吸入量：臨用前，取膠囊1粒放入專用吸入器的孔槽內(nèi)，用手指撳壓按扭，膠囊兩端分別被細針刺孔，然后將口吸器放入口腔深部，用力吸氣，膠囊隨著氣流產(chǎn)生快速旋轉(zhuǎn)，膠囊中的藥粉即噴出囊殼，并隨氣流進入呼吸道。成人：一次1粒，一日1次。對老年患者、肝功能不全和腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，但對中重度腎功能不全患者必須進行密切監(jiān)控。
使用方法：HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置包括：防塵帽、吸嘴、基托、刺孔按鈕、中央室。
以下方法用于指導患者使用HandiHaler?（藥粉吸入器）吸入裝置從噻托溴銨膠囊中吸入所需藥物。記住需完全按醫(yī)生的指導使用噻托溴銨。HandiHaler（藥物吸入器）吸入裝置是專為噻托溴銨膠囊而設計的，不得用于其它任何藥物。您的HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置可以連續(xù)使用一年。
1.向上拉打開防塵帽。然后打開吸嘴。
2.從皰狀包裝中取出1粒膠囊(只在用前即刻取出)，將其放入中央室中，無論以何種方式放置膠囊均可。
3.用力合上吸嘴直至聽到一聲卡嗒聲，保持防塵帽敞開。
4．手持HandiHaler（藥粉吸入器）裝置使吸嘴向上，將綠色刺孔按鈕完全按下1次，然后松開。這樣可在膠囊上刺出許多小孔，當吸氣時藥物便可釋放出來。
5．完全呼氣（先做一次深呼吸）。注意：無論何時都應避免呼氣到吸嘴中。
6．舉起HandiHaler（藥粉吸入器）裝置放到嘴上，用嘴唇緊緊含住吸嘴，保持頭部垂直，緩慢地深吸氣，其速率應足以能聽到膠囊振動。吸氣到肺部全充滿時，盡可能長時間地屏住呼吸，同時從嘴中取出HandiHaler（藥粉吸入器）裝置。重新開始正常呼吸。重復步驟5和6一次，膠囊中的藥物即可完全吸出。
7．再次打開吸嘴，倒出用過的膠囊并棄之。關閉吸嘴和防塵帽，將HandiHaler（藥粉吸入器）裝置保存起來。清潔HandiHaler（藥粉吸入器）吸入裝置：每月清潔1次HandiHaler（藥粉吸入器）裝置。打開防塵帽和吸嘴，然后向上推起刺孔按鈕打開基托，用溫水全面淋洗吸入器以除去粉末，將HandiHaler（藥粉吸入器）裝置置紙巾上吸去水分，之后保持防塵帽、吸嘴和基托敞開，置空氣中晾干，需24小時。因此，應在剛用過之后進行清潔，這樣可以保證下次使用。必要時吸嘴的外面可以用微潮的薄紙清潔。

1.慎用：
(1)心血管功能紊亂者。
(2)糖尿病患者。
(3)使用洋地黃者。
(4)肝功能不全者。
(5)低鉀血癥患者。
(6)嗜鉻細胞瘤患者。
(7)腎功能不全者。
(8)甲狀腺功能亢進癥患者。
(9)高血壓患者。
2.依病情及年齡調(diào)節(jié)劑量。
3.正確使用本品無療效時應停藥。

1.本品與腎上腺素及異丙腎上腺素等兒茶酚胺合用時，可能引起心律不齊，甚至可能導致心搏停止。
2.本品可增加洋地黃類藥物導致心律失常的易感性。
3.皮質(zhì)類固醇類藥和本品均可引起血鉀濃度降低，如果兩者合用，可加重血鉀濃度的降低，并有可能發(fā)生高血糖癥。
4.本品與利尿藥合用，可增加發(fā)生低鉀血癥的危險性。
5.本品可增強潘庫溴銨、維庫溴銨的神經(jīng)肌肉阻滯作用。
6.本品與單胺氧化酶抑制藥合用，可出現(xiàn)毒副反應。
7.本品與茶堿合用，可增加發(fā)生低鉀血癥的危險性。

1.藥理作用：噻托溴銨是一個長效抗膽堿能藥物。通過和支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結(jié)合，噻托溴銨可抑制副交感神經(jīng)末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿能(支氣管收縮)作用。其對毒蕈堿受體亞型M1~M5有相似的親和力。在呼吸道中，噻托溴銨競爭性且可逆性的抑制M3受體，可引起平滑肌松弛。此作用呈劑量依賴性，并可持續(xù)24小時以上。作用時間長可能是由于其與M3受體解離非常慢。其解離半衰期顯著長于異丙托溴銨。作為四價銨抗膽堿能藥物，噻托溴銨在吸入給藥時是局部(支氣管)選擇性的，由此可達到治療效果而不至于產(chǎn)生全身性抗膽堿能作用。其支氣管擴張作用基本上是局部性(氣道)作用，而非全身性作用。
2.毒理研究：
生殖毒性:大鼠吸入劑量達1.689mg/kg/d的噻托溴銨(按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的760倍)，對生育力未見影響。大鼠吸入劑量達0.078mg/kg/d的噻托溴銨(按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的35倍)，有流產(chǎn)，活胎數(shù)量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用;兔吸入劑量達0.4mg/kg/d的噻托溴銨(按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的360倍)，增加植入后的丟失。但在大鼠和兔吸入劑量分別為0.009和0.088 mg/kg/d的噻托溴銨(按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的4和80倍)，未見這種作用。
遺傳毒性:噻托溴銨細菌基因突變試驗.V79中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、人淋巴細胞體外染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠肝細胞程序外DNA合成試驗結(jié)果均為陰性。
致癌性:大鼠吸入噻托溴銨劑量達0.059mg/kg/d(按體表面積計算，相當于臨床推薦日劑量的25倍)104周，雌性小鼠吸入的噻托溴銨劑量達0.145mg/kg/d(按體表面積計算，相當于臨床推薦日劑量的35倍)83周，雄性小鼠吸入的噻托溴銨劑量達0.002 mg/kg/d(按體表面積計算，相當于臨床日推薦劑量的0.5倍)101周，未觀察到致癌作用。

總體情況：噻托溴銨是非手性四價銨化合物，少量溶于水。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達靶器官肺。下面所述的藥代動力學資料許多是用高于推薦治療的劑量獲得的。
給予藥品活性成分后的總體特征：
1.吸收：給年輕的健康志愿者吸入噻托溴銨粉吸入劑后。測得的絕對生物利用度為19.5％，提示到達肺的部分生物利用度很高。根據(jù)該藥的化學結(jié)構(gòu)(四價銨化合物)和體外試驗結(jié)果可以推測，噻托溴銨在胃腸道吸收差(10-15％)。給年輕的健康志愿者吸入噻托溴銨噴霧劑后，尿液分析顯示約33％大吸入藥量進入體循環(huán)。噻托溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2~3％。噻托溴銨在吸入5分鐘后達到最高血藥濃度。由于其四價銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。
2.分布：該藥與血漿蛋白結(jié)合率達72％，分布容積為32L/kg。在穩(wěn)態(tài)時。COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測得的血藥峰濃度為17~19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為3~4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實際藥物濃度較高。對大鼠進行研究表明，噻托溴銨完全不能通過血腦屏障。
3.生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化的程度非常小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74％的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點。噻托溴銨是酯，經(jīng)非酶方式分解為醇(N-甲基東莨菪醇)和酸(二噻吩羥基乙酸)，二者均不能與毒蕈堿受體結(jié)合。在體外用人肝微粒體和人肝細胞進行的實驗表明，一些藥物(小于靜注劑量的20％)經(jīng)依賴于細胞色素P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結(jié)合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗表明，這一酶解通路可被CYP 2D6(和3A4)抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時也不抑制肝微粒體中的細胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。
4.消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個體之間變異性為22％。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄(74％)。
吸入噻托溴銨粉吸入劑后有14％的劑量經(jīng)尿排出。其余藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經(jīng)糞便排泄。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。COPD患者連續(xù)每日一次吸入，2-3周后達到藥代動力學穩(wěn)態(tài)，其后無進一步的藥物累積。
吸入噻托溴銨噴霧劑藥液后，20.1％ - 29.4％的藥量經(jīng)尿液排出，其余主要是在腸道內(nèi)未被吸收的藥物，會隨糞便排出。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物可被分泌進入尿液。COPD患者長期每日一次碾入噻托溴銨后，第7天可達藥代動力學穩(wěn)態(tài)，此后沒有藥物蓄積。
線性/非線性:靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內(nèi)，噻托溴銨的藥代動力學證明為線性藥代動力學。
5.特殊患者：老年患者:正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降(年齡小于58歲的COPD患者，清除率為326ml/min;年齡大于70歲的COPD患者，清除率為163ml/min)。這可能與腎功能下降有關。噻托溴銨吸入后經(jīng)尿液的排泄由14％(年輕健康志愿者)下降至約7％(COPD患者)，然而，與患者個體之間和個體內(nèi)變異性(干粉吸入后AUC0-4h增加了43％)相比，COPD患者的血藥濃度并沒有隨年齡的增加而出現(xiàn)顯著改變。
腎功能不全患者:與所有其它主要經(jīng)腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時靜注或干粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見的輕度腎功能不全(CLCR 50-80ml/min)，可使噻托溴銨血藥濃度輕度增加(靜注后AUC0-4h 增加39％)。在中重度腎功能不全的COPD患者(CLCR<50ml/min)。靜注給予噻托溴銨后血藥濃度加倍(AUC0-4h 增加82％)，干粉吸入后的血藥濃度亦增加。肝功能不全患者:肝功能不全對噻托溴銨的藥代動力學無影響。噻托溴銨主要經(jīng)腎臟排泄清除(年輕健康志愿者為74％)，少量以非酶酯分解成無藥理活性的產(chǎn)物。