安全性特征匯總
在接受巴瑞替尼單藥治療的研究(RA-BEGIN研究，未接受過DMARD治療的患者)或巴瑞替尼與傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合給藥治療的研究中，最常報告的發(fā)生率≥2％的藥物不良反應(yīng)( ADRs)為低密度脂蛋白(LDL)膽固醇升高(33.6％)、上呼吸道感染(14.7％)以及惡心(2.8％)。巴瑞替尼治療中報告的感染包括帶狀皰疹。
不良反應(yīng)列表
共有3,464例患者在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究中接受了巴瑞替尼治療，累計為4214患者-年暴露量。這些患者中，2166例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受了至少長達1年的巴瑞替尼治療。綜合了6項安慰劑對照研究以評估巴瑞替尼相對于安慰劑在治療開始后長達16周的安全性。
選定不良反應(yīng)的描述
RA-BEGIN研究中，整個52周期間，甲氨蝶呤與巴瑞替尼聯(lián)合治療組中惡心的發(fā)生頻率(9.3％) 高于甲氨蝶呤治療組(6.2％) 或巴瑞替尼治療組(4.4％)。惡心最常發(fā)生于治療的前2周。
感染
對照研究中，截至治療的16周，巴瑞替尼治療組中所有感染(每100患者年暴露量中≥1例事件的患者比例)的發(fā)生率為101，而安慰劑治療組中為83。大多數(shù)感染的嚴(yán)重程度為輕度至中度。截至16周時，在包含4 mg、2 mg兩個劑量和安慰劑的研究中，分別有319％、28.8％ 和24.1％的患者報告感染。巴瑞替尼相對于安慰劑在感染相關(guān)ADRs方面的報告率為:上呼吸道 感染(14.7％ vs. 11.7％)、尿路感染(3.4％ vs. 2.7％)、胃腸炎(1.6％ vs. 0.8％)、單純皰疹(1.8％ vs. 0.7％)以及帶狀皰疹(1.4％ vs. 0.4％)。RA-BEGIN研究中，截至52周時，甲氨蝶呤與巴瑞替尼聯(lián)合治療組中上呼吸道感染的發(fā)生頻率(26.0％) 高于甲氨蝶呤治療組(22.9％)或巴瑞替尼治療組(22.0％)。巴瑞替尼治療組(1.1％)相對于安慰劑治療組(1.2％) 在嚴(yán)重感染發(fā)生率方面相似。對于巴瑞替尼，最常見的嚴(yán)重感染為帶狀皰疹和蜂窩織炎。長期暴露期間，嚴(yán)重感染的發(fā)生率保持穩(wěn)定。臨床試驗中嚴(yán)重感染的總體發(fā)生率為3.2例每100患者年。
肝轉(zhuǎn)氨酶升高
對照研究中，截至16周時，接受巴瑞替尼治療的患者中觀察到谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 升高≥3x 正常值上限(ULN)分別發(fā)生于1.4％和0.8％的患者中，而接受安慰劑治療的患者中分別為1.0％和0.8％。大多數(shù)肝轉(zhuǎn)氨酶升高病例為無癥狀性和一過性。
RA-BEGIN研究中，巴瑞替尼與可能具有肝臟毒性的藥物聯(lián)合給藥，例如甲氨蝶呤，可能會使這些指標(biāo)升高的發(fā)生頻率增加。截至52周時，甲氨蝶呤和巴瑞替尼聯(lián)合治療組中ALT和AST升高≥3x ULN的發(fā)生頻率(7.5％和3.8％) 高于甲氨蝶呤治療組(2.9％和0.5％)或巴瑞替尼治療組(1.9％和1.3％)。
ALT或AST升高的模式和發(fā)生率隨著時間的進展保持穩(wěn)定，包括在長期擴展研究中。
血脂升高
巴瑞替尼治療與血脂參數(shù)有劑量依賴性升高，包括總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和高密度脂蛋白(HDL)膽固醇。LDL/HDL比率未發(fā)生變化。第12周時觀察到血脂參數(shù)升高，并且隨后在高于基線的數(shù)值保持穩(wěn)定，包括長期擴展研究中。對照研究中，截至16周時，巴瑞替尼相對于安慰劑觀察到如下比例:
●總膽固醇升高25.17 mmol/L: 分別為49.1％和15.8％。
●LDL膽固醇升高2 3.36 mmol/L:分別為33.6％和10.3％。
●HDL膽固醇 升高21.55 mmol/L:分別為42.7％和13.8％。
●甘油三酯升高> 5.65 mmolL: 分別為0.4％和0.5％。
在包含4 mg、2 mg兩個劑量和安慰劑的研究中，截至16周時，分別在48.8％、34.7％和17.8％的患者中報告觀察到總膽固醇升高5.17 mmol/L，與劑量相關(guān)。
接受他汀類藥物治療之后，升高的LDL膽固醇下降至治療前水平。
磷酸肌酸激酶(CPK)升高
對照研究中，截至16周時，CPK值升高較為常見。0.8％接受巴瑞替尼治療的患者中發(fā)生了顯著升高(>5x ULN)，而接受安慰劑治療的患者中為0.3％。4mg、2mg和安慰劑組中，截至16周時，分別在1.5％、0.8％和0.6％的患者中觀察到CPK升高25xULN，且與劑量相關(guān)。大多數(shù)升高為一-過性，無需暫停治療。臨床試驗中，未觀察到確認的橫紋肌溶解癥病例。第4周時觀察到CPK升高，并且隨后在高于基線的數(shù)值保持穩(wěn)定，包括在長期擴展研究中。中性粒細胞減少
對照研究中，截至16周時，0.3％接受巴瑞替尼治療的患者發(fā)生中性粒細胞計數(shù)低于1x10細胞/L,接受安慰劑治療的患者中沒有發(fā)生。中性粒細胞計數(shù)降低與嚴(yán)重感染的發(fā)生之間無明顯關(guān)聯(lián)。但是，在臨床研究中，如果ANC< 1 x 10％細胞/L,治療將被暫停。隨著時間的進展，中性粒細胞計數(shù)下降的模式和發(fā)生率在低于基線水平的數(shù)值保持穩(wěn)定，包括在長期擴展研究中。血小板增多
在對照研究中，截至16周時，2.0％ 接受巴瑞替尼4 mg治療的患者中和1.1％接受安慰劑治療的患者中發(fā)生血小板計數(shù)升高(高于600x 10細胞/L)。血小板計數(shù)的升高與血栓性不良事件之間未觀察到關(guān)聯(lián)。隨著時間的進展，血小板細胞計數(shù)升高的模式和發(fā)生率在高于基線水平的數(shù)值保持穩(wěn)定，包括在長期擴展研究中。

感染
相對于安慰劑，巴瑞替尼治療與感染發(fā)生率升高相關(guān)，例如上呼吸道感染(見[不良反應(yīng)] )。RA-BEGIN研究中，相對于巴瑞替尼治療，巴瑞替尼與甲氨蝶呤聯(lián)合治療會導(dǎo)致感染頻率升高。在活動性、慢性或復(fù)發(fā)性感染的患者中，使用巴瑞替尼治療前應(yīng)該謹(jǐn)慎考慮風(fēng)險和獲益。如果出現(xiàn)感染，應(yīng)該密切監(jiān)測患者，而且如果患者對標(biāo)準(zhǔn)治療無應(yīng)答，則應(yīng)該暫停巴瑞替尼治療。在感染痊愈前不得重新開始巴瑞替尼治療。
結(jié)核
開始巴瑞替尼治療之前，患者應(yīng)該接受結(jié)核(TB)篩查。巴瑞替尼不應(yīng)該用于有活動性TB的患者。在之前未接受治療的潛伏TB患者中，開始巴瑞替尼治療之前應(yīng)考慮進行抗-TB治療。
血液學(xué)異常
臨床試驗中，在少于1％的受試者中報告中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)<1x10細胞/L、淋巴細胞絕對計數(shù)(ALC) <0.5x 10％細胞/L以及血紅蛋白<8g/dL。在患者常規(guī)治療期間觀察到ANC< 1 x 109細胞/L、ALC< 0.5x 10％細胞/L或血紅蛋白<8 g/dL時，不應(yīng)起始治療，或應(yīng)該暫停治療(見(用法用量] )。
老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，淋巴細胞增多的風(fēng)險會升高。罕見報告患有淋巴增生性疾病的病例。
病毒再激活
臨床研究中報告了病毒再激活，包括皰疹病毒再激活(例如:帶狀皰疹，單純皰疹)的發(fā)生(見[不良反應(yīng)] )。之前接受過生物和傳統(tǒng)DMARDs治療的年齡≥65歲的患者中更常報告帶狀皰疹的發(fā)生。如果患者發(fā)生了帶狀皰疹感染，則應(yīng)該暫時停止巴瑞替尼治療，直至癥狀痊愈。
巴瑞替尼開始治療之前應(yīng)該依據(jù)臨床指南進行病毒性肝炎篩查。具有乙型肝炎或丙型肝炎活動性感染證據(jù)的患者被排除在臨床試驗之外。丙型肝炎抗體陽性但是丙型肝炎病毒RNA陰性的患者允許參與研究。乙型肝炎表面抗體和乙型肝炎核心抗體陽性，但是乙型肝炎表面抗原陰性的患者也允許參與研究;應(yīng)該監(jiān)測這些患者的乙型肝炎病毒(HBV) DNA的表達。如果檢測出HBV DNA,則應(yīng)該咨詢肝病醫(yī)生是否應(yīng)該暫停治療。
免疫接種
沒有正在接受巴瑞替尼治療的患者對活疫苗的應(yīng)答數(shù)據(jù)。巴瑞替尼治療期間或即將開始巴瑞替尼治療之前，不推薦使用活疫苗或減毒疫苗。在開始巴瑞替尼治療前，建議按照現(xiàn)行免疫接種指南為所有患者接種近期需要接種的所有疫苗。
血脂異常
相對于安慰劑，接受巴瑞替尼治療的患者中血脂參數(shù)出現(xiàn)劑量依賴性升高(見(不良反應(yīng)] )。接受他汀類藥物導(dǎo)致LDL膽固醇下降至治療前水平。開始巴瑞替尼治療之后大約12周應(yīng)該評估血脂參數(shù)，而且隨后應(yīng)該依據(jù)高脂血癥國際臨床指南管理患者。這些血脂參數(shù)的升高對心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。
肝轉(zhuǎn)氦酶升高
臨床試驗中，在少于1％的患者中報告ALT和AST升高至25和2 10 x正常值上限(ULN)。在RA-BIGIN研究中，與甲氨蝶呤聯(lián)合治療，相對于巴瑞替尼治療，使得肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高發(fā)生的頻率增加(見[不良反應(yīng)] )。如果患者常規(guī)治療期間觀察到ALT或AST升高以及出現(xiàn)疑似藥物導(dǎo)致的肝損傷，則應(yīng)該暫停巴瑞替尼治療，直至排除該診斷。
惡性腫瘤
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中惡性腫瘤(包括淋巴瘤)的風(fēng)險升高。免疫調(diào)節(jié)藥物可能會增加惡性腫瘤( 包括淋巴瘤)的風(fēng)險。
臨床數(shù)據(jù)尚不足以評估暴露于巴瑞替尼之后的惡性腫瘤潛在發(fā)生率。正在進行長期安全性評估。
靜脈血栓栓塞
接受巴瑞替尼治療的患者中已報告深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)事件。存在DVT/PE風(fēng)險因素的患者，如高齡、肥胖、有DVTPE病史，手術(shù)或臥床，應(yīng)慎用巴瑞替尼。如果出現(xiàn)DVTPE的臨床特征，應(yīng)暫停巴瑞替尼治療，立即對患者進行評估，并給予適當(dāng)治療。
實驗室監(jiān)測
免疫抑制藥物
不推薦與生物DMARDs或其他Janus激酶(JAK)抑制劑聯(lián)合用藥，因為無法排除會增加免疫抑制風(fēng)險。有關(guān)巴瑞替尼與強效免疫抑制藥物聯(lián)合使用的數(shù)據(jù)(例如，硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)孢素)有限，當(dāng)與這些藥物聯(lián)合使用時應(yīng)該謹(jǐn)慎使用(見[藥物相互作用] )。
對駕駛和操作機器能力的影響
巴瑞替尼對駕駛和操作機械的能力未造成影響，或造成的影響可以忽略不計。

妊娠期
研究已經(jīng)證明JAK/STAT通路與細胞黏附和細胞極性相關(guān)，這可能影響早期胚胎發(fā)育。目前尚無充足的在妊娠期女性中使用巴瑞替尼的數(shù)據(jù)。動物研究顯示具有生殖毒性(見[藥理毒理] )。
巴瑞替尼禁止在妊娠期間使用(見[禁忌])。育齡期女性在接受治療期間以及治療結(jié)束后至少1周必須使用有效的避孕手段。如果患者在服用巴瑞替尼期間懷孕，則應(yīng)該告知患者可能對胎兒造成的風(fēng)險。
哺乳期
目前未知巴瑞替尼/代謝產(chǎn)物是否會分泌至人乳汁中。動物實驗中獲得的藥效學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)已經(jīng)表明巴瑞替尼會分泌至乳汁中(見[藥理毒理] )。
無法排除對新生兒/嬰兒造成的風(fēng)險，不應(yīng)該在哺乳期使用巴瑞替尼。在決定是否停止哺乳或暫停巴瑞替尼治療時，應(yīng)該考慮到母乳喂養(yǎng)能夠給兒童帶來的獲益以及治療可能給母親帶來的獲益。
生育力
在動物中進行的研究表明接受治療期間，巴瑞替尼治療可能會降低雌性動物的生育力，但是未影響雄性動物的精子形成(見[藥理毒理] )。

藥效學(xué)相互作用免疫抑制藥物
未研究巴瑞替尼與生物DMARDs或其他JAK抑制劑聯(lián)合使用。巴瑞替尼臨床研究中，巴瑞替尼與強效免疫抑制藥物，如硫唑嘌呤、他克莫司或環(huán)孢素的聯(lián)合使用有限，無法排除會增加免疫抑制的風(fēng)險(見[注意事項] )。
其他藥物影響巴瑞替尼的藥代動力學(xué)的可能性
轉(zhuǎn)運蛋白
體外條件下，巴瑞替尼是有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OAT) 3、P-糖蛋白(Pgp) 、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)以及多藥和毒性外排蛋白(MATE) 2-K的底物。臨床藥理學(xué)研究中，丙磺舒給藥(-種具有強效0AT3抑制劑)使得巴瑞替尼的AUC (0-升高了大約2倍，而tmax或Cmx未 發(fā)生變化。未進行與較弱的OAT3抑制劑聯(lián)合給藥的臨床藥理學(xué)研究。前體藥來氟米特能夠迅速轉(zhuǎn)化為特立氟胺，特立氟胺是一種較弱的OAT3抑制劑，因此可能會導(dǎo)致巴瑞替尼暴露量升高。由于未進行專門的相互作用研究，所以，當(dāng)來氟米特或特立氟胺與巴瑞替尼聯(lián)合使用時應(yīng)慎用。雖然與OAT3抑制劑布洛芬和雙氯芬酸的聯(lián)合使用可能會導(dǎo)致巴瑞替尼的暴露量升高，但是，相對于丙磺舒，其OAT3的抑制能力較弱，因此預(yù)期無臨床相關(guān)相互作用。巴瑞替尼與環(huán)孢素(Pgp/BCRP抑制劑)或甲氨蝶呤(多 種轉(zhuǎn)運蛋白的底物，包括OATP1B1、OAT1、0AT3、BCRP、 MRP2、MRP3以及MRP4)聯(lián)合使用未對巴瑞替尼暴露量造成具有臨床意義的影響。
細胞色素P450酶
體外條件下，盡管少于10％的給藥劑量通過氧化代謝，但是巴瑞替尼仍然是細胞色素P450酶(CYP) 3A4的底物。臨床藥理學(xué)研究中，巴瑞替尼與酮康唑(強效CYP3A抑制劑)聯(lián)合使用對巴瑞替尼的PK未造成具有臨床意義的影響。巴瑞替尼與氟康唑(中效CYP3A/CYP2C19/CYP2C9抑制劑)或利福平( 強效CYP3A誘導(dǎo)劑)聯(lián)合使用未導(dǎo)致巴瑞替尼暴露量發(fā)生具有臨床意義的變化。
胃pH調(diào)節(jié)劑
使用奧美拉唑之后出現(xiàn)的胃pH升高未對巴瑞替尼暴露量造成具有臨床意義的影響。
巴瑞替尼影響其他藥物的藥代動力學(xué)的可能性
轉(zhuǎn)運蛋白
體外條件下，巴瑞替尼抑制了OAT1、OAT3、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(OCT)1、OCT2、OATP1B3、BCRP以及MATE1和MATE2-K的活性。作為這些轉(zhuǎn)運蛋白底物的藥物的PK變化不太可能具有臨床意義，但是OCT1底物的藥物除外。雖然無法排除巴瑞替尼可能是一種臨床相關(guān)的OCT1抑制劑，然而，目前還沒有已知的選擇性O(shè)CT1底物可以預(yù)測臨床意義上的相互作用。臨床藥理學(xué)研究中，當(dāng)巴瑞替尼與地高辛(Pgp底物)或甲氨蝶呤(多種轉(zhuǎn)運蛋白的底物)聯(lián)合使用時，未對暴露量造成具有臨床意義的影響。
細胞色素P450酶
臨床藥理學(xué)研究中，巴瑞替尼與CYP3A的底物辛伐他汀、炔雌醇或左炔諾孕酮聯(lián)合使用時并未導(dǎo)致這些藥物的PK出現(xiàn)有臨床意義的變化。

在三項確證性3期臨床試驗中評估了巴瑞替尼用于年齡218歲的活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者(根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會[ACR]標(biāo)準(zhǔn)確診)的有效性和安全性。在三項確證性3期研究中，有兩項研究評價了巴瑞替尼2 mg每日一次的有效性和安全性。盡管對其他劑量進行了研究，但巴瑞替尼的推薦劑量為2 mg每日一次。兩項研究均顯示: 與安慰劑組相比，巴瑞替尼2mg治療組中達到ACR20應(yīng)答的患者比例具有統(tǒng)計學(xué)差異，并且多項有效性指標(biāo)也具有統(tǒng)計學(xué)意義的改善。第24周結(jié)果與第12周結(jié)果相似。
臨床療效:
表4列出了3個研究中接受巴瑞替尼治療的患者中達到ACR20、ACR50和ACR70應(yīng)答的患者百分比以及通過簡化疾病活動指數(shù)(SDAI)≤3.3衡量的臨床緩解情況。
與安慰劑治療組患者相比，巴瑞替尼2mg每日一次治療組患者在12周時的ACR20、ACR50和ACR70應(yīng) 答率出現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的升高(表4)。在RA-BUILD和RA-BEACON研究中，與安慰劑組相比，巴瑞替尼2 mg組早在- -周時即可觀察到較高的ACR20應(yīng)答率。在第12周時，與安慰劑治療組患者相比，巴瑞替尼2mg治療組患者的臨床緩解率的患者比例升高(表4)。
利用健康評估問卷-殘疾指數(shù)(HAQ-DI)來衡量身體功能的改善情況。在RA-BUILD和RA-BEACON中，在第24周時，與安慰劑組相比，接受巴瑞替尼2mg治療的患者的身體機能相比基線顯示出更大的改善，第24周HAQ-DI相對 基線的變化與安慰劑組的平均差異(95％CI) 分別為-0.24 (-0.35， -0.14) 和-0.23 (-0.35，-0.12)。
利用健康調(diào)查簡表(SF-36)來評估總體健康狀況。在RA-BUILD和RA-BEACON研究中，與安慰劑組相比，巴瑞替尼2 mg治療組患者在第12周的生理分量評分(PCS)和生理功能、生理職能、軀體疼痛、活力和總體健康領(lǐng)域較基線表現(xiàn)出更大改善，而在心理分量評分(MCS) 或情感職能、精神健康和社會功能上則未顯示出一致的改善。
與安慰劑相比，巴瑞替尼4 mg與cDMARDs聯(lián)合治療，能夠使所有單個ACR指標(biāo)均出現(xiàn)顯著改善，包括壓痛和腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)、患者和醫(yī)生總體評估、HAQ-DI、疼痛評估和C反應(yīng)蛋白(CRP) 。在RA-BEAM中，巴瑞替尼治療相對于阿達木單抗治療，第12周、24周和52周的患者和醫(yī)生總體評估、HAQ-DI、 疼痛評估以及CRP出現(xiàn)顯著改善。第12周 和第24周時，相對于接受安慰劑治療的患者，巴瑞替尼4 mg治療組達到低疾病活動度或緩解(DAS28-ESR或DAS28-hsCRP≤3.2以及4mg治療組達到低疾病活動度或緩解(DAS28-ESR或DAS28-hsCRP≤3.2以及DAS28-ESR或DAS28-hsSCRP <2.6)的患者比例更高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。巴瑞替尼4mg治療對結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷的進展具有統(tǒng)計學(xué)意義的抑制作用(表5)。侵蝕評分、關(guān)節(jié)間隙狹窄評分的分析與總評分一致。第24周和第52周時，巴瑞替尼4mg相對于安慰劑，未出現(xiàn)影像學(xué)進展(mTSS變化≤0)的患者比例顯著更高。第12周時，巴瑞替尼治療相對于安慰劑治療實現(xiàn)臨床顯著改善(HAQ-DI ≥0.30)的患者比例更高(表4)，疼痛出現(xiàn)顯著改善。研究RA-BEAM和RA-BUILD中，巴瑞替尼4mg治療相對于安慰劑或阿達木單抗治療晨僵平均持續(xù)時間和嚴(yán)重程度出現(xiàn)顯著改善。
支持中國注冊的臨床試驗
RA-BALANCE研究是在根據(jù)ACR EULAR 2010標(biāo)準(zhǔn)確診的中重度活動期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中開展的一-項II期、隨機、雙盲、多中心研究，評價巴瑞替尼每日一次與MTX聯(lián)用的有效性和安全性。入組來自中國(231例)、阿根廷(43例)和巴西(16例) 的患者。參與研究的患者必須為18歲以上。在基線時至少有6個壓痛關(guān)節(jié)和6個腫脹關(guān)節(jié)。本節(jié)總結(jié)了RA-BALANCE研究的結(jié)果。
臨床療效
在這項研究中，與安慰劑組相比，巴瑞替尼4 mg每日一次治療組的患者在12周時的ACR20、ACR50和ACR70應(yīng)答率更高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(參見表6)。各測量指標(biāo)起效時間均較快，在第1周即觀察到顯著更佳的應(yīng)答;巴瑞替尼4mg治療組的各ACR指標(biāo)均顯著改善，包括壓痛和腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)、患者和醫(yī)師整體評估、HAQ-DI,疼痛評估和CRP。巴瑞替尼4mg組在12周和24周獲得低疾病活動度或緩解(DAS28-hsCRP≤3.2和DAS28-hsCRP<2.6)的患者比例顯著高于安慰劑組。與安慰劑組相比，巴瑞替尼4mg治療組在第12周獲得身體機能應(yīng)答和健康相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的顯著性改善。包括HAQ-DI的改善和HAQ-DI下降≥0.30的患者比例、疼痛(以0-100視覺模擬量表為指標(biāo))、平均關(guān)節(jié)晨僵時間和嚴(yán)重程度(使用患者日志進行評價)和疲勞[以慢性病治療功能評估疲勞量表(FACIT-F) 為指標(biāo)) ]。中國亞組數(shù)據(jù)與總體人群一致。

藥理作用
巴瑞替尼是一種可逆的選擇性酪氨酸蛋白激酶(JAK) 1和JAK2抑制劑。
AK是涉及造血作用、炎癥和免疫功能相關(guān)的細胞因子和生長因子細胞表面受體轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞內(nèi)信號的酶。細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，JAK使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄活化因子(STATs)磷酸化和活化，激活細胞內(nèi)的基因表達。巴瑞替尼能夠通過抑制JAK1和JAK2酶活性調(diào)節(jié)這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，進而降低STATs的磷酸化和活化。
毒理研究
遺傳毒性
巴瑞替尼Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠骨髓微核試驗結(jié)果陰性。
生殖毒性
大鼠生育力試驗中，巴瑞替尼使總體交配能力下降(生育力和受孕指數(shù)下降)。雌雄大鼠經(jīng)口給予巴瑞替尼，≥25mg/kg/天劑量 下雌鼠可見生育力和交配指數(shù)下降、黃體和著床數(shù)下降、著床前丟失率增加和/或?qū)m內(nèi)胚胎存活率降低。50mg/kg/天劑量下雄鼠可見生育能力和交配指數(shù)下降，病理學(xué)檢查未見對精子發(fā)生或精液/精子指標(biāo)明顯影響，雄鼠總體交配表現(xiàn)下降可能是由對雌性動物的影響所致。
胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，大鼠、兔給予巴瑞替尼，暴露量分別約相當(dāng)于人體暴露量的10倍和39倍時，可見胎仔發(fā)育減緩、體重降低，骨骼畸形。按AUC計，暴露量約為人體暴露量的2倍時，未見明顯胚胎-胎仔發(fā)育毒性。
大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗中，巴瑞替尼暴露量分別約相當(dāng)于人體暴露量的4倍和21倍時，可見幼仔體重下降和出生后存活率下降。
哺乳期大鼠乳汁中可檢測到巴瑞替尼。
致癌性
Tg.rasH2小鼠6個月、大鼠2年致癌性試驗中，均未見巴瑞替尼相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加，未見作用劑量(NOEL)為:雌雄小鼠分別為150、300mg/kg/天， 雌雄大鼠分別為25、8mg/kg天。

藥代動力學(xué)特征
口服給予巴瑞替尼之后，在治療劑量范圍內(nèi)觀察到全身性暴露量按照劑量比例升高。巴瑞替尼的PK和時間呈線性關(guān)聯(lián)。
吸收
口服給藥之后，巴瑞替尼被迅速吸收，中位tmax大約為1小時(范圍0.5- 3.0h)，絕對生物利用度大約為79％ (CV= 3.94％)。進食使得暴露量下降達14％，Cmax下降達18％，延后tmax達0.5小時。用餐時給藥與暴露量的臨床相關(guān)效果無關(guān)。分布
靜脈輸注給藥之后的平均分布容積為76L，表明巴瑞替尼分布于組織中。大約50％的巴瑞替尼會與血漿蛋白結(jié)合。
生物轉(zhuǎn)化
巴瑞替尼代謝主要由CYP3A4介導(dǎo)，少于10％的劑量鑒定為發(fā)生了生物轉(zhuǎn)化。無法定量分析血漿中的代謝產(chǎn)物。臨床藥理學(xué)研究中，巴瑞替尼主要通過尿液(69％)和糞便(15％)以原形藥物形式排泄，僅鑒定出4種次要氧化代謝產(chǎn)物(3種存在于尿液中，1種存在于糞便中)，大約分別占給予劑量的5％和1％。雖然體外條件下，巴瑞替尼是CYP3A4、0AT3、Pgp、 BCRP和MATE2-K的底物，而且是轉(zhuǎn)運蛋白0AT1、0AT3、OCT1、0CT2、OATP1B3、 BCRP、MATE1和MATE2-K的抑制劑，但是除0CT1的底物以外，不太可能與是這些轉(zhuǎn)運蛋白底物的藥物發(fā)生具有臨床意義的相互作用。(見 [藥物相互作用] )
清除
腎臟清除是巴瑞替尼的主要清除機制，其通過腎小球濾過以及通過0AT3、Pgp、BCRP以及 MATE2-K的主動分泌清除。臨床藥理學(xué)研究中，大約75％的給予劑量在尿液中清除，大約20％的劑量通過糞便清除。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，平均表觀清除速率(CL/F) 和半衰期分別為9.42 L/hr (CV = 34.3％)和12.5 hrs (CV=27.4％)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎受試者相對于健康受試者，穩(wěn)態(tài)時的Cmax和AUC分別高出1.4倍和2.0倍。
腎功能損傷
研究發(fā)現(xiàn)腎功能能夠顯著影響巴瑞替尼暴露。輕度和中度腎損傷患者與腎功能正?；颊叩腁UC平均比率為1.41 (90％CI:1.15-1.74) 和2.22 (90％CI:1.81-2.73) 。輕度至中度腎損傷患者的Cmax比腎功能正?；颊叩腃max的平均比率為1.16(90％CI:0.92-1.45)和1.46 (90％CI:1.17-1.83) 。劑量推薦見[用法用量]。
肝功能損傷
輕度或中度肝功能損傷的患者中，未觀察到對巴瑞替尼的PK有臨床相關(guān)影響。未在重度肝功能損傷的患者中研究巴瑞替尼的使用。
老年患者
年齡為≥65歲或≥75歲未對巴瑞替尼暴露量造成影響(Chmax和AUC) 。
兒童人群
兒童人群中巴瑞替尼的安全性、療效和藥代動力學(xué)尚未確定。
其他內(nèi)在因素
體重、性別、人種以及種族對巴瑞替尼的PK未造成臨床相關(guān)影響。內(nèi)在因素對PK參數(shù)的平均效應(yīng)(AUC和Cmax)一般介于巴瑞替尼的個體內(nèi)PK變異范圍內(nèi)。因此，基于這些患者因素，無須進行劑量調(diào)整。