本品可以與食物同服，或空腹服用(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
由于與ACE抑制劑合用時(shí)存在血管性水腫的潛在風(fēng)險(xiǎn)，禁止本品與ACEI合用。如果從ACEI轉(zhuǎn)換成本品，必須在停止ACE抑制劑治療至少36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用本品（參見(jiàn)[禁忌]）。
推薦本品起始劑量為每次100mg，每天兩次。在目前未服用ACEI或血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）的患者或服用低劑量上述藥物的患者中，用藥經(jīng)驗(yàn)有限，推薦本品的起始劑量為50mg，每天兩次。根據(jù)患者耐受情況，本品劑量應(yīng)該每2至4周倍增一次，直至達(dá)到每次200mg每天兩次的目標(biāo)維持劑量。
血鉀水平＞5.4mmol/l的患者不可開(kāi)始給予本品治療。SBP＜100mmHg的患者，開(kāi)始給予本品治療時(shí)需慎重，注意監(jiān)測(cè)血壓變化。對(duì)于100mmHg≤SBP至110 mmHg的患者，應(yīng)考慮起始劑量為50mg，每天兩次。
如果患者出現(xiàn)不耐受本品的情況（收縮壓≤95 mmHg、癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能損害），建議調(diào)整合并用藥，暫時(shí)降低本品劑量或停用本品（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
本品具有拮抗血管緊張素Ⅱ受體的活性，故不應(yīng)與ARB合用（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。
特殊人群
腎功能損害患者：
輕度腎功能損害（eGFR 60~90 mL/min/1.73 m2）患者不需要調(diào)整起始劑量。
中度腎功能損害（eGFR 30~60 mL/min/1.73 m2）患者應(yīng)考慮起始劑量為每次50mg，每天兩次。由于在重度腎功能損害患者（eGFR＜30 ml/min/1.73 m2）中的用藥經(jīng)驗(yàn)非常有限，因此這類(lèi)患者應(yīng)慎用本 品，推薦起始劑量為每次50mg，每天兩次。
沒(méi)有在終末期腎病患者中的使用經(jīng)驗(yàn)，因此不建議此類(lèi)患者使用本品。
肝功能損害：
輕度肝功能損害（Child-Pugh A級(jí)）患者不需要調(diào)整起始劑量。
中度肝功能損害（Child-Pugh B級(jí)）患者的推薦起始劑量為每次50mg，每天兩次。在患者能夠耐受的情況下，可以每2-4周倍增一次本品劑量，直至達(dá)到目標(biāo)維持劑量200mg每天兩次。
不推薦重度肝功能損害（Child-Pugh C級(jí)）患者應(yīng)用本品（參見(jiàn)[藥理毒理]）。
老年患者（65歲以上）：
65歲以上患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。

本品可導(dǎo)致以下具有臨床意義的不良反應(yīng)：血管性水腫、低血壓、腎功能損害、高鉀血癥，詳見(jiàn)注意事項(xiàng)。
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)：
由于臨床試驗(yàn)是在不同條件下開(kāi)展的，一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物在其他臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且在臨床試驗(yàn)中觀察到的這種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率可能無(wú)法反映實(shí)際應(yīng)用中觀察到的發(fā)生率。
試驗(yàn)PARADIGM-HF中，在進(jìn)入比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥）和依那普利的隨機(jī)雙盲階段之前，要求受試者完成分別為期15天和29天（中位值）序貫的依那普利導(dǎo)入期和諾欣妥導(dǎo)入期。依那普利導(dǎo)入期有1102名患者（10.5％）永久終止研究，5.6％是由于不良事件，最常見(jiàn)的是腎功能損害（1.7％）、高鉀血癥（1.7％）和低血壓（1.4％）。諾欣妥導(dǎo)入期，另外10.4％的患者永久終止治療，5.9％是由于不良事件，最常見(jiàn)的是腎功能損害（1.8％）、低血壓（1.7％）和高鉀血癥（1.3％）。由于這一導(dǎo)入期設(shè)計(jì)，下面描述的不良反應(yīng)發(fā)生率低于預(yù)期的實(shí)際應(yīng)用中的發(fā)生率。
雙盲階段評(píng)價(jià)了4203名諾欣妥治療患者、4229名依那普利治療患者的安全性。PARADIGM-HF研究中，隨機(jī)至諾欣妥組的患者接受長(zhǎng)達(dá)4.3年的治療，中位暴露持續(xù)時(shí)間為24個(gè)月；3271名患者接受了一年以上的治療。450名（10.7％）諾欣妥治療患者、516名（12.2％）依那普利治療患者在雙盲階段因不良事件終止治療。
雙盲階段≥5％ 諾欣妥治療患者發(fā)生的不良反應(yīng)如表1所示。
試驗(yàn)PARADIGM-HF中，依那普利導(dǎo)入期和諾欣妥導(dǎo)入期的血管性水腫發(fā)生率均為0.1％。雙盲階段，諾欣妥治療患者血管性水腫發(fā)生率高于依那普利治療患者（分別為0.5％和0.2％）。諾欣妥治療的黑人患者和依那普利治療的黑人患者中血管性水腫發(fā)生率分別為2.4％和0.5％（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
在PARADIGM-HF研究的雙盲階段，依那普利組、諾欣妥組的Or thostasis發(fā)生率分別為1.1％、2.1％。與依那普利治療患者相比（1.3％），1.9％的諾欣妥治療患者報(bào)告了跌倒。
實(shí)驗(yàn)室異常：
血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積
在PARADIGM-HF研究的雙盲階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約5％的治療患者觀察到血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積降低>20％。
血清肌酐
依那普利導(dǎo)入期1.4％的患者、諾欣妥導(dǎo)入期2.2％的患者觀察到血清肌酐升高>50％。雙盲治療階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約16％的患者血清肌酐升高>50％。
血清鉀
依那普利和諾欣妥導(dǎo)入期，均觀察到大約4％患者的鉀濃度>5.5mEq/L。雙盲治療階段，諾欣妥組和依那普利組均有大約16％的患者鉀濃度>5.5 mEq/L。

禁用于對(duì)本品活性成份（沙庫(kù)巴曲、纈沙坦）或任何輔料過(guò)敏者。
禁止與ACEI合用（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]、[用法用量]和[藥物相互作用]）。必須在停止ACEI治療36小時(shí)之后才能服用本品。
禁用于存在ACEI或ARB治療相關(guān)的血管性水腫既往病史的患者。
禁用于遺傳性或特發(fā)性血管性水腫患者。
在2型糖尿病患者中，禁止諾欣妥與阿利吉侖合用（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。
禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化和膽汁淤積。
禁用于中期和晚期妊娠患者（參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

警告：胚胎毒性
懷孕婦女應(yīng)用本品可能造成胎兒損害。孕中期和孕晚期應(yīng)用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，可降低胎兒腎臟功能并增加胎兒和新生兒發(fā)病率和死亡率。發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)要考慮替代藥物治療并停用本品。但是，如果沒(méi)有合適的替代治療（替代影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物），并且認(rèn)為本品可挽救母親生命，則告知懷孕婦女本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
血管性水腫：
諾欣妥可能導(dǎo)致血管性水腫。在研究PARADIGM-HF的雙盲階段，0.5％的諾欣妥治療患者和0.2％的依那普利治療患者發(fā)生了血管性水腫（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。如果發(fā)生血管性水腫，立即停用諾欣妥，給予適當(dāng)?shù)闹委煵⒈O(jiān)測(cè)呼吸道受累情況。禁止再次應(yīng)用諾欣妥。對(duì)于已確認(rèn)的局限于面部和唇部的血管性水腫病例，一般無(wú)需治療便可緩解，雖然應(yīng)用抗組胺藥有助于緩解癥狀。
伴有喉頭水腫的血管性水腫可能是致命性的。如果水腫累及舌、聲門(mén)或喉，可能會(huì)導(dǎo)致氣道阻塞，要給予適當(dāng)?shù)闹委?，例如皮下注射腎上腺素溶液1:1000（0.3 mL-0.5 mL）以及采取必要措施以確?；颊邭獾劳〞场?
應(yīng)用諾欣妥時(shí)黑人中血管性水腫發(fā)生率高于非黑人患者。
有血管性水腫既往史的患者應(yīng)用諾欣妥時(shí)血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。已知有與ACEI或ARB治療相關(guān)的血管性水腫既往病史的患者不應(yīng)該使用諾欣妥（參見(jiàn)[禁忌]）。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的雙重阻滯：
因有發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)，諾欣妥不得與ACEI合用。必須在ACEI末次給藥36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用諾欣妥。如果停止諾欣妥治療，必須在諾欣妥末次給藥36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用ACEI（參見(jiàn)[禁忌]、[用法用量]和[藥物相互作用]）。
諾欣妥與直接腎素抑制劑（如阿利吉侖）合用需警慎（參見(jiàn)[禁忌]和[藥物相互作用]）。在2型糖尿病患者中禁止諾欣妥與阿利吉侖合用（參見(jiàn)[禁忌]）。
因具有拮抗血管緊張素II受體的活性，諾欣妥不應(yīng)與ARB合用（參見(jiàn)[用法用量]和[藥物相互作用]）。
低血壓：
諾欣妥可降低血壓并可能造成癥狀性低血壓。腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活的患者（例如血容量不足或電解質(zhì)不足的患者，如正接受高劑量利尿劑治療患者）風(fēng)險(xiǎn)更大。研究PARADIGM-HF雙盲階段，18％的諾欣妥治療患者和12％的依那普利治療患者報(bào)告了低血壓不良事件（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]），兩個(gè)治療組大約1.5％的患者報(bào)告了低血壓嚴(yán)重不良事件。在給予諾欣妥之前應(yīng)糾正血容量不足或電解質(zhì)不足的狀況，或是以較低劑量開(kāi)始給藥。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)考慮調(diào)整利尿劑、合用的降壓藥的劑量，并治療導(dǎo)致低血壓的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了這些措施之后低血壓仍持續(xù)存在，則降低諾欣妥劑量或暫時(shí)停用。通常不需要永久停止治療。
腎功能損害：
由于抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），預(yù)期易感個(gè)體應(yīng)用諾欣妥治療可能出現(xiàn)腎功能減退。在PARADIGM-HF研究雙盲階段，諾欣妥組和依那普利組均有5％的患者報(bào)告了腎功能衰竭不良事件（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在腎功能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的患者中（例如，嚴(yán)重充血性心力衰竭患者），應(yīng)用ACEI和ARB治療可伴發(fā)少尿、進(jìn)行性氮質(zhì)血癥、罕見(jiàn)急性腎功能衰竭和死亡。如果患者出現(xiàn)具有臨床意義的腎功能減退，則密切監(jiān)測(cè)血清肌酐并降低諾欣妥劑量或暫停給藥（參見(jiàn)[用法用量]—特殊人群和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
與影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的其他藥物一樣，在雙側(cè)或單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者中，諾欣妥可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。腎動(dòng)脈狹窄患者需慎用諾欣妥并建議進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。
高鉀血癥：
通過(guò)作用于RAAS，應(yīng)用諾欣妥治療時(shí)可能發(fā)生高鉀血癥。在PARADIGM-HF研究雙盲階段，12％的諾欣妥治療患者和14％的依那普利治療患者報(bào)告了高鉀血癥不良事件（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。要定期監(jiān)測(cè)血清鉀水平并進(jìn)行適當(dāng)治療，尤其是對(duì)存在高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)因素的患者（如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食），可能需要降低諾欣妥劑量或暫停給藥（參見(jiàn)[用法用量]）。
NYHA功能分級(jí)IV級(jí)患者：
由于在NYHA功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，此類(lèi)患者開(kāi)始諾欣妥治療時(shí)應(yīng)慎重。
B型利鈉肽（BNP）：
B型利鈉肽（BNP）是腦啡肽酶的底物。對(duì)于接受諾欣妥治療的患者而言，B型利鈉肽（BNP）并不是心力衰竭的合適的生物標(biāo)志物。
肝功能損害患者：
在中度肝功能損害（Child-Pugh B 級(jí)）或AST/ALT值高于正常上限兩倍的患者中的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)有限。在這些患者中，暴露量可能增高，且未確立安全性特征。因此建議此類(lèi)患者慎用本品。本品禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者(Child-Pugh C 級(jí)）

妊娠：
動(dòng)物數(shù)據(jù)：
器官形成期間，大鼠給藥劑量≥沙庫(kù)巴曲纈沙坦100mg/kg/日（以AUC計(jì)，≤最大推薦人體劑量[MRHD]200mg每天兩次的0.14倍[LBQ657，活性代謝產(chǎn)物]和1.5倍[纈沙坦]），兔給藥劑量≥沙庫(kù)巴曲纈沙坦10 mg/kg日（以纈沙坦和LBQ657 AUC計(jì)，分別為MRHD的4倍和0.06倍），諾欣妥使胚胎-胎兒致死率增加。根據(jù)兔給藥諾欣妥劑量≥沙庫(kù)巴曲纈沙坦10mg/kg/日觀察到的與母體毒性劑量相關(guān)的胎兒腦積水的低發(fā)生率，認(rèn)為諾欣妥具有致畸性。諾欣妥的胚胎-胎兒不良影響是因其血管緊張素受體拮抗劑活性所致。
大鼠出生前后發(fā)育研究顯示（應(yīng)用沙庫(kù)巴曲劑量高達(dá)750mg/kg/日（以LBQ657 AUC計(jì)，4.5倍的MRHD）和纈沙坦劑量高達(dá)600 mg/kg/日（以AUC計(jì)，為0.86倍的MRHD））顯示，器官形成期、妊娠期和哺乳期應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能會(huì)影響幼仔的發(fā)育和存活。
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)：
懷孕婦女應(yīng)用諾欣妥可對(duì)胎兒造成損害。孕中期和孕晚期應(yīng)用作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可降低胎兒腎臟功能，增加胎兒和新生兒的患病情況和死亡率。大多數(shù)流行病學(xué)研究（評(píng)估孕早期應(yīng)用降壓藥后的胎兒異常）尚未將影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物與其他降壓藥物相區(qū)別。動(dòng)物生殖研究中，大鼠和兔器官形成期間應(yīng)用諾欣妥導(dǎo)致胚胎-胎兒致死率升高，在兔中具有致畸性。發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí)，應(yīng)考慮停用諾欣妥并改用替代藥物治療。但是，如果沒(méi)有作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的 適當(dāng)?shù)奶娲幬镏委?，且如果認(rèn)為本品可挽救母親生命，要告知懷孕婦女本品對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
臨床考慮：
胎兒/新生兒不良反應(yīng)：孕中期和孕晚期應(yīng)用影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的懷孕婦女出現(xiàn)羊水過(guò)少可導(dǎo)致以下情況：胎兒腎功能減退導(dǎo)致無(wú)尿和腎功能衰竭、胎兒肺發(fā)育不全、骨骼變形（包括顱骨發(fā)育不全）、低血壓和死亡。
進(jìn)行系列超聲檢查以評(píng)估羊膜腔內(nèi)環(huán)境。根據(jù)妊娠周數(shù)進(jìn)行胎兒檢測(cè)可能是合適的。但患者和醫(yī)生應(yīng)該了解，有可能在胎兒已經(jīng)出現(xiàn)了持續(xù)的不可逆性損害之后才出現(xiàn)羊水過(guò)少。如果觀察到羊水過(guò)少，要考慮替代藥物治療。有諾欣妥宮內(nèi)暴露史的新生兒要密切觀察是否出現(xiàn)低血壓、少尿和高鉀血癥。有諾欣妥宮內(nèi)暴露史的新生兒如果發(fā)生少尿或低血壓，要升高血壓和增加腎臟灌注?？赡苄枰獡Q血療法或透析療法作為逆轉(zhuǎn)低血壓和替代腎功能的手段。
哺乳：
哺乳大鼠口服給藥[14C] 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉（沙庫(kù)巴曲15mg/纈沙坦15mg/kg）之后觀察到LBQ657轉(zhuǎn)移到乳汁中。哺乳大鼠單次口服給藥[14C] 纈沙坦3mg/kg后觀察到纈沙坦轉(zhuǎn)移到乳汁中。
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)：沒(méi)有人乳汁中出現(xiàn)沙庫(kù)巴曲/纈沙坦的信息、沒(méi)有對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒或乳汁生成的影響作用的信息。由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒暴露于沙庫(kù)巴曲/纈沙坦存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性，要告知哺乳婦女在本品治療期間不推薦哺乳。

禁忌合用：
ACEI：諾欣妥禁忌合用ACEI，因?yàn)樵谝种颇X啡肽酶（NEP）的同時(shí)應(yīng)用ACEI可能會(huì)增加發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)。必須在應(yīng)用最后一劑ACEI 36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用諾欣妥。必須在應(yīng)用最后一劑諾欣妥36小時(shí)之后才能開(kāi)始應(yīng)用ACEI（參見(jiàn)[禁忌]和[用法用量]）。
阿利吉侖：在2型糖尿病患者中，諾欣妥禁忌合用阿利吉侖（參見(jiàn)[禁忌]）。腎功能損害（eGFR<60 mL/min/1.73 m2）患者應(yīng)用本品時(shí)避免合用阿利吉侖。
不推薦合用：
由于本品含有血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦，應(yīng)避免合用ARB。（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
需謹(jǐn)慎的合并用藥：
他汀類(lèi)藥物：體外數(shù)據(jù)顯示沙庫(kù)巴曲具有抑制OATP1B1和OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，因此諾欣妥可能會(huì)增加OATP1B1和 OATP1B3底物（例如他汀類(lèi)藥物）全身暴露量。合用諾欣妥時(shí)可使阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物峰濃度最高增加至2倍，AUC最高增加至1.3倍。因此，諾欣妥合用他汀類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
西地那非：與諾欣妥單獨(dú)給藥相比，高血壓患者在諾欣妥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)加用西地那非單次給藥可產(chǎn)生更明顯的血壓降低。因此，應(yīng)用諾欣妥患者在開(kāi)始應(yīng)用西地那非或其他5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5)抑制劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
合用有可預(yù)見(jiàn)的相互作用：
鉀：在合用保鉀利尿劑（例如，氨苯喋啶、阿米洛利）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（例如，螺內(nèi)酯、依普利酮）、鉀補(bǔ)充劑或含鉀的鹽替代品時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致血清鉀升高以及血清肌酐升高。如果諾欣妥合用這些藥物，建議監(jiān)測(cè)血清鉀（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAID，包括選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑（COX-2抑制劑））：在老年患者、血容量不足患者（包括應(yīng)用利尿劑治療的患者）或腎功能損害患者中，諾欣妥合用NSAID時(shí)可能使腎功能損害加重的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能導(dǎo)致腎功能惡化，包括可能出現(xiàn)急性腎功能衰竭。因此，建議合用諾欣妥和NSAID的患者在開(kāi)始治療或調(diào)整治療時(shí)進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。這些效應(yīng)通常是可逆的。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能。
鋰劑：尚未研究諾欣妥與鋰劑之間的藥物相互作用可能性。在鋰劑合用ACEI或ARB期間已經(jīng)有血清鋰濃度可逆性升高和毒性的報(bào)告。如果合并使用利尿劑，則鋰劑毒性風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)進(jìn)一步增加。因此，在諾欣妥與鋰劑合用期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清鋰水平。
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：沙庫(kù)巴曲活性代謝產(chǎn)物（LBQ657）和纈沙坦是OATP1B1、OATP1B3、OAT1和OAT3的底物；纈沙坦也是一種MRP2底物。因此，在諾欣妥合用OATP1B1、OATP1B3、OAT3抑制劑（例如利福平，環(huán)孢菌素）或MRP2抑制劑（例如利托那韋）時(shí)可能增加LBQ657或纈沙坦的全身暴露量。在開(kāi)始或結(jié)束合用這類(lèi)藥物時(shí)需謹(jǐn)慎。
無(wú)明顯的相互作用：
諾欣妥合用呋塞米、地高辛、華法林、氫氯噻嗪、氨氯地平、奧美拉唑、卡維地洛、靜脈注射硝酸甘油、或同時(shí)服用左炔諾孕酮/炔雌醇復(fù)方制劑時(shí)，沒(méi)有觀察到具有臨床意義的藥物相互作用。預(yù)計(jì)與阿替洛爾、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之間不存在相互作用。
諾欣妥與二甲雙胍合用會(huì)使二甲雙胍的Cmax和AUC均下降23％。這些結(jié)果的臨床意義仍未知。因此，在接受二甲雙胍的患者開(kāi)始諾欣妥時(shí)需評(píng)估患者的臨床狀態(tài)。
CYP 450相互作用：
體外代謝研究表明基于CYP450的藥物相互作用可能性低，因?yàn)橹Z欣妥經(jīng)CYP450酶途徑的代謝有限。諾欣妥對(duì)CYP450酶不具有誘導(dǎo)或抑制作用。

臨床試驗(yàn)給藥是基于沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片中兩種成分的總量，即50mg、100mg、200mg。
研究PARADIGM-HF 研究PARADIGM-HF
研究 PARADIGM-HF 研究PARADIGM-HF是一項(xiàng)多國(guó)家、隨機(jī)、雙盲研究，在8,442名有癥狀的心臟收縮功能障礙（左心室射血分?jǐn)?shù)≤40％）的慢性心力衰竭（NYHA II-IV級(jí)）成人患者中比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片相對(duì)于依那普利的作用?；颊弑仨毷羌航邮苓^(guò)至少4周ACEI或ARB治療以及在接受最大耐受劑量β受體阻斷劑治療的患者。排除基線時(shí)收縮壓＜100 mmHg患者。
研究PARADIGM-HF的主要目的是在降低心血管（CV）死亡或因心力衰竭（HF）住 院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)方面，確定沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片是否優(yōu)效于單獨(dú)給予 RAS 抑制劑（依那普利）。
停用目前正在使用的ACEI或ARB治療后，患者進(jìn)入一個(gè)序貫、單盲導(dǎo)入期，期間患 者接受依那普利10 mg每天兩次治療，隨后應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片100 mg每天兩次治療，然后増加至200 mg每天兩次。成功完成序貫導(dǎo)入期的患者隨機(jī)接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片200 mg （N=4209）每天兩次或依那普利10 mg （N=4233）每天兩次。主要終點(diǎn)是CV死亡或 HF住院復(fù)合終點(diǎn)中的首例事件。中位隨訪持續(xù)時(shí)間是27個(gè)月，患者治療長(zhǎng)達(dá)4.3年。
研究人群中 66％為高加索人，18％為亞洲人，5％為黑人；平均年齡64歲，78％為男性。隨機(jī)時(shí)，70％患者為NYHA II級(jí)，24％為NYHA III級(jí)，0.7％為NYHA IV級(jí)。平均左室射血分?jǐn)?shù)為29％。60％患者的心力衰竭基礎(chǔ)病因是冠心病；71％有高血壓病史，43％有心肌梗死病史，37％的患者eGFR< 60 mL/min/1.73m2, 35％患有糖尿病。大多數(shù)患者正在應(yīng)用β受體阻斷劑（94％）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（58％）和利尿劑（82％）。少數(shù)患者裝有植入式心臟復(fù)律除顫器（ICD）或心臟再同步化治療除顫器（CRT-D）（15％）。
研究PARADIGM-HF顯示，根據(jù)至事件時(shí)間的分析，在降低心血管死亡或因心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片優(yōu)效于RAS抑制劑（依那普利）（風(fēng)險(xiǎn)比 [HR]：0.80，95％置信區(qū)間[CI], 0.73, 0.87, p <0.0001）。治療作用反映為心血管死亡和心力衰竭住院均減少；參見(jiàn)表2 和圖 1。心血管死亡中猝死占 45％，其次是泵衰竭占 26％。
沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片也可改善總生存期（HR 0.84； 95％ CI [0.76, 0.93], p= 0.0009）（表 2）。該發(fā)現(xiàn)完全是因?yàn)閼?yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療時(shí)心血管死亡率降低所致。
表 2. 主要復(fù)合終點(diǎn)及其組分和全因死亡的治療效應(yīng) 下圖（圖1）
觀察了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、基線疾病特征和基線伴隨藥物對(duì)結(jié)局的影響，數(shù)據(jù) 顯示，所觀察的各亞組間主要復(fù)合終點(diǎn)的結(jié)果一致（圖 2）。
注：上圖顯示了不同亞組的效應(yīng)，這些亞組均基于基線特征。所示95％置信區(qū)間沒(méi)有考慮所做比較的次數(shù)，并且可能沒(méi)有反映對(duì)所有其他因素進(jìn)行校正后特定因素的效應(yīng)。不應(yīng)該過(guò)度解讀各組間顯示出的明顯同質(zhì)性或異質(zhì)性。
在 PARADIGM-HF 研究中，中國(guó)大陸有353名患者隨機(jī)入組（諾欣妥組 n=177 ，依那普利組n=176）。這353名中國(guó)患者中，32％的患者年齡在65歲以上。在諾欣妥組，研究結(jié)束時(shí)86％的患者仍在接受200 mg每天兩次的目標(biāo)劑量治療（平均每日劑量367mg）。在依那普利組，研究結(jié)束時(shí)79％的患者仍在接受10mg每天兩次的目標(biāo)劑量治療（平均每日劑量18.7 mg）。亞組分析證實(shí)，這353名中國(guó)患者的結(jié)果與整體研究結(jié)果基本一致。

藥理作用
沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉含有腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉通過(guò)LBQ657（前藥沙庫(kù)巴曲的活性代謝產(chǎn)物）抑制腦啡肽酶（中性肽鏈內(nèi)切酶；NEP），同時(shí)通過(guò)纈沙坦阻斷血管緊張素II的1型受體（AT1）。通過(guò)LBQ657増加腦啡 肽酶所降解的肽類(lèi)水平（例如利鈉肽），同時(shí)通過(guò)纈沙坦抑制血管緊張素II作用，在心力衰竭患者中沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可產(chǎn)生心血管和腎臟作用。纈沙坦可通過(guò)選擇性阻斷 AT1 受體抑制血管緊張素II作用，還可抑制血管緊張素II依賴性醛固酮釋放。
毒理研究
遺傳毒性：
沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉和沙庫(kù)巴曲的Ames試驗(yàn)、體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。LBQ657的體外染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性：
大鼠給藥劑量高達(dá)150 mg/kg/天［以纈沙坦和LBQ657的AUC計(jì)，分別≤0倍和≤0.18倍的人體最大推薦劑量（MRHD）］時(shí)，未見(jiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)生育力或早期胚胎發(fā)育有 明顯影響。妊娠大鼠給藥劑量2100 mg/kg/天［以AUC計(jì)，≤0.72倍MRHD］、妊娠兔給藥劑量≥10 mg/kg/天［以纈沙坦和LBQ657 AUC計(jì)，分別為MRHD的2倍和0.03倍］時(shí)，未見(jiàn)胚胎-胎仔死亡率増加。根據(jù)兔給藥劑量≥10 mg/kg/天時(shí)，觀察到低發(fā)生率的與母體毒性劑量相關(guān)的胎仔腦積水，認(rèn)為沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉具有影響胎仔生長(zhǎng)發(fā)育的作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的胚胎-胎仔不良影響是其血管緊張素受體拮抗活性所致（參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，沙庫(kù)巴曲給藥劑量高達(dá)750mg/kg/天［以AUC計(jì)，為2.2倍 MRHD］和纈沙坦劑量高達(dá)600mg/kg/天［以AUC計(jì)，為0.86倍MRHD］，在器官形成期、妊娠期和哺乳期可見(jiàn)對(duì)胎仔/幼仔發(fā)育和存活的影響。
幼齡（2?4歲）食蟹猴連續(xù)2周經(jīng)口給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉50 mg/kg/天，評(píng)估了對(duì)腦脊液和腦組織中淀粉樣蛋白-β濃度的影響，可見(jiàn)腦脊液中Ap 1-40、1-42和1-38水平升高；腦中Ap水平未出現(xiàn)相應(yīng)升高。在一項(xiàng)為期2周的健康志愿者人體研究中未見(jiàn)腦脊液Ap 1-40 和1-42升高。食蟹猴連續(xù)39周經(jīng)口給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉劑量達(dá)300mg/kg/天，未見(jiàn)腦中淀粉樣蛋白-β蓄積。
致癌性：
小鼠和大鼠給予沙庫(kù)巴曲的最高劑量分別為1200和400mg/kg/天（以mg/m2計(jì)分別約 為MRHD的29倍和19倍），小鼠和大鼠給予纈沙坦的最高劑量分別為160和200 mg/kg/ 天（以mg/m2計(jì)分別約為MRHD的4倍和10倍），未見(jiàn)沙庫(kù)巴曲和纈沙坦有致癌作用。

吸收：
口服給藥后，諾欣妥分解為沙庫(kù)巴曲（隨后進(jìn)一步代謝為L(zhǎng)BQ657）和纈沙坦，這三種物質(zhì)分別在 0.5 小時(shí)、 2小時(shí)和 1.5 小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。沙庫(kù)巴曲和纈沙坦的口服絕對(duì)生 物利用度分別約為60％和23％。
諾欣妥每天兩次給藥后，沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦在3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，沙庫(kù)巴曲和纈沙坦沒(méi)有顯著蓄積，而LBQ657有1.6倍的蓄積。諾欣妥與食物同服對(duì)沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦全身暴露量的影響無(wú)臨床意義。雖然諾欣妥與食物同服時(shí)纈沙坦暴露量降低，但這一暴露量降低未導(dǎo)致有臨床意義的療效減弱。因此，諾欣妥可以與食物同服，或空腹服用。
分布：
諾欣妥與血漿蛋白的結(jié)合率高（94~97％）。根據(jù)血漿暴露量與腦脊液暴露量的比較，LBQ657 透過(guò)血腦屏障程度有限（0.28％）。纈沙坦和沙庫(kù)巴曲的平均表觀分布容積范圍分別為75L和103L。
代謝：
沙庫(kù)巴曲迅速通過(guò)酯酶轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)BQ657； LBQ657沒(méi)有明顯的進(jìn)一步代謝。纈沙坦代謝極少，因?yàn)橐源x產(chǎn)物形式的回收率僅占給藥劑量約20％。在血漿中觀察到低濃度羥基代謝產(chǎn)物（＜10％）。由于CYP450酶極少介導(dǎo)沙庫(kù)巴曲和纈沙坦代謝，預(yù)期在與影響CYP450 酶的藥物合用時(shí)不會(huì)對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。
排泄：
口服給藥后，52?68％的沙庫(kù)巴曲（主要作為L(zhǎng)BQ657）、?13％的纈沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排池；37?48％的沙庫(kù)巴曲（主要作為L(zhǎng)BQ657）、86％的纈沙坦及其代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排泄。
沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦的平均血漿消除半衰期（T1/2）分別約為1.43小時(shí)、11.48小時(shí)和9.90小時(shí)。
藥代動(dòng)力學(xué)線性：
在所考察的劑量范圍內(nèi)（諾欣妥50?400mg）沙庫(kù)巴曲、LBQ657和纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。
特殊人群：
老年患者：與年輕受試者相比較，年齡大于65歲的受試者中LBQ657和纈沙坦暴露量分別增加了42％和30％。
兒童患者（18 歲以下）：尚未在兒童患者中進(jìn)行本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
腎功能損害：
在輕度到重度腎功能損害患者中，觀察到了腎功能與 LBQ657 全身暴露量之間存在相關(guān)性。與輕度腎功能損害（60 ml/min/1.73 m2< eGFR< 90 ml/min/1.73 m2）患者（研究PARADIGM-HF中入組的患者人數(shù)最多的組）相比，中度（30 ml/min/1.73 m2< eGFR< 60 ml/min/1.73 m2）和重度（15 ml/min/1.73 m2< eGFR< 30 ml/min/1.73 m2）腎功能損害患者中的 LBQ657 暴露量分別為1.4倍和2.2倍。與輕度腎功能損害患者相比，中度和重度腎功能 損害患者中纈沙坦的暴露量是相似的。 尚未在接受血液透析患者中進(jìn)行研究。但 LBQ657和纈沙坦的血漿蛋白結(jié)合率高，因此不太可能通過(guò)血液透析有效清除。
肝功能損害：
與相匹配的健康受試者相比較，在輕度至中度肝功能損害的患者中沙庫(kù)巴曲暴露量分 別增加至1.5倍和3.4倍，LBQ657 暴露量增加至1.5倍和1.9倍，纈沙坦暴露量增加至1.2倍和 2.1倍。但是，與相匹配的健康受試者相比較，在輕度至中度肝功能損害的患者中，游離LBQ657暴露量分別増加至1.47倍和3.08倍，游離纈沙坦暴露量分別増加至1.09倍和2.20倍。
尚無(wú)本品在重度肝損傷、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)。
種族：
在不同人種之間（高加索人、黑人、亞洲人（包括中國(guó)人））諾欣妥的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似。
性別的影響：
在男性或女性受試者中，本品的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似。