作用機(jī)理 本品為磺酰脲吡啶類利尿藥，其作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na /K /2Cl- 載體系統(tǒng)，使尿中Na ,K ,Cl- 和水的排泄增加，但對腎小球?yàn)V過率，腎血漿流量或體內(nèi)酸堿平衡無顯著影響。藥效學(xué) 本品對大鼠和狗都有強(qiáng)的利尿作用，在這兩種動物中，尿量，尿電解質(zhì)排泄與劑量的對數(shù)呈線性關(guān)系。大鼠口服本的最小有效劑量為0.2mg/kg，狗為小于0.1mg/kg，最大作用劑量為10mg/kg。以藥理重量計(jì)，本品對大鼠的利尿作用為速尿的9～40倍，對狗為10倍，利尿作用大鼠持續(xù)約2小時(shí)，而狗持續(xù)8小時(shí)以上，大鼠每日口服本品10mg/kg共15天其利尿作用并不減弱。狗靜脈注射托拉塞米1,3,10mg/kg,收縮壓，舒張壓，平均壓，心率，呼吸頻率，呼吸壓，心電圖均無明顯影響。 致癌性 大鼠和小鼠終生致癌試驗(yàn)，給予本品分別為9mg/kg/日和32mg/kg/日未見腫瘤發(fā)生率增加?；隗w重，該劑量為人服劑量20mg的27-96倍;基于體表面積為5-8倍。致突變性 托拉塞米及其主要代謝物經(jīng)細(xì)菌Ames實(shí)驗(yàn)，染色體畸變和人淋巴姊妹染色單體互換實(shí)驗(yàn)，倉鼠和鼠的骨髓細(xì)胞核異常實(shí)驗(yàn)，小鼠和大鼠非常規(guī)DNA合成實(shí)驗(yàn)等，體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果均無致突變性。 生殖毒性 雌，雄大鼠劑量為25mg/kg/日時(shí)對生殖性能沒有不良影響。大鼠劑量為5mg/kg/日或兔劑量為1.6mg/kg/日時(shí)無胎毒或致畸作用。大鼠和兔劑量分別大于5倍和4倍時(shí)，胎兒和母體平均體重有所下降，胎兒吸收和骨化延遲有所增加。 長期毒性 大鼠口服托拉塞米0.2,1,5和25mg/kg，連續(xù)12個月。5mg/kg以上劑量組體重增長受到抑制，總蛋白和Cl-降低，BUN增高，病理檢查腎臟表面呈顆粒狀，腎小管擴(kuò)張并有細(xì)胞浸潤和纖維化，25mg/kg組K 有所降低。 狗口服托拉塞米0.01,0.08和0.4mg/kg/天,連續(xù)12個月，0.4mg/kg 劑量組，雄狗全部有鼻腔干燥。病理檢查雄狗0.4mg/kg組和雌狗0.08mg/kg以上組，可見腎小管變性，擴(kuò)張，細(xì)胞浸潤，鈣沉著和纖維化等。聽覺，眼科，生理，腎功能等檢查均未見與本品有關(guān)的變化。

托拉塞米的生物利用度約80％,受試者間的變異不大,95％CI為75％-89％.藥物吸收后首過效應(yīng)不明顯,口服后1小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值,在2.5mg-200mg劑量范圍內(nèi),Cmax和AUC與服用劑量呈比例關(guān)系.服藥同時(shí)進(jìn)食可以使達(dá)峰時(shí)間延后30min,但是AUC及利尿效果不受影響.特別的,腎及肝功能不全不會影響托拉塞米的吸收. 在正常成人及輕,中度腎臟及心功能不全的患者中,托拉塞米的血漿分布容積為12L-15L.在肝功能不全的患者,血漿分布容積加倍. 在正常人,托拉塞米的血漿清除半衰期為3.5小時(shí).托拉塞米主要通過肝臟代謝(約占總清除的80％)和分泌到尿液(在腎功能正常的情況下,約占20％)清除.托拉塞米的主要代謝產(chǎn)物為無生物活性的羧酸派生物.另外兩種代謝物有一定的利尿活性,但是從臨床的角度看,藥物的代謝意味著藥物作用的終止. 托拉塞米的血漿蛋白結(jié)合率很高(>99％),很少量的藥物可以通過腎小球?yàn)V過到原尿中.托拉塞米主要是通過近曲小管主動分泌到尿液而從腎臟清除. 在失代償?shù)某溲孕牧λソ呋颊?托拉塞米的肝臟和腎臟清除都減少,可能是因?yàn)楦闻K充血和腎臟血流的減少.在這些患者中,托拉塞米的總清除僅為正常人的50％,同時(shí)藥物的血漿半衰期及AUC相應(yīng)增加,由于腎臟清除減少,分泌到作用部位的藥物及尿鈉排泄相應(yīng)減少. 在腎功能衰竭患者,托拉塞米的腎臟清除明顯降低,但總的血漿清除變化不大.分泌到作用部位的藥物及尿鈉排泄相應(yīng)減少.如果給予較高劑量仍能達(dá)到利尿效果.由于肝臟的代謝清除不受影響,托拉塞米總體的血漿清除和血漿半衰期不變. 在肝硬化患者,托拉塞米的血漿分布容積,半衰期及腎臟清除都增加,但總的清除不變. 托拉塞米在老年人的藥代動力學(xué)特征與年輕人相似,除非出現(xiàn)腎功能減退造成腎臟清除減少,但總的血漿清除和清除半衰期不變.