腎臟移植
成人：對腎移植患者，推薦口服劑量為1g，bid（日劑量為2g）。雖然在臨床試驗中用過每次1.5g，bid（日劑量3g），且是安全和有效的，但在腎臟移植中并沒有效果上的優(yōu)勢。每天接受2g嗎替麥考酚酯 的患者在總的安全性上比接受3g的患者要好。
肝臟移植
成人肝臟移植患者推薦口服劑量為0.5-1g bid（每天劑量1-2g）。
在腎臟、心臟或肝臟移植后應(yīng)盡早開始口服嗎替麥考酚酯治療。食物對MPA AUC無影響，但使MPA Cmax下降40％。因此推薦嗎替麥考酚酯空腹服用。但是對穩(wěn)定的腎臟移植患者，如果需要嗎替麥考酚酯可以和食物同服。
肝功能異常的患者：伴有嚴重肝實質(zhì)病變的腎臟移植患者不需要做劑量調(diào)整。但是，其他原因的肝臟疾病是否需要做劑量調(diào)整不清楚（見[藥理毒理]和[藥代動力學(xué)]）。
對伴有嚴重肝實質(zhì)病變的心臟移植患者尚無數(shù)據(jù)。
老年人：合適的推薦劑量腎臟移植患者為1g bid，肝臟移植患者為0.5-1g bid（見[老年用藥]）。
劑量調(diào)整：
對于有嚴重慢性腎功能損害（腎小球濾過率小于25ml/min/1.73m2）的腎移植患者，在渡過了術(shù)后早期后，應(yīng)避免使用大于每次 1g，bid的劑量。而且這些患者需要嚴密觀察。腎移植后移植物功能延遲恢復(fù)的患者，無需調(diào)整劑量（見[藥理毒理]、[藥代動力學(xué)]和[注意事項]）。
嚴重慢性腎功能不全的患者同時接受心臟或肝臟移植的資料暫缺。如果潛在的益處大于潛在的危害，嚴重慢性腎功能不全的患者同時接受心臟或肝臟移植后可以使用嗎替麥考酚酯。
如果出現(xiàn)中性粒細胞減少（絕對中性粒細胞計數(shù)<1.3×103/μL），嗎替麥考酚酯應(yīng)暫?；驕p量，進行相應(yīng)的診斷性檢查和適當(dāng)?shù)闹委煟ㄒ奫注意事項]和[不良反應(yīng)]）。

與免疫抑制劑使用有關(guān)的不良反應(yīng)特征經(jīng)常難以建立，一方面是因為基礎(chǔ)疾病的存在，另一方面是因為其它多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用。
臨床試驗
在預(yù)防性腎臟，心臟和肝臟移植的排斥治療反應(yīng)過程中，使用驍悉聯(lián)合環(huán)孢霉素和皮質(zhì)類固醇激素的主要不良反應(yīng)包括腹瀉、白細胞減少癥、敗血癥以及嘔吐，而且有跡象表明存在著高頻率的某種類型的感染，例如，條件致病菌感染等，（見[注意事項]）。研究顯示，與驍悉靜脈注射給藥有關(guān)的不良反應(yīng)特征與在口服給藥中觀察到的相似。
使用驍悉治療難治性腎臟移植的排斥反應(yīng)的安全性特征與在三組對照中的，每日3克、預(yù)防腎臟排斥反應(yīng)的試驗中觀察到的特征相同。同接受靜注皮質(zhì)類固醇激素治療的患者相比，腹瀉和白細胞減少癥，伴隨貧血、惡心、腹痛、敗血癥、惡心和嘔吐、消化不良等不良反應(yīng)是主要的報道較多的不良事件。
惡性腫瘤
接受免疫抑制方案的患者，包括合并藥物的患者，接受驍悉作為部分免疫抑制的患者，發(fā)生淋巴瘤和惡性腫瘤的危險性增加，尤其是皮膚發(fā)生的危險性增加（見[注意事項]）。
在對腎臟，心臟和肝臟移植隨訪至少1年的患者進行的對照臨床試驗中，接受驍悉治療（2g或者3g每日）聯(lián)合其它免疫抑制劑治療的患者，在0.4％至1％發(fā)生淋巴增殖性疾病或者淋巴瘤。1.6％至3.2％的患者出現(xiàn)非黑色素瘤型皮膚癌；0.7％至2.1％的患者出現(xiàn)其它類型的惡性腫瘤。在腎臟和心臟移植的患者的3年安全性資料當(dāng)中，惡性腫瘤的發(fā)病率與1年的資料相比，并沒有發(fā)生任何意外的改變。肝臟移植患者均隨訪了1年以上，3年以下。
在治療難治性腎移植的對照試驗中，平均隨訪為期42個月的淋巴瘤率為3.9％。
條件致病菌感染
所有移植患者的條件致病菌感染的風(fēng)險都增高，風(fēng)險隨免疫抑制負荷增加而加大（見[注意事項]）。在接受驍悉（2g或者3g每日）與接受其它免疫抑制劑治療縣城至少隨訪1年的腎臟（2g數(shù)據(jù)），心臟和肝臟移植患者當(dāng)中進行了對照臨床試驗，最常見的條件致病菌感染是皮膚黏膜念珠菌病，巨細胞病毒血癥/綜合征和單純皰疹病毒感染。其中巨細胞病毒血癥/綜合征的患者比例占13.5％。
兒童（年齡在3個月到18周歲之間）
在對100名3個月至18周歲之間的兒科患者進行的臨床研究中，給予600mg/m2嗎替麥考酚酯每日兩次口服以后，出現(xiàn)的不良藥物反應(yīng)的類型和頻率，在整體上與給予1克驍悉每日兩次口服的成人患者中觀察到的不良反應(yīng)都是相似的。但是，以下在兒童當(dāng)中出現(xiàn)的頻率≥10％的治療－相關(guān)的不良事件，與成人中出現(xiàn)的治療相關(guān)不良事件的頻率相比，在兒科人群特別是在6周歲以下的兒童當(dāng)中更加常見，包括：腹瀉，白細胞減少癥，敗血癥，感染以及貧血。
老年患者（≥65周歲）
同年輕人相比，老年人，尤其是接受本品作為聯(lián)合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染（包括巨細胞病毒屬組織侵入病）、可能的胃腸出血和肺水腫的危險增加（見[注意事項]）。
下列為驍悉口服給藥的安全性特征
在一項預(yù)防腎臟移植排斥的對照試驗，一項對照心臟移植試驗，和一項對照肝臟移植試驗（3項試驗，2g和3g的數(shù)據(jù)）中，用驍悉治療的患者≥10％和3－＜10％報告的不良事件如下表所示。
下列為驍悉靜脈內(nèi)注射給藥的安全性特征
研究顯示與驍悉靜脈注射給藥有關(guān)的不良反應(yīng)特征與在口服給藥中觀察到的特征相似。由于周圍靜脈輸液引起的不良事件主要是靜脈炎和血栓形成，用靜注驍悉治療的患者觀察到兩者的發(fā)生率都是4％。
成人驍悉治療臨床試驗中與環(huán)孢霉素和皮質(zhì)類固醇激素并用時≥10％和3－＜10％患者報告的不良事件
*（總計n=1，483）**（總計n=578）***（總計n=564）
在上述研究腎臟移植排斥反應(yīng)的預(yù)防的三組對照試驗當(dāng)中、接受2克每日驍悉治療的患者的安全性特征在總體上優(yōu)于接受3克驍悉治療的患者。
上市后的經(jīng)驗
消化系統(tǒng)：結(jié)腸炎（有時由巨細胞病毒屬引起）、胰腺炎、小腸絨毛萎縮的個別病例。
免疫抑制紊亂：嚴重的威脅生命的感染，例如腦膜炎和感染性心內(nèi)膜炎偶有報道，有證據(jù)表明一定類型的感染如結(jié)核和非典型分枝桿菌感染有較高的發(fā)生率。
在使用驍悉治療的患者中報告的進行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）病例中有患者死亡，報告的病例一般具有PML的危險因素，包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺損。
在使用本品治療的患者中有BK 病毒相關(guān)性腎病的報道。這種感染可能造成嚴重的后果，有時可致腎移植物丟失。
在接受驍悉聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患者中，有報道發(fā)生單純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）。
先天性疾病：在懷孕期間聯(lián)合應(yīng)用嗎替麥考酚酸酯和其它免疫抑制劑的孕婦的新生兒上有先天性畸形包括耳畸形的報道。
本品上市后的其他不良反應(yīng)同在對照的腎臟，心臟和肝臟移植研究中的不良反應(yīng)相似。

接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯(lián)合用藥，接受嗎替麥考酚酯作為部分免疫抑制治療，發(fā)生淋巴瘤及其它惡性腫瘤的危險性增加，尤其是皮膚（見[不良反應(yīng)]）。危險性與免疫抑制的強度和療程有關(guān)，而與特定的免疫抑制劑無關(guān)。
由于患者發(fā)生皮膚癌的危險性增加，應(yīng)通過穿防護衣或含高防護因子的防曬霜來減少暴露于陽光和紫外線下。
應(yīng)告知接受驍悉治療的患者，在出現(xiàn)任何感染癥狀，意外青腫，出血或其他骨髓抑制表征時立即匯報。
免疫系統(tǒng)的過度抑制可增加對感染的易感性，包括機會致病性感染，致死感染和敗血癥。這種感染包括潛伏病毒如多瘤病毒的再激活如乙肝或丙肝病毒的再激活，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制劑治療的肝炎病毒攜帶者因乙肝或丙肝病毒再激活引發(fā)肝炎的病例報道。
在使用本品治療的患者中報告的與JC 病毒相關(guān)的進行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）病例中有患者死亡，報告的病例一般具有PML 的危險因素，包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺損。對于免疫抑制患者，醫(yī)生應(yīng)考慮對報告有神經(jīng)癥狀的患者采取PML 鑒別診斷，還應(yīng)該考慮將神經(jīng)病學(xué)家的會診意見作為臨床指征。
在腎移植后使用本品治療的患者中有BK 病毒相關(guān)性腎病的報道，這種感染可能造成嚴重的后果，有時可致腎移植物丟失。對病人進行監(jiān)測有助于發(fā)現(xiàn)其罹患BK 病毒相關(guān)性腎病的風(fēng)險。有發(fā)生BK 病毒相關(guān)性腎病跡象的患者應(yīng)考慮降低其免疫抑制劑的用量。
在每日接受 3g 本品治療的腎移植患者、心臟移植患者和肝移植患者中，分別有2.0％、2.8％、3.6％患者出現(xiàn)嚴重嗜中性粒細胞減少癥[嗜中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC） <0.5 × 103/?L]（見[不良反應(yīng)]）。接受本品治療的患者應(yīng)監(jiān)控嗜中性粒細胞減少癥的出現(xiàn)情況（見[注意事項]：實驗室檢驗）。嗜中性粒細胞減少癥的出現(xiàn)可能與本品自身有關(guān)，也可能與合用藥物、病毒感染或組合原因等有關(guān)。如果出現(xiàn)嗜中性粒細胞減少癥（ANC <1.3 × 103/?L），應(yīng)中斷本品給藥，或降低劑量，完成適宜的診斷性檢驗，同時給予患者適當(dāng)治療（見[用法用量]）。觀察到預(yù)防腎移植、心臟移植或肝移植排異反應(yīng)患者最常出現(xiàn)嗜中性粒包減少癥的時間是移植后 31~180 天。
在接受本品聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患者中，有報道發(fā)生單純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）。嗎替麥考酚酯導(dǎo)致PRCA 的機理尚不清楚；其他免疫抑制劑作為聯(lián)合應(yīng)用藥物在免疫抑制治療中引起PRCA 的相關(guān)作用也尚不清楚。在一些病例中，隨著驍悉劑量的減小或中止，發(fā)現(xiàn)PRCA 是可逆的。然而，對于移植患者，降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥風(fēng)險。
注意：驍悉注射液不得通過靜脈快速注射或推注給藥。
患者應(yīng)被告知在驍悉治療中進行疫苗接種可能效果欠佳。而且應(yīng)當(dāng)避免使用減毒活疫苗（見[藥物相互作用]）。流感疫苗接種是有益的。流感疫苗接種時，處方者應(yīng)當(dāng)參考國家指南。
嗎替麥考酚酯同消化系統(tǒng)副反應(yīng)的發(fā)生率增高有關(guān)，包括較多的腎腸道潰瘍、出血、穿孔，所以嗎替麥考酚酯應(yīng)慎用于有活動性嚴重消化系統(tǒng)疾病的患者。
理論上講，因為嗎替麥考酚酯是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，應(yīng)避免用于罕見的次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）遺傳缺陷的患者，如萊－尼綜合征和Kelley-Seegmiller綜合征。
不推薦嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤聯(lián)合使用，因為兩者都可能引起骨髓抑制，聯(lián)合給藥沒有進行臨床研究。
考來烯胺會明顯降低MPA AUC，當(dāng)嗎替麥考酚酯與其他會干擾腸肝的循環(huán)的藥物聯(lián)合使用時應(yīng)當(dāng)注意，因為這些藥物可能會降低嗎替麥考酚酯的療效。
因此腎臟移植患者應(yīng)避免使用大于1g bid的劑量，且需嚴密觀察。
出現(xiàn)移植物功能延遲的患者中并不需要進行劑量調(diào)整，但患者應(yīng)被密切監(jiān)測。沒有嚴重腎功能衰竭的心臟或者肝臟移植患者數(shù)據(jù)。
與年輕人相比，老年患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險更高（見[不良反應(yīng)]）。
本品口服混懸液含有甜味劑，可產(chǎn)生苯基丙氨酸（相當(dāng)于每5mL口服混懸液2.78mg）。因此，苯丙酮尿癥的患者應(yīng)慎用驍悉口服混懸液。
患者信息
·為患者出示完整給藥說明，同時告知患者淋巴增生性疾病和某些其他惡性腫瘤的風(fēng)險可能增加。
·告知患者，在接受本品治療期間，需要患者反復(fù)接受實驗室檢驗。
·告知育齡婦女，當(dāng)在懷孕期間使用本品時，可能在前 3 個月內(nèi)增加流產(chǎn)風(fēng)險，還增加出生缺陷風(fēng)險，他們必須采取有效避孕措施。
·與育齡女性患者商討懷孕計劃。
在開始接受本品前 4 周內(nèi)，育齡婦女必須采取高效避孕措施（同時采取兩種措施），當(dāng)本品停止治療后 6 周內(nèi)，還必須繼續(xù)采取避孕措施（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
計劃懷孕患者不應(yīng)接受本品治療，除非采用其他免疫抑制劑不能成功治療。
實驗室檢驗
在治療的第一個月，應(yīng)每周完成一次全血細胞計數(shù)，在治療的第二個月和第三個月內(nèi)，應(yīng)每月完成兩次檢驗，然后至一年時每月完成一次檢驗。

致畸效應(yīng)：妊娠分類 D（FDA 分類）
在動物生殖毒理學(xué)研究中，當(dāng)無母體毒性情況下，胎兒吸收和畸形的發(fā)生率升高。根據(jù)體表面積轉(zhuǎn)換，雌性大鼠和雌性兔子接受的嗎替麥考酚酯（MMF）劑量相當(dāng)于腎移植和心臟移植患者所接受人用劑量的 0.02~0.9 倍。在大鼠子代中發(fā)生的畸形包括無眼、無下頜和腦積水。在兔子子代中發(fā)生的畸形包括心臟異位、腎臟異位、膈疝和臍疝。
當(dāng)將 MMF 給予孕婦時，可能對胎兒造成致命性傷害。在妊娠期間使用 MMF 與前三個月流產(chǎn)風(fēng)險升高、先天性畸形風(fēng)險升高等相關(guān)，特別是外耳和其他面部異常（包括腭裂和唇裂）及四肢遠端、心臟、食道和腎臟異常等。孕婦應(yīng)當(dāng)避免使用本品，除非對胎兒的潛在益處大于潛在風(fēng)險。
育齡婦女在開始治療前 1 周內(nèi)，血清或者尿液妊娠試驗應(yīng)當(dāng)陰性，敏感度至少為 50 mIU/mL。建議醫(yī)師在取得妊娠試驗陰性報告之前，不要開始本品治療。
患者在開始本品治療之前，在治療期間以及中止治療后 6 周都必須采取有效的避孕措施，這也包括有不育癥病史的患者，已行子宮切除術(shù)的患者無需避孕。除非采取節(jié)制的方法，否則患者必須同時采取兩種可靠的避孕方法（見[藥物相互作用]）。如果在治療過程中懷孕，醫(yī)生和患者應(yīng)討論是否要繼續(xù)懷孕。
哺乳
對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)本藥可從乳汁中分泌。但尚不知在人類中是否會分泌到母乳中。由于很多藥物可分泌到乳汁中，并且此藥對哺乳的新生兒可產(chǎn)生潛在的嚴重不良反應(yīng)，因此應(yīng)根據(jù)此藥對乳母的重要性，決定中止哺乳或停藥。

阿昔洛韋：同時服用嗎替麥考酚酯和阿昔洛韋，MPAG和阿昔洛韋的血漿濃度均較單獨用藥時有所升高。由于腎功能不全時，MPAG血漿濃度升高，阿昔洛韋濃度也升高，所以兩種藥物競爭從腎小管分泌的潛在性的存在，使兩種藥物的血漿濃度可能進一步升高。
抗酸藥和質(zhì)子泵抑制劑（PPI）：同時服用本品和抗酸藥（如氫氧化鎂和氫氧化鋁）或質(zhì)子泵抑制劑（包括蘭索拉唑和泮托拉唑）時，可以觀察到嗎替麥考酚酸（MPA）暴露量降低。但對比同時服用質(zhì)子泵抑制劑的患者和未同時服用質(zhì)子泵抑制劑的患者，其移植排斥率或移植失敗率無顯著差異?；谶@些數(shù)據(jù)，可將這一結(jié)果外推至所有抗酸藥，因為在同時服用本品和氫氧化鎂或氫氧化鋁時，MPA 暴露量的降低比同時服用本品和 PPI 時輕微很多。
消膽胺：正常健康受試者，預(yù)先服用消膽胺4天，4g tid，單劑給藥嗎替麥考酚酯1.5g，MPA的AUC下降約40％。推薦嗎替麥考酚酯不和消膽胺或其他影響肝腸循環(huán)的藥物合用。
環(huán)孢菌素A：環(huán)孢菌素A（CsA）的藥代動力學(xué)不受嗎替麥考酚酯的影響。但在腎移植患者中，與聯(lián)合使用西羅莫司和類似劑量驍悉的患者相比，合并使用驍悉和環(huán)孢菌素A可將MPA降低30-50％。
更昔洛韋：根據(jù)推薦劑量的單劑口服麥考酚醣和靜注更昔洛韋的研究結(jié)果，和已知腎損傷對嗎替麥考酚酯（見[藥代動力學(xué)]和[注意事項]）與更昔洛韋藥代動力學(xué)的影響，預(yù)計這些試劑的聯(lián)合給藥（競爭腎小管分泌的機制）將導(dǎo)致MPAG和更昔洛韋濃度的增加。預(yù)計MPA藥代動力學(xué)沒有實質(zhì)性改變，也無需調(diào)整嗎替麥考酚酯的劑量。在腎損傷的患者當(dāng)中，嗎替麥考酚酯與更昔洛韋或者它的前藥，如纈更昔洛韋聯(lián)合給藥時，應(yīng)對其進行仔細監(jiān)視。
口服避孕藥：口服避孕藥的藥代動力學(xué)不受同服驍悉的影響。18例銀屑病的婦女連續(xù)3個月經(jīng)周期的研究表明，嗎替麥考酚酯（1g bid）與含有乙炔雌醇（0.02-0.04mg）和左炔諾孕酮（0.05-0.20mg），去氧孕烯（0.15mg）或孕二烯酮（0.05-0.10mg）的結(jié)合型口服避孕藥聯(lián)合給藥，黃體酮、LH和FSH的血清水平無顯著影響，暗示嗎替麥考酚酯對口服避孕藥的卵巢抑制功能可能無影響。
利福平：經(jīng)過劑量校正以后，在單心肺移植的患者合并利福平給藥時觀察到MPA的暴露（AUC0-12h）下降了70％。因此建議在合并使用此藥的時候，對MPA的暴露水平進行監(jiān)測，并相應(yīng)地調(diào)整驍悉的劑量，以維持臨床療效。
他克莫司：在接受肝臟移植的患者中，合并使用他克莫司和驍悉對MPA的AUC或Cmax沒有影響。最近在腎移植患者中進行的一項研究也觀察到了類似結(jié)果。
在腎移植患者中發(fā)現(xiàn)，驍悉不會改變他克莫司的濃度。
但是在肝臟移植患者中，給予他克莫司服用者多劑驍悉（1.5g，一天兩次）后，他克莫司的AUC大約增加20％。
甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑、氟哌酸和甲硝唑：單獨將驍悉與任何抗生素聯(lián)合使用未觀察到對MPA的全身暴露量產(chǎn)生影響。相反，給予單劑驍悉后，聯(lián)合使用氟哌酸和甲硝唑可以將MPA的AUC0-48降低30％。
環(huán)丙沙星和阿莫西林/克拉維酸：據(jù)報道，腎臟移植受者口服環(huán)丙沙星（或阿莫西林）和克拉維酸后，MPA 初始劑量濃度（谷值）在服藥當(dāng)天隨即降低54％。持續(xù)服用抗生素，這一作用有減弱的趨勢，停藥后該作用消失。初始劑量水平的改變可能并不能準確反映MPA的全身曝露量，因此尚不清楚這些觀察結(jié)果的臨床相關(guān)性。
其他相互作用：嗎替麥考酚酯與丙磺舒合用，在猴子試驗中可使血漿MPAG AUC升高3倍。因此，其他從腎小管分泌的藥物都可能與MPAG競爭，因此可使MPAG和其他通過腎小管分泌的藥物濃度升高。
在成人和兒童患者中，合并使用司維拉姆和驍悉可以使MPA的Cmax和AUC0-12分別降低30％和25％。這些數(shù)據(jù)表明，首選在服用驍悉后2小時應(yīng)用司維拉姆和其他鈣游離磷酸鹽結(jié)合劑，從而將其對MAP吸收的影響降至最低。
活疫苗：免疫反應(yīng)損傷的患者不應(yīng)當(dāng)使用活疫苗。對其他疫苗的抗體反應(yīng)也可能會減少。

多個隨機雙盲多中心的試驗研究了嗎替麥考酚酯和強地松、環(huán)孢素A聯(lián)合應(yīng)用對移植器官排斥反應(yīng)的安全性和有效性，其中腎移植試驗3個、心臟移植試驗1個和成人肝移植試驗1個。
一個隨機開放多中心注冊試驗研究了嗎替麥考酚酯和強地松、他克莫司合用預(yù)防肝移植器官排斥反應(yīng)的安全性和有效性。
腎臟移植
3個試驗中比較了2個劑量（1g bid和1.5g bid）的口服嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤對預(yù)防急性排斥事件的作用，均與環(huán)孢素A和強的松聯(lián)合應(yīng)用。其中1個試驗應(yīng)用抗胸腺球蛋白治療。試驗記錄了參加單位的位置，1個包括美國的14研究單位，1個包括了歐洲的20個研究單位，1個包括歐洲、加拿大和澳大利亞的21個研究單位。
主要的療效指標(biāo)是移植后最初6月內(nèi)治療失敗的每個治療組的患者比例，治療失敗定義為活檢證實的急性排斥反應(yīng)、發(fā)生死亡、移植物丟失或無活檢證實排斥反應(yīng)但因其他任何原因提前中斷研究。嗎替麥考酚酯與抗胸腺球蛋白治療（1個試驗）和環(huán)孢素A/強的松（所有3個試驗）聯(lián)合方案與下列治療方案進行了比較：1. 抗胸腺球蛋白/硫唑嘌呤/環(huán)孢素A/強的松，2. 硫唑嘌呤/環(huán)孢素A/強的松，3. 環(huán)孢素A/強的松。
嗎替麥考酚酯和環(huán)孢素A/強的松聯(lián)合方案能降低移植后最初6個月內(nèi)的治療失敗的發(fā)生率。下表總結(jié)了這些試驗的結(jié)果。這些表格顯示了治療失敗患者的比例，活檢證實的發(fā)生急性排斥反應(yīng)患者的比例，除死亡和移植物丟失且無活檢證實排斥反應(yīng)外的由于其他任何原因提前中斷研究的患者比例。提前中斷研究的患者要隨訪死亡和移植物丟失情況，累積死亡和移植物丟失發(fā)生率單獨總結(jié)。提前中斷研究的患者不隨訪終止研究后的排斥反應(yīng)的發(fā)生情況。嗎替麥考酚酯治療組除死亡和移植物丟失且無活檢證實排斥反應(yīng)外的由于其他任何原因提前中斷研究的患者比例高于對照組，在嗎替麥考酚酯3g/d組最高。因此急性排斥反應(yīng)的比例可能會偏低，尤其在嗎替麥考酚酯3g/d組。
12月時累積移植物丟失或死亡發(fā)生率總結(jié)如下。嗎替麥考酚酯治療在移植物丟失或患者死亡方面無優(yōu)勢。在數(shù)字上，3個試驗均表明嗎替麥考酚酯2g/d或3g/d治療組的患者臨床結(jié)果好于對照組，3個試驗中的2個表明嗎替麥考酚酯2g/d治療組的患者臨床結(jié)果好于3g/d治療組。所有治療組中提前終止治療的患者在移植物丟失和1年死亡率方面均較差。
兒童：
一項開放的安全性和藥代動力學(xué)研究在美國（9個中心）、歐洲（5個中心）和澳大利亞（1個中心）完成，100例兒童（3月-18歲）服用嗎替麥考酚酯口服混懸液600mg/m2 bid（最大至1g bid）和環(huán)孢素A/強的松預(yù)防腎臟的同種異體腎移植的排斥反應(yīng)。兒童患者可很好耐受嗎替麥考酚酯（見不良反應(yīng)），藥代動力學(xué)方面與成人口服嗎替麥考酚酯膠囊1g bid相類似（見臨床藥理學(xué)：藥代動力學(xué)）。各年齡組（3月-6歲、6-12歲和12-18歲組）的活檢證實的排斥反應(yīng)相類似。6月時總的活檢證實的排斥反應(yīng)比例與成人相類似。移植后12月時移植物丟失（5％）或死亡發(fā)生率（2％）與成人腎臟移植患者相似。
心臟移植：
一項關(guān)于心臟移植受體的雙盲隨機平行對照的多中心試驗在美國的20個中心、加拿大的1個中心、歐洲的5個中心和澳大利亞的2個中心完成。總共入組650例患者，其中72例未服用研究藥物，578例服用了研究藥物。患者服用嗎替麥考酚酯1.5g bid（n=289）或硫唑嘌呤1.5-3.0mg/kg/d（n=289），同時聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素A/強的松作為維持性免疫抑制治療。2個主要的療效指標(biāo)是：1.移植后最初的6月內(nèi)至少有一次心臟內(nèi)膜心肌活檢證實的排斥反應(yīng)同時合并有血液動力學(xué)障礙、再次移植或死亡的患者比例；2.移植后最初12月內(nèi)死亡或再次移植的患者比例 。提前退出治療的患者要隨訪6月內(nèi)的同種移植排斥發(fā)生率和12月內(nèi)的死亡率。
1.排斥反應(yīng)：有活檢證實同時合并有血液動力學(xué)障礙的排斥反應(yīng)在嗎替麥考酚酯治療組和硫唑嘌呤治療組之間無差別。
2.生存率：在12月內(nèi)死亡或再次移植方面嗎替麥考酚酯治療組至少不差于硫唑嘌呤治療組。（見下表）
肝臟移植
一項關(guān)于肝臟移植受體的雙盲隨機平行對照的多中心試驗在美國的16個中心、加拿大的2個中心、歐洲的4個中心和澳大利亞的1個中心完成?？偣踩虢M565例患者。根據(jù)試驗方案，患者先接受靜脈嗎替麥考酚酯1g bid至14天，然后接受口服嗎替麥考酚酯1.5g bid，或先接受靜脈硫唑嘌呤1-2mg/kg/d，然后口服硫唑嘌呤1-2mg/kg/d，同時聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素A/強的松作為維持性免疫抑制治療，實際上試驗中最初口服硫唑嘌呤的中位值是1.5mg/kg/d（范圍為0.3-3.8mg/kg/d），1年時的口服硫唑嘌呤的中位值是1.26 mg/kg/d（范圍為0.3-3.8mg/kg/d）。兩個主要的療效指標(biāo)是：1.移植后最初的6月內(nèi)有一次或多次活檢證實并需要治療的排斥反應(yīng)、死亡或再次移植的患者比例；2.移植后最初12月內(nèi)移植物丟失的患者比例。提前退出治療的患者要隨訪12月內(nèi)的同種移植排斥發(fā)生率和移植物丟失（死亡或再次移植）的發(fā)生率。
結(jié)果：與環(huán)孢素A/強的松聯(lián)合應(yīng)用，嗎替麥考酚酯較硫唑嘌呤更能降低6個月內(nèi)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率，而1年時的死亡和再移植的發(fā)生率相似。
一項關(guān)于肝臟移植受體的隨機、多中心、開放注冊試驗在中國的9個中心完成?？偣踩虢M64例平均年齡46歲的良性終末期肝病接受首次肝移植的患者。根據(jù)伯明翰大學(xué)外科130名肝移植病人臨床接受兩種不同的免疫抑制方案（嗎替麥考酚酯 低劑量他克莫司 糖皮質(zhì)激素和他克莫司 糖皮質(zhì)激素）的回顧性研究（論證了以他克莫司為基礎(chǔ)方案增加嗎替麥考酚酯能明顯減少同種異體肝移植急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率：嗎替麥考酚酯 低劑量他克莫司 糖皮質(zhì)激素組：26.0％，他克莫司 糖皮質(zhì)激素組：45.0％，并且能明顯減少他克莫司的劑量，以及能減少腎毒性的發(fā)生）的基礎(chǔ)上，設(shè)計本試驗方案，治療組患者31例接受嗎替麥考酚酯片劑0.5-1.0g 每日二次，同時聯(lián)合應(yīng)用他克莫司/強的松作為維持性免疫抑制治療（劑量的選擇，按照中國人群的臨床要求）；對照組患者33例聯(lián)合應(yīng)用他克莫司/強的松作為維持性免疫抑制治療。兩個主要的療效指標(biāo)是：1.評價以他克莫司為基礎(chǔ)方案增加本品（0.5-1.0g，二次/日，空腹，口服至12周）預(yù)防急性排斥的療效；2.觀察肝移植后12周內(nèi)急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率、程度。兩個次要的療效指標(biāo)是：1.急性排斥反應(yīng)中使用OKT3，ATG，ALG治療的患者人數(shù)；2.在研究過程中活檢證實為急性排斥反應(yīng)的次數(shù)。在12周研究過程中出現(xiàn)的急性排斥反應(yīng)數(shù)5例，占9.6％，均經(jīng)活檢證實， 其中治療組1例，屬輕度急排，占3.6％，對照組4例，2例屬輕度急排，1例中度急排，1例重度急排，占16.7％。5例急排中4例在甲基強的松龍沖擊，1例在增大他克莫司劑量的治療后得到緩解或控制。
結(jié)果：1.嗎替麥考酚酯對肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的預(yù)防有效：整個試驗入選64例患者，出現(xiàn)的急性排斥反應(yīng)數(shù)5例，對照組的急排發(fā)生率是治療組的4.6倍。2. 嗎替麥考酚酯沒有明顯的肝、腎毒性：在不良事件中，轉(zhuǎn)氨酶升高4例，治療組與對照組各2例，3例與他克莫司有關(guān)，4例均與嗎替麥考酚酯無關(guān)；治療組在術(shù)后4周轉(zhuǎn)氨酶水平顯著低于對照組，兩組的其他治療沒有差別；說明嗎替麥考酚酯對肝臟無明顯毒性，具有良好地保護術(shù)后早期移植肝的作用。兩組從血肌酐、尿素氮水平看，在各個時間段均無顯著性差異，也就是說，增加嗎替麥考酚酯后，不增加腎損害。3. 嗎替麥考酚酯可引起肝移植術(shù)后部分患者消化系統(tǒng)癥狀，但停藥后可消失：本試驗64人中24人出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀和體征（惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉、食欲不振、體重減輕、膽道并發(fā)癥），其中與藥物可能有關(guān)的主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉、食欲不振。這些癥狀在停用嗎替麥考酚酯或不需處理均緩解，無嚴重的后果。4.嗎替麥考酚酯未發(fā)現(xiàn)有致命性的副作用。

藥理作用
在實驗動物模型中已經(jīng)證實嗎替麥考酚酯能延長同種異體移植物的存活期（包括腎臟、心臟、肝臟、大腸、肢體、小腸、胰島和骨髓移植）。
嗎替麥考酚酯也能逆轉(zhuǎn)狗腎臟和大鼠心臟移植模型中的急性排斥反應(yīng)。在大鼠的主動脈和心臟同種移植模型和猿類心臟異種移植模型中嗎替麥考酚酯也能抑制增殖性動脈血管病。在這些實驗中，嗎替麥考酚酯為單獨使用或和其他免疫抑制劑合用。在動物模型中嗎替麥考酚酯表現(xiàn)出抑制免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，在鼠類的腫瘤移植模型中還可抑制腫瘤的生長和延長生存期。
嗎替麥考酚酯口服后可迅速吸收并水解為MPA的形式，是活性代謝產(chǎn)物。MPA是強效的、選擇性的、非競爭性和可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，因此能夠抑制鳥嘌呤核苷的從頭合成途徑使之不能形成DNA。因為T和B淋巴細胞的增殖嚴格依賴于嘌呤的從頭合成，而其他的細胞可以利用補救途徑，因此MPA有抑制淋巴細胞增殖的作用。MPA可以抑制有絲分裂原和同種特異性刺激物引起的T和B淋巴細胞增殖。MPA還可以抑制B淋巴細胞產(chǎn)生抗體。MPA可以抑制淋巴細胞和單核細胞糖蛋白的糖基化，而糖蛋白的糖基化是細胞與內(nèi)皮細胞粘附相關(guān)的，因此可抑制白細胞進入炎癥和移植物排斥反應(yīng)的部位。嗎替麥考酚酯不能抑制外周血單核細胞活化的早期反應(yīng)，如白介素-1和白介素-2的產(chǎn)生等，但可以抑制這些早期反應(yīng)所導(dǎo)致的DNA合成和增殖反應(yīng)。
毒理研究
在小鼠104周口服嗎替麥考酚酯致癌性研究中，每日達180mg/kg無致癌性。通過體表面積的差異校正，最大劑量是臨床推薦用于腎臟移植劑量（2g/d）的0.5倍，是心臟移植劑量（3g/d）的0.3倍。在大鼠104周口服嗎替麥考酚酯致癌性研究中，每日達15mg/kg無致癌性。通過體表面積的差異校正，最大劑量是臨床推薦用于腎臟移植劑量的0.08倍，是心臟移植劑量的0.05倍。雖然動物接受的劑量低于患者接受的劑量，但這是這些種屬動物能耐受的最大量，足以評價對人類的潛在危害（見[注意事項]）。
5個實驗評價了嗎替麥考酚酯潛在的遺傳毒性。嗎替麥考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶分析和體內(nèi)小鼠微核分析中顯示有遺傳毒性，在微生物突變分析、酵母菌基因轉(zhuǎn)化分析和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變分析中顯示無遺傳毒性。
嗎替麥考酚酯在20mg/kg/d時對雄性大鼠的生殖能力無影響。通過體表面積的差異校正，這個劑量是臨床推薦用于腎臟移植劑量的0.1倍，是心臟移植劑量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育研究中，在劑量為4.5mg/kg/d時母鼠未出現(xiàn)毒性反應(yīng)而F1代出現(xiàn)了畸形（主要是頭和眼）。通過體表面積的差異校正，這個劑量是臨床推薦用于腎臟移植劑量的0.02倍，是心臟移植劑量的0.01倍。對F1代或隨后后代的生殖和生育無影響。

口服或靜脈給藥后，嗎替麥考酚酯迅速并完全代謝為活性代謝產(chǎn)物MPA。藥物口服吸收迅速和基本完全吸收。MPA代謝為酚化葡萄糖醛麥考酚酸（MPAG）的形式，后者無藥理活性。原藥嗎替麥考酚酯在靜脈注射的過程中在身體中可以檢測到，注射停止或口服后很短時間（大約5分鐘）嗎替麥考酚酯的濃度低于可定量的下限（0.4μg/ml）。
吸收：在12例健康志愿者中口服嗎替麥考酚酯的平均絕對生物利用度相當(dāng)于靜注的94％（根據(jù)MPA的AUC）。在腎移植患者中多次給藥至每天3g時，MPA血漿濃度時間曲線下面積（AUC）表現(xiàn)為與劑量成比例的增高（見下述藥代動力學(xué)參數(shù)表）。
在腎移植患者每天用藥1.5g bid時，食物（27克脂肪，650大卡熱量）對吸收的程度無影響（根據(jù)MPA的AUC）。但食物使MPA的Cmax降低40％（見[用法用量]）。
分布：在12例健康志愿者中靜脈注射和口服的MPA的平均（±標(biāo)準差）表觀分布容積分別為3.6（±1.5）和4.0（±1.2）L/kg。在與臨床相應(yīng)的濃度，97％的MPA與血漿白蛋白結(jié)合。在穩(wěn)定期腎移植患者中MPAG正常濃度下，82％的MPAG與血漿白蛋白結(jié)合；但MPAG的濃度升高時（見于腎功能異常和腎移植術(shù)后移植物功能延遲的患者），因為MPAG和MPA競爭與白蛋白結(jié)合，MPA與白蛋白的結(jié)合下降。血和血漿的放射性濃度的平均比值約為0.6提示了MPA和MPAG沒有廣泛分布到血液的細胞成分。
在體外研究中評價了其他試劑對MPA與血清白蛋白或血漿蛋白結(jié)合的影響，水楊酸（在血清白蛋白中25mg/dL時）和MPAG（在血漿蛋白中≥460μg/mL時）可以增加游離MPA的比例。在超過臨床中能遇到的濃度時，環(huán)孢素A、地高辛、奈普生、強地松、心得安、免疫抑制劑、茶堿、甲苯磺丁脲和華法令均不能增加游離MPA的比例。MPA的濃度高達100μg/mL時對華法令、地高辛和心得安與蛋白結(jié)合無影響，但使茶堿的結(jié)合由53％降低到45％，使苯妥英鈉的結(jié)合由90％降低到87％。
代謝：口服或靜脈給藥后嗎替麥考酚酯完全代謝為活性產(chǎn)物MPA?？诜o藥后在全身吸收前就代謝為MPA。MPA主要通過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶形成酚化葡萄糖醛麥考酚酸（MPAG），后者不是藥理學(xué)上的活性成份。在體內(nèi)，MPAG通過肝腸循環(huán)被轉(zhuǎn)化成MPA。在健康志愿者口服嗎替麥考酚酯后尿中也可檢測到下列2-羥基乙基嗎啉成分：N-（2-羧基乙基）-嗎啉、N-（2-羥基乙基）-嗎啉和N端氧化的N-（2-羥基乙基）-嗎啉。
在服藥后6－12小時后可觀察到血漿MPA濃度的第二個峰值。同時服用消膽胺（4g，tid），可以使MPA的AUC大約降低40％（主要降低了AUC曲線的終末部分的藥物濃度）。這個現(xiàn)象提示了肝腸循環(huán)提高了MPA的血漿濃度。
腎功能不全患者的嗎替麥考酚酯的代謝物血漿濃度升高，MPA提高50％和MPAG提高3到6倍。
清除：只有少量以MPA形式從尿液中排出（不足劑量的1％，可忽略）?？诜派錁?biāo)記的嗎替麥考酚酯后，原有放射劑量可以完全回收，服用劑量的93％在尿中回收，6％在糞便中回收。大多數(shù)（約87％）藥量以MPAG的形式從尿液中排出。在臨床應(yīng)用的濃度下，MPA和MPAG通常不能通過血液透析清除。但是MPAG的血漿濃度升高（>100μg/mL）時少量MAPG可通過血液透析清除。膽酸結(jié)合劑，如消膽胺，通過影響藥物的肝腸循環(huán)可以降低MPA的曲線下面積（見[藥物過量]）。
MPA的半衰期和血漿清除率的平均值（±標(biāo)準差）在口服給藥分別為17.9（±6.5）小時和193（±48）mL/min，在靜脈給藥分別為16.6（±5.8）小時和177（±31）mL/min。
健康志愿者、腎臟移植、心臟移植和肝臟移植患者的藥代動力學(xué)：下面用平均值（±標(biāo)準差）來表明MPA的藥代動力學(xué)參數(shù)，包括健康志愿者嗎替麥考酚酯一次給藥的參數(shù)和腎臟移植、心臟移植和肝臟移植患者多次給藥的參數(shù)。腎臟移植、心臟移植和肝臟移植患者在移植后的早期（移植后40天內(nèi)）較移植后晚期（移植后3-6月）的MPA AUC大約低20-41％，平均Cmax低32-44％。
在腎臟移植患者剛移植后靜脈給予麥考酚酯（1g，2小時輸完，bid，連用5天）的MPA AUC較口服同樣劑量者高約24％。在肝臟移植患者中靜脈給予嗎替麥考酚酯1g bid，隨后給予口服1.5g bid的MPA AUC的平均值與腎臟移植后給予1g bid相似。
AUC(0-12h)的數(shù)值是從4小時取樣的數(shù)據(jù)中推斷得到的，2片500mg的片劑與4片250mg的片劑生物等效。
特殊人群的藥代動力學(xué)：下面用平均值（±標(biāo)準差）來表明在腎功能或肝功能異常的非移植患者單次口服嗎替麥考酚酯的MPA的藥代動力學(xué)參數(shù)。
腎功能不全的患者
在一個單劑研究中口服膠囊或靜脈40min給藥，嚴重慢性腎功能不全的志愿受試者（腎小球濾過率（GFR）小于25ml/min/1.73m2）的血漿MPA的AUC比正常健康志愿者（GFR>80mL/min/1.73m2）高75％。而且單次服用后，嚴重腎功能不全的志愿受試者MPAG的AUC比正常健康志愿者高3－6倍，這與我們已知的MPAG由腎臟消除一致。MPAG長期增高的安全性尚無數(shù)據(jù)。
嚴重慢性腎功能不全者（GFR小于25ml/min/1.73m2）單次靜脈給藥1g的血漿MPA AUC為62.4(±19.3)μg.h/mL（n=4）。對嚴重慢性腎功不全患者，多劑量嗎替麥考酚酯的代謝情況尚未研究（見[注意事項]：一般事項和[用法用量]）。
腎移植術(shù)后移植物功能延遲的患者平均MPA的AUC（0-12h）與那些移植物功能正常的術(shù)后患者相類似。在出現(xiàn)移植物功能延遲的患者中有可能出現(xiàn)短暫的血漿MPA游離比例增高或濃度升高，但在出現(xiàn)移植物功能延遲的患者中并不需要進行劑量調(diào)整。腎移植術(shù)后移植物功能延遲的患者平均MPAG的AUC（0-12h）與那些移植物功能正常的術(shù)后患者相比高2－3倍（見[注意事項]：一般事項和[用法用量]）。
在8例腎移植后原發(fā)性移植物無功能的患者中，28天多次給藥后血漿MPAG的濃度累積到6-8倍，MPA的濃度累積到1-2倍。
嗎替麥考酚酯的藥代動力學(xué)并不因血液透析而改變。血液透析通常不能清除MPA和MPAG。但是MPAG的血漿濃度升高（>100μg/mL）時少量MAPG可通過血液透析清除。
肝功能不全患者
18例酒精性肝硬化和6例健康志愿者參加了單次劑量（1g 口服）的研究，結(jié)果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的藥代動力學(xué)參數(shù)相似，提示了肝臟對MPA的葡萄糖醛酸化過程相對不受肝實質(zhì)疾病的影響。但是要注意到不知因何原因本試驗中健康志愿者的AUC較其他試驗的健康志愿者低50％，這樣使健康志愿者和酒精性肝硬化者之間很難比較。其他原因的肝臟疾病如原發(fā)膽汁性肝硬化可能產(chǎn)生不同效果。6例因酒精性肝硬化而重度肝功能異常（氨基比林呼吸實驗小于劑量的0.2％）患者給予單次劑量（1g 靜脈給藥），MMP可以迅速轉(zhuǎn)換為MPA。MPA AUC為44.1(±15.5)μg.h/mL。
兒童
在同種異體移植后接受了嗎替麥考酚酯口服混懸液600mg/m2bid治療的55例兒童（1-18歲）中評價了MPA和MPAG的藥代動力學(xué)參數(shù)。MPA的藥代動力學(xué)參數(shù)見下表。
兒童服用嗎替麥考酚酯混懸液600mg/m2 bid（最大1g bid）的平均MPA AUC值與成人腎移植后早期服用嗎替麥考酚酯膠囊1g bid相似。數(shù)據(jù)的變異率很大。在成人中觀察到移植后早期的MPA AUC 值是移植后晚期（>3月）的45％-53％。在1-18歲間的兒童，移植后早期和晚期的MPA AUC值相似。
性別
幾個試驗的數(shù)據(jù)匯總來觀察MPA的藥代動力學(xué)有無差別（劑量調(diào)整為相當(dāng)于1g/m2）。男性和女性的MPA AUC（1-12h）值分別為32.0±14.5（n=79）和36.5±18.8μg.h/mL（n=4）；男性和女性的MPA Cmax分別為9.96±6.19和10.6±5.64μg/Ml。差異無臨床意義。
老人
嗎替麥考酚酯 在老年人中的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)未被正式研究過。