。

藥理作用 奧卡西平主要由其10-單羥基代謝物(MHD)發(fā)揮作用。奧卡西平及MHD的作用機制尚不明確，體外電生理研究提示，奧卡西平及MHD可阻斷電壓敏感性鈉離子通道，穩(wěn)定處于過度興奮狀態(tài)的神經(jīng)細胞膜，抑制神經(jīng)元反復放電，減少神經(jīng)沖動的突觸傳遞。此外，奧卡西平的抗驚厥作用還與增加鉀離子電導和調(diào)節(jié)高電壓激活的鈣離子通道有關(guān)。奧卡西平及MHD與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)節(jié)受體位點無明顯作用。奧卡西平及MHD在動物中具有抗驚厥作用，能防止嚙齒類動物電刺激誘導的強直性發(fā)作和降低藥物誘導的陣攣性發(fā)作，并能消除或減少恒河猴鋁質(zhì)植入誘導的慢性復發(fā)性局灶性發(fā)作的頻率。在最大電休克試驗中，小鼠和大鼠每日一次給予奧卡西平或MHD，分別給予5天和4周，未見產(chǎn)生耐受(即抗驚厥活性減弱)。 毒理研究 遺傳毒性：奧卡西平在Ames試驗中，無代謝活化劑存在時，5個菌株中有一株突變率增加，MHD Ames試驗結(jié)果為陰性。無代謝活化劑時，奧卡西平和MHD CHO染色體畸變試驗結(jié)果陽性。奧卡西平和MHD中國倉鼠V79細胞試驗和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：大鼠在交配前、交配期間及妊娠早期經(jīng)口給予MHD(50，150，450mg/kg)，在最高劑量時(按mg/m2計算，相當于最大推薦人用劑量的2倍)雌性大鼠出現(xiàn)動情期紊亂，黃體數(shù)、著床數(shù)、活胎數(shù)降低。妊娠大鼠給予相當于最大推薦人用劑量的奧卡西平或MHD時，出現(xiàn)胎仔結(jié)構(gòu)畸形以及其他發(fā)育毒性(胚胎死亡和生長遲緩)。妊娠大鼠于器官形成期經(jīng)口給予奧卡西平(30，300，1000mg/kg)，中、高劑量組(按mg/m2計算，分別相當于最大推薦人用劑量的1.2倍、4倍)胎仔畸形(面部、心血管、骨骼畸形)和變異的發(fā)生率增加；高劑量組胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔體重降低；中、高劑量組也出現(xiàn)了母體毒性(體重增加減少以及臨床體征改變)，但沒有證據(jù)提示其致畸作用是由母體毒性所繼發(fā)。妊娠家兔于器官形成期經(jīng)口給予MHD(20，100，200mg/kg)，高劑量組(按mg/m2計算，相當于最大推薦人用劑量的1.5倍)胚胎-胎仔死亡率增加，但該劑量對母體的毒性很小。大鼠于圍產(chǎn)期經(jīng)口給予奧卡西平(25，50，150mg/kg)，高劑量組(按mg/m2計算，相當于最大推薦人用劑量的0.6倍)子代出現(xiàn)持續(xù)性體重降低和行為改變(活動減少)。大鼠于圍產(chǎn)期經(jīng)口給予MHD(25，75，250mg/kg)，高劑量組(按mg/m2計算，相當于最大推薦人用劑量)子代出現(xiàn)持續(xù)性體重降低。 致癌性：在2年的致癌性試驗中，小鼠摻食法給予奧卡西平劑量高達100mg/kg/天，大鼠灌胃給予奧卡西平和MHD劑量分別高達250和600mg/kg/天。在小鼠試驗中，當劑量≥70mg/kg/天(按mg/m2計算，相當于最大推薦人用劑量的0.1倍)時肝細胞腺瘤的發(fā)生率呈劑量依賴性增加。大鼠試驗中，雌性大鼠在劑量≥25mg/kg/天(按mg/m2計算，相當于最大推薦人用劑量的0.1倍)時肝細胞癌發(fā)生率增加，雄性大鼠和雌性大鼠在MHD劑量分別為600mg/kg/天和≥250mg/kg/天時，肝細胞腺瘤和/或肝細胞癌發(fā)生率增加。大鼠在奧卡西平劑量為250mg/kg/天或MHD劑量≥250mg/kg/時，良性睪丸間隙細胞瘤發(fā)生率增加，在MHD劑量為600mg/kg/天時宮頸和陰道顆粒細胞瘤發(fā)生率增加。

吸收 奧卡西平在服用后，迅速且?guī)缀跬耆亟到鉃樗幚砘钚源x物(10-單羥基衍生物，MHD)。 健康男性志愿者空腹一次服用奧卡西平膜衣片600mg后，MHD平均血漿峰值濃度Cmax為34μmol/l，相應的達峰時間為4.5小時。 健康男性志愿者空腹服用單劑量奧卡西平片劑600mg后，MHD平均血漿峰值濃度Cmax為24.9μmol/L，達到峰值的相應平均tmax為6小時。 因為MHD單次給藥和穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC的幾何均數(shù)比值(90％置信區(qū)間)范圍在0.85至1.06，所以奧卡西平片劑和混懸液劑型具有生物等效性。 在人體進行的一項質(zhì)量平衡研究中，奧卡西平原型僅占血清中總放射活性的2％，MHD占70％，其它次要的代謝產(chǎn)物也很快地被消除。 食物不會影響奧卡西平的吸收度和吸收率，因此，奧卡西平可以空腹或與食物一同服用。 分布 MHD表觀分布容積為49升，大約40％的MHD與血清蛋白結(jié)合，特別是白蛋白。在有效的治療范圍內(nèi)，這種結(jié)合不依賴于血漿藥物濃度。奧卡西平和MHD不與α-1酸糖蛋白結(jié)合。 在人體進行的一項物質(zhì)平衡研究中，奧卡西平原形僅占血清中總放射活性的2％，MHD占70％，其它次要的代謝產(chǎn)物也很快被清除。 一天兩次服用奧卡西平，MHD能夠在2～3天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。此時，MHD的藥代動力學是線性的。在每天服用奧卡西平300～2400mg之間時，其MHD血漿濃度和劑量之間呈線性關(guān)系。 代謝 肝臟中細胞酶能夠迅速地將奧卡西平轉(zhuǎn)化為MHD，該物質(zhì)是本品發(fā)揮主要藥理作用的活性物質(zhì)，MHD進一步通過與葡萄糖醛酸結(jié)合而代謝。另外小部分(約占劑量的4％)被氧化成無藥理活性的10，11-二羥基衍生物(DHD)。 消除 奧卡西平主要以代謝物的形式通過腎臟排出。95％以上的藥物通過代謝產(chǎn)物從尿液中排出，其中原形奧卡西平小于1％。不到4％的藥物通過糞便排出。大約80％的藥物以MHD的葡萄糖醛酸結(jié)合形式或以MHD原型通過尿液排出，其中MHD的葡萄糖醛酸結(jié)合形式為49％，MHD原形為27％；無活性的DHD約占3％，奧卡西平的其它結(jié)合物約占13％。 奧卡西平迅速地從血清中消除，半衰期為1.3～2.3個小時。但是，MHD的平均血清半衰期為9.3±1.8個小時。 劑量效應關(guān)系 1天2次服用奧卡西平，MHD能夠在2～3天內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。每天服用奧卡西平300～2400mg，在穩(wěn)態(tài)條件下，MHD的藥代動力學呈線性關(guān)系。 特殊情況下的藥代動力學 老年人 每日給予奧卡西平單劑量(300mg)和多劑量(600mg/日)，MHD在老年志愿者(60～82歲)中的達峰濃度和AUC值較年輕志愿者(18～32歲)高30～60％。 通過比較年輕和老年志愿者肌酐清除率表明，這種藥代動力學的差異是由于與年齡相關(guān)的肌酐清除率下降造成的。不需要進行特殊的劑量調(diào)整，因為奧卡西平的治療劑量是個體化的。(參見[用法用量]) 兒童 給予單劑量5mg/kg或15mg/kg的奧卡西平，MHD的AUC值(已根據(jù)劑量進行校正)在2～5歲的兒童中比在6～12歲的兒童中約低30％。一般而言，對腎功能正常的兒童，其MHD的腎臟清除率(根據(jù)體重)比成年人高。這與MHD消除半衰期的縮短有關(guān)(兒童5～9小時，成人10小時)。 妊娠 由于妊娠期間的生理變化，MHD血漿濃度可能逐漸下降(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。 性別 在兒童、成年人或老年人中，均沒有觀察到有性別差異。 肝功能損害的病人 在健康志愿者和有肝功能損害的病人中進行了單次口服900mg奧卡西平的藥代動力學研究。輕到中度的肝功能損害對奧卡西平或MHD的藥代動力學沒有影響。對有嚴重肝衰竭的病人，沒有進行使用有關(guān)本品的研究。 有腎損害的病人 肌酐清除率和MHD的腎臟清除率之間存在線性關(guān)系。腎臟受損的病人(肌酐清除率＜30ml/分)，口服單劑量300mg的奧卡西平，MHD清除半衰期最大延長至19小時，相應的AUC值增加了一倍。