(1)病人停止乙肝治療會(huì)發(fā)生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止乙肝治療的病人應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能，若必要，應(yīng)重新進(jìn)行抗乙肝治療。
(2)長(zhǎng)期服用阿德福韋酯(每日10mg)可能導(dǎo)致遲發(fā)型腎毒性 (特征為遲 發(fā)型血清肌酐逐漸升高和血淸磷降低）。所有患者在阿德福韋酯治療過(guò)程中都要監(jiān)測(cè)腎功能和血清磷，這一點(diǎn)非常重要。 對(duì)于腎功能障礙、潛在腎功能障礙風(fēng)險(xiǎn)或者正在使用對(duì)腎功能有影響的藥物(如環(huán)孢素、他克莫司、氨基糖武類(lèi)萬(wàn)古霉素和非淄體抗炎藥)的病人，使用阿德福韋酯慢性治療尤易引起腎功能損害。這些病人應(yīng)密 切監(jiān)測(cè)腎功能并適當(dāng)調(diào)整劑量。
長(zhǎng)期服用阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長(zhǎng)，病程進(jìn)展緩慢，多為長(zhǎng)期用藥后發(fā)生， 一般發(fā)生時(shí)間為3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能會(huì)發(fā)展為骨軟化癥，主要表現(xiàn)為骨痛、行動(dòng)困難、骨折等，臨床應(yīng)告知患者在服用阿德福韋酯時(shí)可能出現(xiàn)的低磷血癥及骨軟化，囑其定期監(jiān)測(cè)腎功能和血清磷，必要時(shí)采取停藥或相關(guān)對(duì)癥治療等措施。
患者如果出現(xiàn)骨痛、行動(dòng)困難、骨折、足跟痛、腰酸腿痛、行走障礙、四肢無(wú)力、體重減輕等癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。
(3)使用阿德福韋酯治療前，應(yīng)對(duì)所有病人進(jìn)行人類(lèi) 免疫缺陷病毒(HIV)抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物，如阿德福韋酯,會(huì)對(duì)慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產(chǎn)生作用，也許會(huì)出現(xiàn)HIV耐藥。
(4)單用核苷類(lèi)似物或合用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物會(huì)導(dǎo)致乳酸性酸中毒和嚴(yán)重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。
(5)因?yàn)閷?duì)發(fā)育中的人類(lèi)胚胎的危險(xiǎn)性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。
(6)對(duì)既往乙肝病毒感染者，服用含甲氨蝶呤或利妥昔單抗的藥物有乙肝病毒再激發(fā)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

阿德福韋酯在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。在濃度顯著高于體內(nèi)觀察到的濃度時(shí)(> 400倍)，阿德福韋對(duì)任何一種下列常見(jiàn)的人體CYP450酶都無(wú)抑制作用:CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否誘導(dǎo)CYP450酶。根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和阿德福韋的腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP450介導(dǎo)與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。
阿德福韋通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管主動(dòng)分泌的方 式經(jīng)腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。
10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用，兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性都不改變。
10mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌的藥物合用時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重，因?yàn)閮煞N藥物競(jìng)爭(zhēng)同消除途徑，可能會(huì)引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高。

藥理作用
作用機(jī)制:阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類(lèi)似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)下列兩種方式來(lái)抑制HBV DNA多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶) :一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止。阿德福韋二磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)是0.1μM,但對(duì)人類(lèi)DNA多聚酶a和Y的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18 μ M和0.97 μ M。
抗病毒活性:在轉(zhuǎn)染HBV的人肝瘤細(xì)胞系中，阿德福韋抑制50％病毒DNA復(fù)制的濃度(IC5o)為0.2~2.5μ M.
耐藥性:對(duì)接受阿德福韋酯治療仍然可檢測(cè)到血清HBV DNA的患者進(jìn)行了長(zhǎng)期耐藥性分析(96~ 144周)，確定了rtN236T和tA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低4~ 14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。 rtA181V變異早致HBV
耐藥性:對(duì)接受阿德福韋南治療仍然可檢測(cè)到血清HBV DNA的患者進(jìn)行了長(zhǎng)期耐藥性分析(96~144周),確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān).體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低4~ 14倍,產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低2.5-3倍,產(chǎn)生這種變異的2/3名息者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關(guān)的變異發(fā)生0~ 48周為0％ (0/629), 49~96周為2％ (6/293),97~144周為1.8％ (3/163). 3年的累計(jì)發(fā)生率為3.9％。交叉耐藥性: 在HBV DNA多聚醉基因上含對(duì)拉米夫定耐藥相關(guān)突變(rtL .180M; rtM2041,rM204V,rtL180M rtM204V, rtV173L) 的1組HBV變異株,在體外對(duì)阿德福韋敏感,在含拉米夫定耐藥相關(guān)變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用。其血清HBV DNA下降的中位為4.3log10拷貝氛/毫升。含DNA多橐酶突變(rT128N利rtR153Q或rW153Q,與乙型肝炎免疫球白耐藥相關(guān))的EBV變異,株,在體外對(duì)阿德福韋锨感。體外研究顯示。表達(dá)與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV對(duì)拉米夫定的敏感性降低2~ 3倍,面與阿德福韋附藥相關(guān)的tA181V突的HBV對(duì)拉米夫定的敏感性降低3倍。毒理研究!
慢性毒性;在動(dòng)物試驗(yàn)中，以組織學(xué)政變和/或尿素氨及血濤加新升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋釀的主刑t限制性毒性反應(yīng)。在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到的腎鋤性發(fā)生的桑露約為推薦的人治療(10ng/天)下的3~ 10倍。
遺傳毒性:在體外小鼠淋巴綱胞瘠試驗(yàn)中(有或無(wú)代謝活化),阿德福韋肅有致實(shí)變作用。在人外周血
淋巴細(xì)胞試驗(yàn)中，無(wú)代謝活化時(shí)，阿德福韋酯能誘導(dǎo)15染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性,阿德福韋在有或無(wú)代謝活化時(shí)Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性:當(dāng)暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時(shí)，未見(jiàn)對(duì)大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經(jīng)口給予阿德福韋酯(暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍)，未見(jiàn)胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時(shí)(相當(dāng)于人體暴露量的38倍)，胚胎毒性和胎仔畸形(全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結(jié))的發(fā)生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時(shí)未見(jiàn)不良影響。
致癌性:小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯，劑量分別相當(dāng)于人治療劑量時(shí)暴露量的10倍和4倍時(shí)，未見(jiàn)致癌作用。

文獻(xiàn)報(bào)道:健康志愿者與饅性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動(dòng)力學(xué)相似。單劑口服阿德福韋酯的生物利用度約為59％，服用0.58- -4.00h (中值=1.75h)阿德福韋最大血藥濃度(Cmax)為18.4 6.26ng/mL. AUCo-∞為220士70.0ng . h/mL.血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48土1.65h.阿德福韋在濃度范圍為0.1-25 μ g/mL時(shí)體外與人血漿或血清蛋白結(jié)合≤4％。靜脈注射1. 0或3.0mg/kg/天穩(wěn)態(tài)分布體積分別為392土75和352土9mL/kg.口服給藥后，阿德福韋酯迅速地轉(zhuǎn)化為阿德福韋?？诜⒌赂ｍf酯10mg穩(wěn)態(tài)24h從尿中回收阿德福韋45％。
健康中國(guó)男性受試者空腹口服單劑量10mg阿德福韋酯的研究結(jié)果分別為: AUCo t為(224.75 69.67)ng”h/mL;AUCo- .∞為(251.01 75.43)ng. h/mL;Cmax為(21.24 7.87) ng/mL; Tmax為(1.97士0.99) h; Ti/為(9.68 5.01) h。與國(guó)外研究結(jié)果相近似.
輕度腎損害(肌酐清除率≥50mL/ min)對(duì)阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人(肌酐清除率<50mL/ min)或腎病末期病人需進(jìn)行血液透析和調(diào)整服藥間隔(見(jiàn)下表)。
中度和重度肝損害對(duì)阿德福韋酯的藥代動(dòng)力學(xué)影響不大，不需調(diào)整劑量。
食物不影響阿德福韋的藥代動(dòng)力學(xué)。