本品應(yīng)在臨床醫(yī)師指導(dǎo)下使用。具體用法、劑量和療程因病而異，推薦劑量和方法如下：
1、惡性實體腫瘤化療時，預(yù)計藥物劑量可能引起血小板減少及誘發(fā)出血且需要升高血小板時，可于給藥結(jié)束后6~24小時皮下注射本品，劑量為每日每公斤體重300U，每日一次，連續(xù)應(yīng)用14天；用藥過程中待血小板計數(shù)恢復(fù)至100×109/L以上，或血小板計數(shù)絕對值升高≥50×109/L時即應(yīng)停用。當(dāng)化療中伴發(fā)白細胞嚴重減少或出現(xiàn)貧血時，本品可分別與重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重組人紅細胞生成素（rhEPO）合并使用。
2、糖皮質(zhì)激素治療無效的特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）（參見[臨床試驗]項下相關(guān)內(nèi)容）
糖皮質(zhì)激素治療無效（包括上述適應(yīng)癥第2條中所涵蓋的范圍）時，可皮下注射本品，劑量為每日每公斤體重300U，每日一次，連續(xù)應(yīng)用14天；若不足14天血小板計數(shù)已經(jīng)升至≥100×109/L時則停止使用本品。若出現(xiàn)口、鼻或內(nèi)臟等部位出血時，可給予輸注血小板、抗纖溶止血藥等應(yīng)急處理。

1、較少發(fā)生不良反應(yīng)，偶有發(fā)熱、肌肉酸痛、頭暈等，一般不需處理，多可自行恢復(fù)。個別患者癥狀明顯時可對癥處理。本品在Ⅲ期臨床試驗中未見嚴重不良反應(yīng)。在311例受試者中有12例（3.86％）共18例次出現(xiàn)與rhTPO用藥有關(guān)的輕微不良反應(yīng)，其中發(fā)熱4例，寒戰(zhàn)2例，全身不適1例，乏力2例，膝關(guān)節(jié)痛2例，頭痛2例，頭暈3例，血壓升高2例，癥狀大多輕微，無需特殊處理。實驗室檢查rhTPO對化療后血紅蛋白和白細胞計數(shù)的恢復(fù)無影響，對血小板形態(tài)、血小板聚集功能、凝血功能、肝腎等臟器功能無顯著影響。74例患者在治療周期接受了抗體動態(tài)檢測，3例患者（4％）于給藥后第21天和第28天的血清中檢測出低滴度（1:5）非中和性抗rhTPO抗體，未發(fā)現(xiàn)對rhTPO升高血小板的作用造成影響。
與rhTPO相關(guān)的不良反應(yīng)（311例受試者）
2、糖皮質(zhì)激素治療無效的ITP臨床研究中與rhTPO相關(guān)不良反應(yīng)
在多中心、隨機對照試驗中（該試驗共分兩個階段：第一階段治療14天，試驗組給予rhTPO 達那唑，對照組給予達那唑；第二階段試驗組治療方案不變，對照組中血小板計數(shù)仍≤20×109/L者加用rhTPO治療）共有138例受試者納入安全性分析集（試驗組73例，對照組65例），試驗期間試驗組和對照組的不良事件發(fā)生率分別為34.25％和26.15％。兩個階段共有122例受試者接受rhTPO治療（試驗組73例，對照組49例），其中不良事件導(dǎo)致脫落者共4例，對照組2例次（肝功異常和口腔出血各1例次）；試驗組2例次（用藥9天Ⅱ度顱內(nèi)出血1例次，用藥1天Ⅳ度顱內(nèi)出血1例次），試驗組有1例腦出血死亡病例，經(jīng)研究者判斷與本品無關(guān)。
兩研究組接受rhTPO治療的122例受試者中與rhTPO治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生率分別為15.07％和4.08％。試驗組相關(guān)不良事件表現(xiàn)為輕度嗜睡2例次、輕度頭暈2例次、重度陣發(fā)性視野缺損1例次、輕度過敏樣反應(yīng)1例次、輕度皮疹1例次、輕度無力2例次、輕度腹瀉1例次、輕度高血壓2例次及注射部位輕度疼痛2例次；對照組相關(guān)不良事件表現(xiàn)為中度蕁麻疹和輕度下肢痛各1例次。rhTPO對血紅蛋白、白細胞計數(shù)、凝血功能的變化無明顯影響。
糖皮質(zhì)激素治療無效ITP的臨床研究中rhTPO相關(guān)不良反應(yīng)（例次/％）

1、本品過量應(yīng)用或常規(guī)應(yīng)用于特異體質(zhì)者可造成血小板過度升高，必須在三甲醫(yī)院并在有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師指導(dǎo)下使用；
2、本品治療實體瘤化療后所致的血小板減少癥適用對象為血小板低于50×109/L且醫(yī)生認為有必要升高血小板治療的患者；
本品治療糖皮質(zhì)激素治療無效的特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）適用對象為血小板低于20×109/L或醫(yī)生認為有必要升高血小板治療的患者；即使應(yīng)用本品治療，病人也應(yīng)繼續(xù)避免可能增加出血風(fēng)險的狀況或者藥物的應(yīng)用。
3、本品實體瘤化療后所致的血小板減少癥應(yīng)在化療結(jié)束后6~24小時開始使用；
4、骨髓網(wǎng)硬蛋白形成和骨髓纖維化風(fēng)險：文獻報道，國外同類制劑（Nplate）可增加骨髓內(nèi)網(wǎng)狀纖維沉積出現(xiàn)或加重的風(fēng)險。臨床研究也并未排除骨髓纖維化伴隨細胞減少癥出現(xiàn)的風(fēng)險，應(yīng)用本品前對外周血涂片進行仔細檢查以建立細胞形態(tài)異常的基線水平。應(yīng)用過程中建議定期檢查外周血涂片和血常規(guī)，以便發(fā)現(xiàn)新的細胞形態(tài)異常或原有的細胞形態(tài)異常加重（如淚滴形和有核紅細胞、幼稚白細胞或血細胞減少）。如果病人出現(xiàn)上述情況，應(yīng)中止本品治療并考慮進行骨髓穿刺，包括纖維染色。
5、停藥后血小板減少癥的惡化：國外同類制劑文獻報道，停藥后可能會發(fā)生比治療前更嚴重的血小板減少癥。血小板減少癥惡化會增加病人出血的風(fēng)險，特別是在病人在應(yīng)用抗凝及抗血小板藥物治療過程中的停藥。這種血小板減少癥惡化可在14天內(nèi)緩解。建議停藥后每周進行一次包括血小板計數(shù)在內(nèi)的血常規(guī)檢查至少兩周，并針對惡化后的血小板減少癥根據(jù)現(xiàn)行治療指南考慮修訂治療方案。
6、并發(fā)血栓形成/血栓栓子：血小板計數(shù)的過度升高可能會導(dǎo)致并發(fā)血栓形成/血栓栓子。過量或錯誤使用本品可能會使血小板計數(shù)升高到可導(dǎo)致并發(fā)血栓形成/血栓栓子的水平。為了使發(fā)生血栓形成/血栓栓子的風(fēng)險降到最低，在應(yīng)用本品時不應(yīng)試圖使血小板計數(shù)達到正常值。
7、對低反應(yīng)性或不能維持血小板應(yīng)答者應(yīng)進一步查找誘發(fā)因素，包括本品的中和抗體或者骨髓纖維化。如果血小板計數(shù)不能升高到足以避免臨床重癥出血的水平，請停藥。對本品臨床研究中的74名患者（包括ITP患者和腫瘤患者）的檢查結(jié)果顯示3例（4％，3/74）出現(xiàn)1:5滴度的抗TPO抗體，無中和作用。
8、惡性腫瘤和惡性腫瘤惡化：本品對造血細胞表面的TPO受體的刺激可能會增加惡性血液病的發(fā)生風(fēng)險。除治療糖皮質(zhì)激素治療無效的特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）外，本品不用于治療脊髓發(fā)育不良綜合征（MDS）或者其他原因引起的血小板減少癥。
9、使用本品過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，一般應(yīng)隔日一次，密切注意外周血小板計數(shù)的變化，血小板計數(shù)達到所需指標時，應(yīng)及時停藥。在用藥之前，用藥過程中以及用藥之后的隨訪中監(jiān)測包括血小板計數(shù)和外周血涂片在內(nèi)的血常規(guī)。在應(yīng)用本品前檢查外周血分類，建立紅細胞和白細胞異常形態(tài)的基線水平。定期檢查血常規(guī)，包括血小板計數(shù)和外周血涂片。停藥后定期監(jiān)測至少兩周。

1．Ⅰ期臨床研究
Ⅰ期27例正常人接受單次皮下注射給藥耐受試驗，給藥劑量分為75U/kg、150U/kg、300U/kg和600U/kg4組，每組例數(shù)分別為3、6、9、9。單次皮下注射rhTPO有劑量依賴性升血小板作用，在150U/kg~600U/kg劑量下，平均比給藥前升高24％~52％，個別受試者升高100％。血小板計數(shù)于給藥后第10~14天升至高峰，給藥后21天時基本回落至給藥前水平。1例出現(xiàn)一過性低熱和乏力，1例出現(xiàn)嗜睡，均自然消退。1例一過性ALT和AST輕度升高，一周后恢復(fù)正常。Ⅰ期7例血液腫瘤患者接受連續(xù)皮下注射給藥耐受試驗，給藥劑量為每次300U/kg，每日一次，連續(xù)7~14天。受試者的血小板計數(shù)出現(xiàn)不同程度升高，約在開始給藥的第14~28天達到高峰。1例受試者于給藥的第7天出現(xiàn)右脛骨疼痛，對癥處理兩天后疼痛緩解，后續(xù)給藥期間未再出現(xiàn)疼痛。1例一過性ALT和AST輕度升高，一周后恢復(fù)正常。
2．Ⅱ期臨床研究
62例接受化療的實體腫瘤患者采用隨機交叉自身對照方法，治療周期于化療結(jié)束后6~24小時皮下注射rhTPO300U/kg，每日一次，療程7~14天，對照周期化療后不注射rhTPO作為自身對照。治療周期與對照周期化療后血小板下降的最低值分別為61±51×109/L和48±35×109/L（P<0.05），化療后血小板計數(shù)恢復(fù)后的最高值分別為260±164×109/L和152±81×109/L（P<0.001），化療后血小板恢復(fù)至≥75×109/L的中位天數(shù)分別為14天和18天（P<0.001）。rhTPO不良反應(yīng)少而輕微，2例患者出現(xiàn)與rhTPO相關(guān)的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥后發(fā)熱，最高可達38.8℃，可自然消退或結(jié)束用藥后體溫恢復(fù)正常。rhTPO對化療后血紅蛋白、紅細胞計數(shù)和白細胞計數(shù)的恢復(fù)無影響，對血小板形態(tài)、血小板聚集功能和肝腎等臟器的功能無顯著影響。7例患者在用藥周期接受了抗rhTPO抗體動態(tài)檢測，1例患者在rhTPO給藥起第14天血清中測出低滴度（1:5）抗體，未發(fā)現(xiàn)對rhTPO升高血小板的作用造成影響。
3．Ⅲ期臨床研究
在多中心Ⅲ期臨床試驗的311例受試者中，92例接受化療后血小板減少的實體腫瘤患者采用隨機交叉自身對照方法，治療周期于化療結(jié)束后6~24小時皮下注射rhTPO300U/kg，每日一次，療程7~14天，對照周期化療后不注射rhTPO作為自身對照。治療周期與對照周期化療后血小板下降的最低值分別為66±41×109/L和55±27×109/L（P<0.001），化療后血小板計數(shù)恢復(fù)后的最高值分別為266±126×109/L和146±56×109/L（P<0.001），化療后血小板恢復(fù)至≥75×109/L的中位天數(shù)分別為11天和16天（P<0.001）。結(jié)果顯示，化療后血小板減少時，rhTPO能明顯升高血小板計數(shù)，減輕血小板下降的最低值，加快血小板計數(shù)的恢復(fù)。92例實體瘤患者中有42例對照周期化療后血小板明顯降低（低于50×109/L），對該組的統(tǒng)計結(jié)果顯示，用藥周期與對照周期化療后血小板下降的最低值中位數(shù)分別為50×109/L和32×109/L（P<0.001），化療后血小板計數(shù)恢復(fù)后的最高值中位數(shù)分別為204×109/L和114×109/L（P<0.001），化療后血小板低于50×109/L的中位數(shù)分別為1天和6天（P<0.001）。Ⅲ期臨床試驗中相關(guān)不良反應(yīng)見[不良反應(yīng)]。
Ⅲ期臨床試驗研究結(jié)果
4．糖皮質(zhì)激素治療無效的特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）的臨床研究
在多中心、隨機開放、空白對照試驗共納入140例受試者，將糖皮質(zhì)激素治療無效的患者（血小板計數(shù)≤20×109/L）按是否接受過脾切除進行分層隨機分組。該試驗共分兩個階段：前14天為第1階段，試驗組（rhTPO 達那唑）rhTPO1.0μg/kg（300U/kg）皮下注射，每日1次,療程14天。對照組（達那唑）在第一階段治療后（試驗開始14天后）若血小板計數(shù)仍≤20×109/L可在第二階段加用rhTPO治療，劑量和方法與試驗組相同。結(jié)果顯示，根據(jù)第二屆全國血液學(xué)學(xué)術(shù)會議制定的ITP療效判斷標準中有效標準（即“顯效加有效，即血小板升至50×109/L以上或較原水平上升30×109/L，無或基本無出血癥狀”），第一階段(試驗開始的14天內(nèi))，試驗組rhTPO治療達顯效者（血小板計數(shù)升高至≥100×109/L）占38.36％，明顯高于對照組的7.94％（P=0.0002）。試驗組達良效者（血小板升至50×109/L或較原水平上升30×109/L以上）為21.92％，與對照組（28.57％）相當(dāng)。試驗組近期有效率（顯效 良效）達到60.27％，明顯高于對照組的36.51％（P=0.0104）。
其他指標顯示，試驗組血小板計數(shù)的最高值為113.73±155.26（×109/L），升高值（最高值－基線值）為101.23±155.81（×109/L），均顯著高于對照組的43.78±55.67（×109/L）和33.31±55.54（×109/L）（P=0.0060）。試驗組rhTPO治療14天內(nèi)血小板計數(shù)值的曲線下面積中位數(shù)達到492.50，明顯高于對照組的229.25（P=0.0000）。試驗組25％患者達到有效的時間為7天，對照組為10天。
亞組分析顯示，未接受脾切除受試者（FAS集64：55）試驗組有效率為57.81％，對照組為32.37％，兩組間差異顯著。接受脾切除受試者（FAS集8：9）因例數(shù)較少無法評價。對于基線小于10×109/L的受試者，試驗組有效率（FAS）為54.05％（20/37），對照組為34.48％（10/29）；對于基線小于5×109/L的受試者，試驗組有效率（FAS）為45.45％（5/11），對照組為41.67％（5/12）。差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。
臨床試驗中rhTPO相關(guān)不良反應(yīng)請參見[不良反應(yīng)]部分

1、藥理
血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核細胞生長及分化的內(nèi)源性細胞因子，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細胞的增殖和多倍體巨核細胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數(shù)目。重組人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重組技術(shù)由中國倉鼠卵巢細胞表達，經(jīng)提純制成的全長糖基化血小板生成素，與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用。
一次大劑量60Coγ射線全身照射獼猴造成骨髓抑制模型后，分別皮下注射rhTPO150U/Kg、600U/Kg和人血白蛋白20μg/Kg，每日一次，連續(xù)給藥20天。實驗結(jié)果顯示，rhTPO使低谷期的血小板計數(shù)平均值升高，處于低值的時間縮短，并使骨髓抑制低谷期的外周血小板聚集率升高。其最低有效劑量為每日150U/Kg。
Balb/c系小鼠腹腔注射卡鉑150mg/kg造成血小板減少模型，經(jīng)腹腔分別給予rhTPO1.1×102U、1.1×103U、1.1×104U/kg及生理鹽水，每日一次，連續(xù)給藥10天后，rhTPO1.1×103U/kg以上各劑量組能明顯減緩卡鉑所致血小板數(shù)下降。
具有巨核細胞抗原表達的HEL和DAMI細胞系及正常人骨髓細胞的體外培養(yǎng)體系中，加入rhTPO能特異地提高巨核細胞系和正常人骨髓單個核細胞CD41抗原的表達，并且促進巨核細胞集落（CFU-Meg）形成。
2、毒理
（1）急性毒性：rhTPO1.35×105U/kg和2.25×105U/kg（相當(dāng)于臨床推薦給藥劑量的900和1500倍）分別給予大鼠和小鼠尾靜脈緩慢注射，給藥后即刻及14天內(nèi)動物未出現(xiàn)毒性反應(yīng)和死亡。內(nèi)臟病理組織學(xué)檢查未見異常。此外，給大鼠和小鼠背部皮下注射rhTPO1.8×105U/kg和4.5×105U/kg（相當(dāng)臨床推薦劑量1200和3000倍），給藥后動物無明顯毒性反應(yīng)。觀察14天動物未出現(xiàn)毒性反應(yīng)和死亡。病理組織學(xué)檢查各主要臟器未見異常。
（2）慢性毒性：Wistar系大鼠經(jīng)皮下注射rhTPO連續(xù)35天，劑量為1.5×104U/kg、7.5×103U/kg和1.5×103U/kg（分別相當(dāng)臨床推薦用藥劑量的100倍、50倍和10倍），兩組對照組分別注射0.5％人血白蛋白和生理鹽水。大鼠的一般狀況、飼料的利用率、白細胞分類、凝血時間、尿常規(guī)及病理組織學(xué)檢查結(jié)果表明，rhTPO各組與對照組在不同時間點均無顯著性差別。給藥三周后，末梢血小板總數(shù)隨給藥周數(shù)增加持續(xù)顯著下降，且劑量高組下降更顯著。停藥后高、中劑量組骨髓巨核系恢復(fù)緩慢。說明高、中劑量組給藥兩周后產(chǎn)生明顯蓄積毒性。低劑量組給藥四周時產(chǎn)生蓄積毒性，但停藥兩周能明顯恢復(fù)至給藥前水平，且骨髓巨核系也明顯恢復(fù)正常。rhTPO 1.5×103U/kg應(yīng)視為大鼠皮下給藥無明顯毒副作用的劑量。
24只獼猴皮下分別注射rhTPO 9×102U/kg、1.8×103U/kg、5.4×103U/kg（分別相當(dāng)臨床推薦用藥劑量的6倍、12倍、36倍）、0.5％人血白蛋白、生理鹽水，給藥30天至停藥28天觀察結(jié)果表明，雌雄獼猴一般狀況、食欲、體重、體溫、血清十項生化和尿十項檢測、心電圖和病理組織學(xué)檢查在各組中無明顯差別。其中中、高劑量給藥30天引起獼猴由給藥早期末梢血小板總數(shù)急劇增加至給藥后血小板總數(shù)急劇減少，且血小板總數(shù)恢復(fù)緩慢。表明大劑量、長時間連續(xù)給藥在促進血小板急劇生成后，引起獼猴巨核系生成血小板障礙。低劑量組連續(xù)給藥30天對獼猴沒有產(chǎn)生明顯蓄積毒性。rhTPO 9×102U/kg應(yīng)視為對獼猴無明顯毒副作用的劑量。
（3）致突變毒性：rhTPO對NIH系小鼠骨髓多染紅細胞無誘發(fā)微核率升高的作用。rhTPO 3×103U、1.5×103U、7.5×102U、3.8×102U、1.9×102U 5個劑量組均不誘發(fā)鼠傷寒沙門氏菌基因突變。rhTPO在2.4×104U/ml劑量下對人二倍體細胞沒有致染色體畸變作用。本品在常規(guī)微核試驗、Ames試驗和染色體試驗的結(jié)果均為陰性。

正常人單次皮下注射rhTPO藥代動力學(xué)研究：受試者隨機分為150U/Kg、300U/Kg、600U/Kg三個劑量組，每組8例，共24例，結(jié)果顯示在體內(nèi)的吸收與消除過程基本符合線性動力學(xué)特征，三個劑量組的T1/2Ka分別為2.5±1.1h、3.2±2.6h和4.2±2.4h，Tmax分別為9.0±1.9h、10.8±2.4h和11.8±5.4h。rhTPO消除比較緩慢，體內(nèi)半衰期較長。三個劑量組消除半衰期相近，分別為46.3±6.9h、40.2±9.4h、38.7±11.9h。
多次皮下注射rhTPO藥代動力學(xué)研究：8名患者分為隔日給藥組（隔日皮下注射rhTPO1.0μg/kg，相當(dāng)于300U/Kg，共7次）和每日給藥組（每日皮下注射rhTPO1.0μg/kg，相當(dāng)于300U/Kg，共14天）兩組，每組4例。隨給藥次數(shù)的增加，每個受試者的血藥濃度隨之升高，隔日給藥組和每日給藥組的谷濃度（Cmin）分別在5次和7次給藥后達到穩(wěn)態(tài)水平，穩(wěn)態(tài)Cmin分別為1637±969pg/ml和2906±1736pg/ml。兩組的峰濃度（Cmax）的變化趨勢與谷濃度相似，穩(wěn)態(tài)峰Cmax分別為2135±1095pg/ml和4193±3436pg/ml。每個受試者第1次給藥后的AUC以及Tpeak和t1/2等藥代動力學(xué)參數(shù)與末次給藥后相比無明顯差異，即無時間依賴性的藥代動力學(xué)變化。多次皮下注射rhTPO，血藥濃度升高的水平與給藥的累積劑量正相關(guān)，在給藥14次內(nèi)，藥物在體內(nèi)無蓄積傾向。