本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染的治療： 復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染：由弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬(wàn)古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株）、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌所致者。 復(fù)雜皮膚及軟組織感染：由大腸埃希菌、腸球菌（萬(wàn)古霉素敏感株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐藥株）、無(wú)乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌屬（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌），化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎桿菌和脆弱擬桿菌所致者。 社區(qū)獲得性肺炎：由肺炎鏈球菌（青霉素敏感株），流感嗜血桿菌（β-內(nèi)酰胺酶陰性株）和嗜肺性軍團(tuán)病桿菌等所致，包括并發(fā)菌血癥。 為了分離、鑒定病原菌并明確其對(duì)替加環(huán)素的敏感性，應(yīng)該留取合適標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測(cè)。在尚未獲知這些試驗(yàn)結(jié)果之前，可采用本品作為經(jīng)驗(yàn)性單藥治療。 為了減少耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)并維持本品及其他抗菌藥物的有效性，本品應(yīng)該僅用于治療確診或高度懷疑細(xì)菌所致的感染。一旦獲知培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)該據(jù)之選擇或調(diào)整抗菌藥物治療。缺乏此類(lèi)資料時(shí)，可根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和敏感性模式選用經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。 僅在已知和懷疑不宜使用其他抗菌藥物治療時(shí)才使用本品治療。

劑量和用法： 1、常規(guī)劑量 靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100mg（2瓶），然后，每12小時(shí)50mg（1瓶）。替加環(huán)素的靜脈滴注時(shí)間應(yīng)該每12小時(shí)給藥一次，每次約30~60min。 替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為5~14天。治療療程應(yīng)該根據(jù)感染的嚴(yán)重程度及部位、患者的臨床和細(xì)菌學(xué)進(jìn)展情況而定。 2、肝功能不全患者 輕至中度肝功能損害（Child Pugh 分級(jí)A 和B級(jí)）患者無(wú)需調(diào)整劑量。根據(jù)重度肝功能損害患者（Child Pugh 分級(jí)C級(jí)）的藥代動(dòng)力學(xué)特征，替加環(huán)素的劑量應(yīng)調(diào)整為100mg（2瓶），然后每12小時(shí)25mg（半瓶）。重度肝功能損害患者（Child Pugh 分級(jí)C級(jí)）應(yīng)謹(jǐn)慎用藥并監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。 3、腎功能不全患者或接受血液透析的患者 腎功能不全或接受血液透析的患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。 4、本品在18歲以上患者中無(wú)需根據(jù)年齡、性別或種族調(diào)整劑量。 藥物配制與處理： 本品每瓶應(yīng)該以5.3ml 0.9％氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液或者乳酸林格氏注射液進(jìn)行溶解，配制的替加環(huán)素溶液濃度為10 mg/ml（注：每瓶超量6％，因此5 ml的配制溶液相當(dāng)于50mg藥物。）。輕晃藥瓶直至藥物溶解。從藥瓶中抽取5 ml溶液加入含100 ml液體的靜脈輸液袋中或其他合適的輸液容器（如玻璃瓶）中（100mg劑量配制2瓶，50mg劑量配制1瓶）。靜脈輸液袋或其他合適的輸液容器（如玻璃瓶）中藥物的最高濃度應(yīng)為1 mg/ml。配制的溶液顏色應(yīng)呈黃色至橙色。如果不是，則不應(yīng)使用，應(yīng)將此溶液丟棄。 在給藥之前應(yīng)該對(duì)藥物制劑進(jìn)行肉眼可見(jiàn)的顆粒和變色（如綠色或黑色）檢查。注射用替加環(huán)素復(fù)溶后形成的溶液可在室溫下貯藏達(dá)24小時(shí)（包括在本品小瓶包裝中貯藏達(dá)6小時(shí)后在靜脈輸液袋袋中貯藏可達(dá)18小時(shí)）。此外，以0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液復(fù)溶后應(yīng)立即轉(zhuǎn)移至靜脈輸液袋或其他合適的輸液容器（如玻璃瓶），在2~8℃冷藏條件下可貯藏48小時(shí)。 本品可通過(guò)專(zhuān)用輸液管或Y型管靜脈給藥。如果同一輸液管連續(xù)用于輸注多種藥物，應(yīng)該在輸注本品前后應(yīng)用0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液（USP）沖洗管線。經(jīng)共用管線給藥應(yīng)該使用與替加環(huán)素及其它任何藥物相容的注射溶液。 相容性： 相容的靜脈輸注溶液包括0.9％氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液和乳酸林格氏注射液（USP）。 當(dāng)使用0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液通過(guò)Y型管給藥時(shí)，本品與下列藥物或稀釋液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯普胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三唑巴坦（EDTA制劑）、氯化鉀、異丙酚、鹽酸雷尼替丁、茶堿和妥布霉素。 不相容性： 下列藥物不應(yīng)通過(guò)同一Y型管與替加環(huán)素同時(shí)給藥：兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物、地西泮、艾美拉唑和奧美拉唑。

文獻(xiàn)資料介紹的注射用替加環(huán)素的不良反應(yīng)如下： 1、臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床研究是在各種條件下進(jìn)行的，一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物臨床研究所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，而且也不能反映實(shí)際的不良反應(yīng)發(fā)生率。 在多個(gè)臨床研究中，共有2514例患者接受了替加環(huán)素治療，其中7％患者因治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)而中止替加環(huán)素治療，而所有對(duì)照組患者中6％因治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)而中止治療。 下表所列為到療效檢驗(yàn)訪視為止，治療中出現(xiàn)的發(fā)生率≥2％的不良反應(yīng)的發(fā)生率。 到療效檢驗(yàn)訪視為止，臨床研究接受治療的患者中不良反應(yīng)的發(fā)生率（％）（≥2％） a. 萬(wàn)古霉素/氨曲南，亞胺培南/西司他丁，左氧氟沙星和利奈唑胺。 b. 替加環(huán)素治療組患者的LFT異常情況更常見(jiàn)于治療期后，而對(duì)照組患者更常見(jiàn)于治療中。 對(duì)全部13個(gè)設(shè)有對(duì)照組的III期和IV期臨床研究進(jìn)行分析，接受替加環(huán)素治療的患者死亡率為4.0％（150/3788），接受對(duì)照抗生素的死亡率為3.0％（110/3646）。在對(duì)這些研究的匯總分析中，基于按研究權(quán)重分層的隨機(jī)效應(yīng)模型，替加環(huán)素和對(duì)照藥物之間校正后的全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)差異為0.6％（95％ CI 0.1,1.2）（見(jiàn)下表）。導(dǎo)致這種不平衡的原因未明，一般而言，死亡是感染或基礎(chǔ)疾病的惡化或并發(fā)癥的結(jié)果。 CAP = 社區(qū)獲得性肺炎; cIAI = 復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染; cSSSI = 復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染; HAP = 醫(yī)院獲得性肺炎; VAP = 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎; RP = 耐藥菌; DFI = 糖尿病足感染. * 替加環(huán)素治療組和對(duì)照藥治療組中患者死亡百分比的差異。采用不伴有連續(xù)性校正的正態(tài)近似法計(jì)算各種感染類(lèi)型的95％ CI。 ** 校正的總體（基于按研究權(quán)重分層的隨機(jī)效應(yīng)模型）風(fēng)險(xiǎn)差異及相應(yīng)的95％ CI。 a 這些為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）人群中的亞組。 注：臨床試驗(yàn)包括300、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI ），308和313（CAP），311（HAP），307[在甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）或萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（VRE）感染患者中進(jìn)行的革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌試驗(yàn)]和319（伴或不伴骨髓炎的糖尿病足感染）。 在對(duì)照臨床研究中，替加環(huán)素治療組患者感染相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較對(duì)照組高，分別為7％和6％。替加環(huán)素治療組膿毒血癥/感染性休克嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較對(duì)照組高，分別為2％和1％。因?yàn)橹委熃M間此亞組患者存在基線差異，所以結(jié)果與治療的關(guān)系不能明確。 治療中出現(xiàn)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，通常發(fā)生于治療的第1~2天。大多數(shù)與替加環(huán)素和對(duì)照藥物相關(guān)的惡心及嘔吐的嚴(yán)重程度為輕至中度。替加環(huán)素治療組患者惡心的發(fā)生率為26％（輕度占17％，中度占8％，重度占1％），嘔吐的發(fā)生率為18％（輕度占11％，中度占6％，重度占1％）。 復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）患者中，替加環(huán)素治療組和萬(wàn)古霉素/氨曲南治療組惡心的發(fā)生率分別為35％和9％，嘔吐的發(fā)生率分別為20％和4％。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）患者中，替加環(huán)素治療組和亞胺培南/西司他丁治療組惡心的發(fā)生率分別為25％和21％，嘔吐的發(fā)生率分別為20％和15％。社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）患者中，替加環(huán)素治療組和左氧氟沙星治療組惡心的發(fā)生率分別為24％和8％，嘔吐的發(fā)生率分別為16％和6％。 替加環(huán)素治療組與中止治療相關(guān)的最常見(jiàn)原因?yàn)閻盒模?％）和嘔吐（1％）。對(duì)照組與中止治療相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件為惡心（＜1％）。 下列不良反應(yīng)在接受替加環(huán)素治療的臨床試驗(yàn)患者中并不常見(jiàn)（＜2％）： 全身性不良事件：注射部位炎癥，注射部位疼痛，注射部位反應(yīng)，感染性休克，過(guò)敏反應(yīng)，寒戰(zhàn)，注射部位水腫，注射部位靜脈炎。 心血管系統(tǒng)： 血栓性靜脈炎。 消化系統(tǒng)： 食欲減退，黃疸，排便異常。 代謝/營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)： 肌酐水平升高，低鈣血癥，低血糖癥，低鈉血癥，血清AST和ALT升高。 神經(jīng)系統(tǒng)： 嗜睡。 特殊感覺(jué)： 味覺(jué)倒錯(cuò)。 血液淋巴系統(tǒng)： 部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）延長(zhǎng)，凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)，嗜酸性粒細(xì)胞增多，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）升高，血小板減少。 皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)：瘙癢。 泌尿生殖系統(tǒng)： 陰道念珠菌病，陰道炎，白帶。

1.警告 全因死亡率 III期和IV期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照藥組相比，替加環(huán)素組患者全因死亡率升高。在全部13個(gè)設(shè)有對(duì)照組的III期和IV期臨床研究中，接受替加環(huán)素治療的患者死亡率為4.0％（150/3788），對(duì)照組的死亡率為3.0％（110/3646）。在對(duì)這些研究的匯合分析中，基于按研究權(quán)重分層的隨機(jī)效應(yīng)模型，替加環(huán)素和對(duì)照藥物之間校正后的全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)差異為 0.6％（95％ CI 0.1，1.2）。導(dǎo)致這種升高的原因不明。選擇治療藥物時(shí)應(yīng)考慮到這種全因死亡率的升高（見(jiàn)注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)）。 過(guò)敏反應(yīng)/類(lèi)過(guò)敏反應(yīng) 幾乎所有的抗菌藥物（包括替加環(huán)素）都曾報(bào)道有過(guò)敏反應(yīng)/類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)，并且可危及生命。替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類(lèi)抗生素相似，因此，四環(huán)素類(lèi)抗生素過(guò)敏的患者應(yīng)慎用替加環(huán)素。 肝臟效應(yīng) 在接受替加環(huán)素治療的患者中，可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時(shí)間及轉(zhuǎn)氨酶類(lèi)升高的情況。有發(fā)生嚴(yán)重的肝功能不全和肝功能衰竭的個(gè)案報(bào)道。其中的一些患者同時(shí)服用了多種藥物。應(yīng)監(jiān)測(cè)接受替加環(huán)素治療的肝功能檢查異常的患者，防止肝功能繼續(xù)惡化并評(píng)價(jià)替加環(huán)素治療的風(fēng)險(xiǎn)和利益。這些不良事件可能在停藥后發(fā)生。 治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎時(shí)出現(xiàn)死亡率不平衡及低治愈率 一項(xiàng)醫(yī)院獲得性肺炎患者的研究未能證明替加環(huán)素的有效性。該研究中，患者被隨機(jī)分配進(jìn)入替加環(huán)素組（首劑100mg，然后每12小時(shí)50mg）或?qū)φ账幗M。此外，患者被允許接受特定的輔助療法。接受替加環(huán)素治療的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者亞組與對(duì)照藥組相比，治愈率較低（臨床可評(píng)價(jià)人群47.9％比70.1％）而死亡率較高（25/131[19.1％]比15/122[12.3％]）。特別是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎及基線有菌血癥的患者接受替加環(huán)素治療后死亡率高于對(duì)照組，分別為9/18（50.0％）及1/13（7.7％）。 胰腺炎 已有與替加環(huán)素給藥相關(guān)的急性胰腺炎，包括致死性病例的報(bào)道。對(duì)服用替加環(huán)素并出現(xiàn)提示急性胰腺炎的臨床癥狀、指征或試驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常的患者需考慮診斷為急性胰腺炎。在無(wú)已知胰腺炎危險(xiǎn)因素的患者中已有相關(guān)病例報(bào)導(dǎo)?；颊咄ǔＴ谕Ｓ锰婕迎h(huán)素后癥狀改善。對(duì)懷疑出現(xiàn)胰腺炎的患者應(yīng)考慮停止替加環(huán)素治療。 懷孕期使用 妊娠婦女應(yīng)用本品時(shí)可導(dǎo)致胎兒受到傷害。如果患者在應(yīng)用替加環(huán)素期間妊娠，應(yīng)該告知患者其對(duì)胎兒的潛在危害。動(dòng)物研究結(jié)果提示，替加環(huán)素可透過(guò)胎盤(pán)在胎兒組織中被發(fā)現(xiàn)。替加環(huán)素可致胎鼠和胎兔體重減輕（合并相應(yīng)的骨化延遲）、家兔死胎。 牙齒發(fā)育 在牙齒發(fā)育期間（妊娠后半期、嬰兒期以及8歲以下兒童期）使用本品可導(dǎo)致牙齒永久性變色（黃色-灰色-棕色）。大鼠研究結(jié)果顯示替加環(huán)素可致骨骼變色。因此，在牙齒發(fā)育期間，除非其它藥物無(wú)效或禁忌使用，否則不應(yīng)使用本品。 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉 幾乎所有的抗生素使用中均有發(fā)生艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）的報(bào)道，包括替加環(huán)素。嚴(yán)重程度從輕度腹瀉到危及生命的結(jié)腸炎。抗生素治療會(huì)改變腸道正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌的過(guò)度繁殖。 艱難梭菌產(chǎn)生毒素A和B，這些毒素導(dǎo)致了CDAD的發(fā)生發(fā)展。艱難梭菌高產(chǎn)毒菌株導(dǎo)致發(fā)病率和病死率的升高，用抗生素治療這些感染常常難以治愈，故可能需要接受結(jié)腸切除術(shù)。在接受抗生素治療后發(fā)生腹瀉的患者，應(yīng)該考慮有CDAD的可能。因有報(bào)道CDAD發(fā)生在抗生素使用后兩個(gè)多月，故應(yīng)仔細(xì)了解病史。 如果懷疑或確證是CDAD，正在使用的但不能直接抑制艱難梭菌的抗生素要停用。根據(jù)臨床指征，適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)充液體、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)，使用抗生素治療艱難梭菌并且進(jìn)行外科評(píng)估。 2.一般注意事項(xiàng) 腸穿孔 當(dāng)考慮單用本品治療臨床明顯可見(jiàn)的腸穿孔繼發(fā)的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎。在cIAI臨床研究中（n=1642），6名接受替加環(huán)素治療的患者和2名接受亞胺培南/西司他丁治療的患者出現(xiàn)腸穿孔，并發(fā)生膿毒血癥/感染性休克。6名接受替加環(huán)素的患者APACHEⅡ評(píng)分（中位數(shù)=13）較2名接受亞胺培南/西司他丁的患者（APACHEⅡ評(píng)分為4和6）高。由于兩治療組間基線APACHEⅡ評(píng)分存在差異，且總體病例數(shù)少，此結(jié)果與治療的關(guān)系尚未確證。 四環(huán)素類(lèi)藥物效應(yīng) 替加環(huán)素在結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類(lèi)抗生素相似，可能存在相似的不良反應(yīng)。此類(lèi)不良反應(yīng)包括：光敏感性、假性腦瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者導(dǎo)致BUN升高、氮質(zhì)血癥、酸中毒和高磷酸鹽血癥）。和四環(huán)素類(lèi)藥物一樣，替加環(huán)素使用中報(bào)道有胰腺炎的發(fā)生。 二重感染 與其他抗生素類(lèi)制劑相似，本品的使用可導(dǎo)致不敏感微生物的過(guò)度生長(zhǎng)，包括真菌。治療期間應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者病情變化。如果出現(xiàn)二重感染，則應(yīng)該采取適當(dāng)措施。 耐藥菌的發(fā)展 在未確診或高度懷疑細(xì)菌感染情況下，處方本品不僅不會(huì)使患者獲益，還會(huì)增加耐藥菌出現(xiàn)的危險(xiǎn)性。 3.患者須知 應(yīng)該告知患者，包括本品在內(nèi)的抗菌藥物應(yīng)該僅用于治療細(xì)菌感染。不能用于治療病毒感染（如普通感冒）。當(dāng)采用本品治療細(xì)菌感染時(shí)，應(yīng)該告知患者，盡管療程早期通常可感覺(jué)病情好轉(zhuǎn)，但藥物應(yīng)該繼續(xù)使用。遺漏給藥或未完成全部治療過(guò)程可導(dǎo)致：（1）降低及時(shí)治療的有效性；（2）增加細(xì)菌出現(xiàn)耐藥的可能性，使得將來(lái)不能應(yīng)用本品或其他抗菌藥物治療。 腹瀉是由抗生素引起的常見(jiàn)問(wèn)題，通常在停用抗生素后中止。有時(shí)在開(kāi)始接受抗生素治療后，甚至在最后一劑抗生素后的兩個(gè)月或數(shù)月，患者會(huì)有水樣便和血便（有或沒(méi)有胃痛和發(fā)熱）。如果發(fā)生，患者應(yīng)該盡快告知醫(yī)生。 4.替加環(huán)素在有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的感染患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限。 5.本品在臨床使用時(shí)請(qǐng)參考國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

只對(duì)成年人進(jìn)行了藥物相互作用研究。 在藥物相互作用研究中，同時(shí)給予健康受試者本品（首劑100mg，然后每12小時(shí)50mg）和地高辛（首劑0.5mg繼之0.25mg口服，每24小時(shí)一次），替加環(huán)素能使地高辛的Cmax 輕度降低13％，但對(duì)地高辛的AUC或清除率并無(wú)影響。以ECG間期改變作為衡量標(biāo)準(zhǔn)，Cmax的輕度改變并未影響地高辛的穩(wěn)態(tài)藥效學(xué)效應(yīng)。另外，地高辛不影響替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性。因此，本品與地高辛合用時(shí)兩者均無(wú)需調(diào)整劑量。 健康受試者同時(shí)應(yīng)用本品（首劑100mg，然后每12小時(shí)50mg）和華法令（單劑量25mg）可導(dǎo)致R-華法令和S-華法令的清除率分別減少40％和23％，Cmax 分別升高38％和43％，AUC分別增加68％和29％。替加環(huán)素未顯著改變?nèi)A法令對(duì)INR的影響。另外，華法令未對(duì)替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性造成影響。然而，替加環(huán)素與華法令合并用藥應(yīng)該監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間或其他合適的抗凝試驗(yàn)。 人肝微粒體體外研究結(jié)果提示，替加環(huán)素不抑制下列6種細(xì)胞色素P450（CYP）亞型所介導(dǎo)的代謝過(guò)程：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此預(yù)期替加環(huán)素不會(huì)改變需經(jīng)上述代謝酶代謝的藥物的代謝過(guò)程。另外，因?yàn)樘婕迎h(huán)素的代謝并不廣泛，預(yù)期那些抑制或誘導(dǎo)這些CYP450亞型活性的藥物不會(huì)影響本品的清除率。 抗生素與口服避孕藥同時(shí)使用可導(dǎo)致口服避孕藥作用降低。

藥理作用： 替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗菌藥，其通過(guò)與核糖體30S亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA分子進(jìn)入核糖體A位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。這阻止了肽鏈因合并氨基酸殘基而延長(zhǎng)。替加環(huán)素含有一個(gè)甘氨酰氨基，取代于米諾環(huán)素的9位。此取代形式未見(jiàn)于任何天然或半合成四環(huán)素類(lèi)化合物，從而賦予替加環(huán)素獨(dú)特的微生物學(xué)特性。替加環(huán)素不受四環(huán)素類(lèi)兩大耐藥機(jī)制（核糖體保護(hù)和外排機(jī)制）的影響。相應(yīng)地，體外和體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)替加環(huán)素具有廣譜抗菌活性。尚未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素與其他抗生素存在交叉耐藥。替加環(huán)素不受β內(nèi)酰胺酶（包括超廣譜β內(nèi)酰胺酶）、靶位修飾，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)外排泵或酶靶位改變（如旋轉(zhuǎn)酶/拓?fù)洚悩?gòu)酶）等耐藥機(jī)制的影響。體外研究未證實(shí)替加環(huán)素與其他常用抗菌藥物存在拮抗作用。總體上說(shuō)，替加環(huán)素為抑菌劑。 無(wú)論體外試驗(yàn)或[適應(yīng)癥]所描述的臨床感染研究均顯示替加環(huán)素對(duì)下列細(xì)菌的大多數(shù)菌株具有抗菌活性： 需氧及兼性需氧革蘭陽(yáng)性菌 糞腸球菌（僅限萬(wàn)古霉素敏感菌株） 金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株） 無(wú)乳鏈球菌 咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌） 化膿性鏈球菌 需氧及兼性需氧革蘭陰性菌 弗勞地枸櫞酸桿菌 陰溝腸桿菌 大腸埃希菌 產(chǎn)酸克雷伯菌 肺炎克雷伯菌 厭氧菌 脆弱擬桿菌 多形擬桿菌 單形擬桿菌 普通擬桿菌 產(chǎn)氣莢膜梭菌 微小消化鏈球菌 體外研究資料證實(shí)替加環(huán)素對(duì)下列細(xì)菌具有抗菌活性，但其臨床意義尚不清楚。這些細(xì)菌中至少90％菌株的體外最低抑菌濃度（MICS）低于或等于替加環(huán)素的敏感臨界濃度。然而替加環(huán)素治療這些細(xì)菌所致臨床感染的安全性和有效性尚未被足夠的對(duì)照良好的臨床試驗(yàn)所證實(shí)。 需氧和兼性需氧革蘭陽(yáng)性菌 鳥(niǎo)腸球菌 酪黃腸球菌 糞腸球菌（萬(wàn)古霉素耐藥菌株） 屎腸球菌（萬(wàn)古霉素敏感和耐藥菌株） 雞鶉腸球菌 產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌 表皮葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株） 溶血葡萄球菌 需氧和兼性需氧革蘭陰性菌 鮑曼不動(dòng)桿菌 嗜水氣單胞菌 克氏檸檬酸桿菌 產(chǎn)氣腸桿菌 多殺巴斯德菌 粘質(zhì)沙雷菌 嗜麥芽窄食單胞菌 厭氧菌 吉氏擬桿菌 卵形擬桿菌 消化鏈球菌屬 紫單胞菌屬 普雷沃菌屬 其他細(xì)菌 膿腫分枝桿菌 龜分枝桿菌 偶發(fā)分枝桿菌 藥敏試驗(yàn)方法 在可能時(shí)，臨床微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該為臨床醫(yī)生提供關(guān)于醫(yī)院獲得性及社區(qū)獲得性病原菌的藥敏概況的定期報(bào)告，此報(bào)告應(yīng)當(dāng)是當(dāng)?shù)蒯t(yī)院及執(zhí)業(yè)地區(qū)所用抗菌藥物體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)。這些報(bào)告有助于臨床醫(yī)生選擇最有效的抗菌藥物。 稀釋法 抗菌藥物最低抑菌濃度（MICS）的測(cè)定采用定量法。這些MICS可用于估計(jì)細(xì)菌對(duì)于抗菌藥物的敏感性。MICS應(yīng)采用基于稀釋法（肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法或微量稀釋法）的標(biāo)準(zhǔn)化操作或等量采用標(biāo)準(zhǔn)化接種物及替加環(huán)素濃度來(lái)確定。對(duì)于使用肉湯稀釋法監(jiān)測(cè)需氧菌， MICS須在新鮮配制（12小時(shí)內(nèi)）的測(cè)試介質(zhì)中進(jìn)行。MICS值應(yīng)該根據(jù)表4所提供的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀。 擴(kuò)散法 需要測(cè)量抑菌圈直徑的定量法也可用于重復(fù)估計(jì)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的敏感性。其標(biāo)準(zhǔn)操作需要采用標(biāo)準(zhǔn)化接種物濃度。此操作使用15μg替加環(huán)素浸漬紙片以檢測(cè)微生物對(duì)替加環(huán)素的敏感性。結(jié)果判讀包括紙片擴(kuò)散法所測(cè)直徑與替加環(huán)素MIC結(jié)果之間的相互關(guān)系。實(shí)驗(yàn)室提供的關(guān)于使用15μg替加環(huán)素紙片進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)單紙片敏感試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)該根據(jù)表4進(jìn)行判讀。 厭氧技術(shù) 由于肉湯稀釋法的質(zhì)控參數(shù)尚未確立，替加環(huán)素厭氧藥敏試驗(yàn)應(yīng)該采用瓊脂稀釋法進(jìn)行。 a 近期未分離到耐藥菌株，所以預(yù)先排除了 “敏感”之外的其他任何結(jié)果定義。 MIC結(jié)果提示 “不敏感”的菌株應(yīng)該提請(qǐng)參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)。 b替加環(huán)素對(duì)摩根菌屬、變形桿菌屬和普魯威登菌屬的體外抗菌活性降低。 c 瓊脂稀釋法 報(bào)告為“敏感”則提示，如果抗菌化合物達(dá)到通?？梢赃_(dá)到的濃度，那么病原菌很可能被抑制。報(bào)告為“中間”則提示結(jié)果可疑，如果微生物對(duì)替代藥物、臨床可得藥物不夠敏感，那么應(yīng)該重復(fù)檢測(cè)。此分類(lèi)意味著在藥物生理性濃集的身體部位或在可以高劑量使用藥物的情況下，此類(lèi)藥物具有臨床適用性。此分類(lèi)也提供了一個(gè)緩沖地帶，以免因細(xì)小的未能控制的技術(shù)因素導(dǎo)致判讀時(shí)出現(xiàn)大的偏差。報(bào)告為“耐藥”則提示，即使抗菌化合物達(dá)到通?？梢赃_(dá)到的濃度也不足以抑制病原菌，此時(shí)應(yīng)該選用其他治療藥物。 質(zhì)量控制 與其他藥敏試驗(yàn)技術(shù)相似，為了控制實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化操作的技術(shù)層次，需要采用實(shí)驗(yàn)室對(duì)照菌株。標(biāo)準(zhǔn)替加環(huán)素粉末應(yīng)能提供表5所示的MIC值。采用15μg替加環(huán)素紙片的擴(kuò)散技術(shù)應(yīng)該達(dá)到表5所示的標(biāo)準(zhǔn)。 表5. 藥敏試驗(yàn)所能接受的質(zhì)量控制范圍 ATCC = 美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)菌庫(kù) a 瓊脂稀釋法 毒理研究： 重復(fù)給藥毒性： 在2周研究中，以AUC計(jì)算，分別給予大鼠和狗8倍和10倍于人每日劑量的替加環(huán)素暴露量時(shí)，可出現(xiàn)與骨髓抑制相關(guān)的紅細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少。在2周的給藥之后，這些改變呈可逆性。 給予大鼠替加環(huán)素之后未觀察到光敏感性證據(jù)。 遺傳毒性： 在一組測(cè)試（包括中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞體外染色體畸變檢測(cè)、 CHO細(xì)胞（HGRPT基因座）體外正向突變檢測(cè)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞體外正向突變檢測(cè)以及體內(nèi)小鼠微核檢測(cè)）中，均未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素具有致突變作用。 生殖毒性： 按照AUC計(jì)算，替加環(huán)素的暴露劑量即便達(dá)到人類(lèi)每日劑量的5倍也不影響大鼠的交配或生育力，對(duì)雌性大鼠的卵巢或動(dòng)情周期也無(wú)藥物相關(guān)性影響。 致癌性： 未進(jìn)行動(dòng)物終生研究以評(píng)價(jià)替加環(huán)素的致癌性。 其他： 在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)大量靜脈內(nèi)給予替加環(huán)素與組胺反應(yīng)有關(guān)。

根據(jù)臨床藥理學(xué)研究匯總資料，替加環(huán)素單劑量和多劑量靜脈給藥后的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)見(jiàn)下表。替加環(huán)素靜脈輸注時(shí)間大約30~60分鐘。 替加環(huán)素的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其變異度（CV％） 單劑量 100 mg (N=224) 多劑量a 50 mg q12h (N=103) Cmax (μg/mL)b Cmax (μg/mL)c AUC (μg·h/mL) AUC0-24h (μg·h/mL) Cmin (μg/mL) t? (h) CL (L/h) CLr (mL/min) Vss (L) 1.45(22％) 0.90 (30％) 5.19 (36％) — — 27.1 (53％) 21.8 (40％) 38.0 (82％) 568 (43％) 0.87 (27％) 0.63 (15％) — 4.70 (36％) 0.13 (59％) 42.4 (83％) 23.8 (33％) 51.0 (58％) 639 (48％) a 首劑100 mg，繼之50 mg q12h給藥。 b 輸注30min； c 輸注60min。 1. 分布 根據(jù)臨床研究（0.1~1.0μg/mL）觀察，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率范圍大約為71％~89％。替加環(huán)素的穩(wěn)態(tài)分布容積平均500~700L（7~9L/kg），提示替加環(huán)素組織分布廣泛，其分布超過(guò)其血漿容積。 33位健康志愿者接受替加環(huán)素首劑100 mg繼之50 mg q12h給藥之后，肺泡細(xì)胞中替加環(huán)素的AUC0-12h（134μg·h/mL）比血清AUC0-12h高約78倍，上皮細(xì)胞襯液中替加環(huán)素的AUC0-12h（2.28μg· h/mL）比血清AUC0-12h約高32％。10位健康受試者的皮膚水皰液中替加環(huán)素的AUC0-12h（1.61μg· h/mL）較血清AUC0-12h約低26％。 在單劑量研究中，在接受切除組織的擇期手術(shù)或醫(yī)療操作之前給予受試者替加環(huán)素100mg。與血清藥物濃度相比，替加環(huán)素給藥4h后膽囊（38倍，n=6）、肺（3.7倍，n=5）、結(jié)腸（2.3倍，n=6）的藥物濃度較高，而滑液（0.58倍，n=5）和骨骼（0.35倍，n=6）的藥物濃度較低。多劑量給藥后這些組織的替加環(huán)素濃度尚未進(jìn)行研究。 2. 代謝 替加環(huán)素的代謝并不廣泛。應(yīng)用人肝微粒體、肝臟切片和肝細(xì)胞進(jìn)行替加環(huán)素體外研究，結(jié)果僅產(chǎn)生痕量代謝產(chǎn)物。在接受14C-替加環(huán)素的男性健康志愿者中，替加環(huán)素是尿液和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要14C標(biāo)記物質(zhì)，但也可見(jiàn)葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代謝產(chǎn)物和替加環(huán)素異構(gòu)體（每種成份均未超過(guò)給藥劑量的10％）。 3. 排泄 14C-替加環(huán)素給藥后糞便和尿液中放射活性的總回收率結(jié)果提示，替加環(huán)素給藥劑量的59％通過(guò)膽道/糞便排泄消除，33％經(jīng)尿液排泄?？倓┝康?2％以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄?？傊?，替加環(huán)素排泄的主要途徑為替加環(huán)素原型及其代謝產(chǎn)物的膽汁分泌。葡萄苷酸化和替加環(huán)素原型的腎臟排泄為次要途徑。 4.特殊人群 肝功能不全患者： 一項(xiàng)研究對(duì)10位輕度肝功能損害患者（Child Pugh 分級(jí)A級(jí)）、10位中度肝功能損害患者（Child Pugh 分級(jí)B級(jí)）、5位重度肝功能損害患者（Child Pugh 分級(jí)C級(jí)）與23位年齡和體重相匹配的健康對(duì)照受試者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輕度肝功能損害患者中替加環(huán)素的單劑量藥代動(dòng)力學(xué)分布并未發(fā)生改變。然而，中度肝功能損害患者（Child Pugh分級(jí) B級(jí)）中替加環(huán)素的系統(tǒng)清除率減少25％，其半衰期延長(zhǎng)23％。重度肝功能損害患者（Child Pugh 分級(jí)C級(jí)）中替加環(huán)素的系統(tǒng)清除率減少55％，其半衰期延長(zhǎng)43％。 腎功能不全患者： 一項(xiàng)對(duì)6名重度腎功能損害患者（肌酐清除率＜30ml/min）、4名在血液透析前2h應(yīng)用替加環(huán)素的終末期腎?。‥SRD）患者、4名在血液透析后1h應(yīng)用替加環(huán)素的終末期腎?。‥SRD）患者和6名健康對(duì)照受試者的單劑量研究進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)任何腎功能損害患者組替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特性均未見(jiàn)顯著改變，替加環(huán)素也不能經(jīng)過(guò)透析清除。所以腎功能損害或接受血液透析治療患者無(wú)需調(diào)整本品的劑量。 兒童患者： 18歲以下患者中替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)尚不明確。 老年患者： 健康老年受試者（年齡65~75歲，n=15；年齡＞75歲，n=13）和年輕受試者（n=18）單劑量給予本品100mg 之后的藥代動(dòng)力學(xué)特性并無(wú)顯著差異，因此無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。 性別： 在參加臨床藥理學(xué)研究的38位女性和298位男性受試者的匯總分析中，女性受試者中替加環(huán)素的平均（±SD）清除率（20.7±6.5 L/h）與男性受試者無(wú)顯著差異（22.8±8.7 L/h）。因此無(wú)需根據(jù)性別調(diào)整替加環(huán)素的劑量。 種族： 在參加臨床藥理學(xué)研究的73位亞裔受試者、53位黑人受試者、15位西班牙裔受試者、190位白人受試者和3位分類(lèi)為“其他”的受試者的匯總分析中，亞裔受試者（28.8±8.8 L/h）、黑人受試者（23.0±7.8 L/h）、西班牙裔受試者（24.3±6.5 L/h）、白人受試者（22.1±8.9 L/h）和“其他”受試者（25.0±4.8 L/h）之間替加環(huán)素的平均（±SD）清除率無(wú)顯著差異。因此無(wú)需根據(jù)種族調(diào)整替加環(huán)素的劑量。